局限性前列腺癌診療進(jìn)展

王東家 熊雷 陶欣 歐文 王勇 (1長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，吉林 長(zhǎng)春 13001；吉林省人民醫(yī)院)

前列腺癌作為男性生殖系統(tǒng)腫瘤，嚴(yán)重威脅著男性的健康。在不同地區(qū)和不同種族之間前列腺癌發(fā)病率存在差異，據(jù)統(tǒng)計(jì)大洋洲地區(qū)發(fā)病率高于亞洲及北非地區(qū)〔1～3〕。據(jù)2018年癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，其居男性惡性腫瘤發(fā)病率首位，病死率居第二位〔4〕。前列腺癌多見(jiàn)于 60歲以上的男性，雖然前列腺癌的發(fā)病率在我國(guó)較低，但隨著人們壽命的延長(zhǎng)，新發(fā)病例也必然增多，雖尚未有完整的前列腺癌統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，但在各大醫(yī)療中心診治的人數(shù)及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道來(lái)看，發(fā)病率也在逐年上升，其中城市的發(fā)病率大于農(nóng)村地區(qū)〔5,6〕。由于前列腺特異抗原(PSA)作為篩查前列腺癌的標(biāo)志物特異性較低，一定程度上導(dǎo)致了醫(yī)療資源的浪費(fèi)和病人經(jīng)濟(jì)的損失。因此，發(fā)現(xiàn)特異性、敏感性高的相關(guān)腫瘤標(biāo)志物、輔助檢查及療效確切的治療方法具有重要意義。本文就新發(fā)現(xiàn)的相關(guān)腫瘤標(biāo)志物、輔助檢查及針對(duì)早期局限性前列腺癌的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 腫瘤標(biāo)志物

1.1p2PSA 由于PSA的局限性沒(méi)有從根本上解決，由此衍生出PSA的同源異構(gòu)體p2PSA，其可在前列腺癌患者的血液中檢測(cè)到。Heidegger等〔7〕發(fā)現(xiàn)血液中 p2PSA含量顯著升高出現(xiàn)的時(shí)間，在確診前列腺癌約4年前就已出現(xiàn)。因此 p2PSA是理想的前列腺癌早期診斷指標(biāo)。因p2PSA等相關(guān)指標(biāo)尚未在臨床及循證醫(yī)學(xué)方面大規(guī)模論證,因此未被推廣。

1.2前列腺抗原(PCA)3 PCA3僅在前列腺癌細(xì)胞中高表達(dá)，而在正常前列腺細(xì)胞、增生組織及其他正常和腫瘤組織中不表達(dá)或僅少量表達(dá)，具有特異性，是一種非編碼長(zhǎng)鏈 mRNA(lncRNA)。PCA3存在于前列腺癌患者的組織、血液、尿液中。Huang等〔8〕在前列腺癌和前列腺增生患者的穿刺組織中檢測(cè)出PCA3 的量前者顯著高于后者。Filella等〔9〕發(fā)現(xiàn)尿液中 PCA3的含量前列腺癌患者顯著高于非腫瘤患者，前列腺按摩前后兩組患者尿液中 PCA3的含量差異顯著，因此PCA3具有意義。

1.3TMPRSS2-ERG 融合基因 TMPRSS2基因與ERG 基因的重新排列稱TMPRSS2-ERG融合基因，該基因在前列腺癌中參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡、組織血管生成等多個(gè)調(diào)節(jié)過(guò)程，主要存在于患者的尿液中。Merdan等〔10〕研究表明單獨(dú)標(biāo)記檢驗(yàn)TMPRSS2-ERG診斷前列腺癌，特異性較高，可避免前列腺的過(guò)度穿刺活檢，并發(fā)現(xiàn)該融合基因與前列腺癌的臨床分期有關(guān)，可用于前列腺癌危險(xiǎn)等級(jí)的相關(guān)監(jiān)測(cè)標(biāo)志物，對(duì)評(píng)估患者的預(yù)后也有一定意義。

1.4hK2 hK是激肽釋放酶，有15種不同的亞型，其中hK2亞型的氨基酸序列與PSA同源性最高，在前列腺癌患者中高度表達(dá)。2013年的一項(xiàng)回顧性調(diào)查表明〔11〕，在局限性和進(jìn)展性前列腺癌能力分辨方面，尤其是預(yù)測(cè)前列腺癌轉(zhuǎn)移能力，hK2優(yōu)于 tPSA、 fPSA和 intactPSA hK2等指標(biāo)。

1.5Spondin-2 前列腺癌患者的Spondin-2水平顯著高于健康人。研究表明Spondin-2比游離總抗原和總PSA具有更好的診斷性能，這種更高的準(zhǔn)確性也存在于PSA正常的患者亞群中〔12〕。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)〔13〕，前列腺癌患者血清 Spondin-2含量升高，和骨轉(zhuǎn)移有一定關(guān)系。由于尚未在臨床及循證醫(yī)學(xué)方面大規(guī)模論證，因此未被推廣。

2 輔助檢查

2.1超聲成像技術(shù)

2.1.1超聲彈性成像 人體組織結(jié)構(gòu)不同，彈性也不同，超聲彈性成像原理就是利用差異組織彈性系數(shù)的差別，鑒別腫瘤組織和正常組織。超聲彈性成像與直腸指檢相比，獲得的數(shù)據(jù)相比而言更加直接客觀，且不容易受操作者經(jīng)驗(yàn)的影響。Miyanaga 等〔14〕通過(guò)經(jīng)直腸超聲彈性成像模式和經(jīng)直腸二維超聲分別對(duì)29例前列腺癌患者進(jìn)行檢查，超聲彈性成像陽(yáng)性率約 93%，顯著超過(guò)經(jīng)直腸超聲。超聲彈性成像結(jié)合穿刺活檢，能顯著增加前列腺癌活檢陽(yáng)性率，可以有效減少穿刺針數(shù)〔15〕。

2.1.2超聲造影(CEUS) 前列腺癌灶新生血管大量出現(xiàn)，使前列腺病變部位灌注血流顯著增加，通過(guò)CEUS動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)病灶組織的血流灌注特點(diǎn)，與前列腺炎、BPH等病血流灌注特點(diǎn)相辨別，從而提升確診前列腺癌的特異性。陽(yáng)性病灶在CEUS上表現(xiàn)為高強(qiáng)化的“快進(jìn)快出”特征，陰性的強(qiáng)化特征為環(huán)形、均勻、同步〔16〕。有研究顯示，CEUS得到的組織灌注時(shí)間-強(qiáng)度曲線，對(duì)評(píng)估前列腺癌侵襲性具有一定的指導(dǎo)作用〔17〕。

2.2以核素標(biāo)記前列腺特異性膜抗原(PSMA)的PET-CT 68 Ga標(biāo)記的PSMA PET-CT對(duì)微小轉(zhuǎn)移病灶檢出的靈敏性高于全身核素骨顯像和普通磁共振成像(MRI)檢查〔18〕。68 Ga-PSMA PET-CT檢查確診淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性顯著優(yōu)于傳統(tǒng)影像學(xué)檢查手段〔19〕。在前列腺癌復(fù)發(fā)性癌灶檢出能力方面，當(dāng) PSA>10 ng/ml時(shí)，傳統(tǒng)的CT檢查和骨掃描能發(fā)現(xiàn)病灶，而PET-CT在 PSA>1 ng/ml時(shí)能發(fā)現(xiàn)病灶，最新的 PSMA PET-CT則在 PSA>0.2 ng/ml時(shí)，約45%的患者能提前發(fā)現(xiàn)微小病灶，敏感性顯著提升〔20〕。一項(xiàng)研究表明，應(yīng)用PSMA PET-CT在中高?；颊咝g(shù)前和術(shù)后管理分期與傳統(tǒng)分期相比，應(yīng)用PSMA PET-CT檢出病灶額外轉(zhuǎn)移方面高于傳統(tǒng)手段，這些有額外轉(zhuǎn)移患者的診療方式由此改變〔21〕。

2.3MRI

2.3.1多參數(shù)磁共振(mpMRI) mpMRI 用于診斷前列腺癌，且逐漸被用于定位前列腺可疑病變區(qū)域，由此誕生 MRI 引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢，大大提高了前列腺癌檢出率〔22〕。mpMRI 對(duì)于國(guó)際泌尿病理協(xié)會(huì)(ISUP)分級(jí)≥ 2的患者有較高的靈敏度，達(dá)到 91%〔22～24〕，對(duì)于 ISUP 分級(jí)≥3 靈敏度更是達(dá)到了 95%。但對(duì)于 ISUP 分級(jí)=1，mpMRI 并沒(méi)有明顯優(yōu)勢(shì)。對(duì)于第一次行活檢的患者，指南不建議將mpMRI 作為初步篩查工具〔22〕。在穿刺之前，根據(jù)情況使用mpMRI提高臨床前列腺腺癌檢出率〔25〕。

2.3.2快速雙參數(shù)磁共振(fast bpMRI) 有研究〔26〕公布了fast bpMRI在診斷前列腺癌中的研究成果，fast bpMRI掃描時(shí)間較傳統(tǒng) bpMRI縮短;研究結(jié)果顯示與 bpMRI和 mpMRI相比，fast bpMRI略提高了穿刺陽(yáng)性率(均提高2%)，同時(shí)檢查費(fèi)用較 mpMRI減少了54%，掃描速度更快。由于不需要注射造影劑，故可用于對(duì)造影劑過(guò)敏患者的檢測(cè)，也可更好地用于前列腺癌患者的篩查。

2.4穿刺活檢 超聲指引下的穿刺是目前最常用的方式，包括經(jīng)直腸超聲指引下的經(jīng)直腸的前列腺多點(diǎn)穿刺和經(jīng)會(huì)陰的前列腺多點(diǎn)穿刺。Gordetsky等〔27〕和 Tombal等〔28〕研究得出了一致的結(jié)論：低危、中危前列腺癌在超聲或MRI指引下的前列腺定向穿刺在陽(yáng)性率方面沒(méi)有顯著差別，而高危前列腺癌陽(yáng)性率顯著提高。超聲和MRI結(jié)合指引下的前列腺多點(diǎn)靶向穿刺也是目前國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn)，因二者結(jié)合在技術(shù)成面要求較高且費(fèi)用昂貴，尚未在臨床形成規(guī)模展開(kāi)。

3 治療

3.1觀察等待/主動(dòng)監(jiān)測(cè)治療 對(duì)于預(yù)期壽命短、低危前列腺癌(PSA 4～10 ng/ml，Gleason評(píng)分≤6，臨床分期≤T2a)患者，主動(dòng)監(jiān)測(cè)、等待提供一個(gè)很好的替代激進(jìn)治療的方法〔29〕。

3.2根治性前列腺切除術(shù) 治療前列腺癌的術(shù)式經(jīng)歷了開(kāi)放手術(shù)(ORP)、腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)(LRP)、機(jī)器人輔助前列腺癌根治術(shù)(RALRP)，手術(shù)時(shí)間不斷縮短，手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥不斷克服,但勃起功能障礙、術(shù)后尿控差、切緣陽(yáng)性等問(wèn)題仍影響部分患者的生活質(zhì)量，并給患者帶來(lái)巨大的心理負(fù)擔(dān)。Tewari 等〔30〕研究發(fā)現(xiàn)，在完成RALRP和ORP的學(xué)習(xí)曲線后，二者在手術(shù)時(shí)間上無(wú)顯著差別，但在出血、術(shù)后疼痛及住院時(shí)間方面RALRP優(yōu)于ORP，且RALRP更有助于前列腺尖部的分離和減少切緣陽(yáng)性率〔31〕。也有研究顯示RALRP可降低性神經(jīng)的損傷〔30〕。Menon 等〔32〕認(rèn)為在手術(shù)時(shí)間、出血量、術(shù)后疼痛、生化復(fù)發(fā)、術(shù)后尿控、性功能恢復(fù)方面及降低切緣陽(yáng)性率方面RALRP優(yōu)于ORP、LRP，而在降低切緣陽(yáng)性率方面LRP低于RALRP，而高于ORP。有研究〔27〕報(bào)道了醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)的增長(zhǎng)能降低根治性前列腺切除術(shù)中的切緣陽(yáng)性率；同時(shí)，改進(jìn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的設(shè)備、明確患者的腫瘤因素也是降低切緣陽(yáng)性的措施。

3.3根治性放療 根治性放療較根治手術(shù)更為安全，且顯著降低了手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，效果確切。尤其調(diào)強(qiáng)適形放療(IMRT)和圖像引導(dǎo)放療技術(shù)(IGRT)的不斷發(fā)展，放療相關(guān)并發(fā)癥顯著降低，但有二次致癌風(fēng)險(xiǎn)。Nieder等〔33〕對(duì)243 082例局限性前列腺癌患者接受前列腺根治性切除術(shù)和根治性放療術(shù)的回顧性分析得出，放療患者患膀胱癌和直腸癌的概率顯著高于普通人群。對(duì)于前列腺癌患者放療后遲發(fā)性反應(yīng)主要為腸功能障礙，尤其在治療后第1年更強(qiáng)烈〔29〕。

3.4冷凍治療 目前局限性前列腺癌冷凍治療作為一種實(shí)驗(yàn)性治療方案，一般經(jīng)直腸超聲指導(dǎo)，也有超聲聯(lián)合MRI融合影像指導(dǎo)或 MRI引導(dǎo)下采用經(jīng)會(huì)陰穿刺途徑將冷凍消融針經(jīng)會(huì)陰穿刺至前列腺相應(yīng)部位。因其微創(chuàng)、可重復(fù)等特點(diǎn)有望作為前列腺癌治療的新方法〔34〕。

3.5粒子植入 植入放射性粒子，由于效果確切、并發(fā)癥少、創(chuàng)傷小等已作為早期局限性前列腺癌的首選醫(yī)療手段〔35～37〕。粒子植入術(shù)經(jīng)過(guò)一百多年的發(fā)展，術(shù)式多變，目前標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式為Holm等〔38〕首創(chuàng)的經(jīng)直腸超聲指引下的經(jīng)會(huì)陰部沿身體長(zhǎng)軸穿刺前列腺進(jìn)行粒子植入的術(shù)式。2012年Huang等〔39〕在粒子植入治療頭頸部腫瘤時(shí)開(kāi)始使用個(gè)體化模板引導(dǎo)。經(jīng)過(guò)論證，粒子植入在3D打印模板指引下術(shù)前術(shù)后劑量參數(shù)基本無(wú)變化〔40〕，該術(shù)式采用計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)穿刺針道，準(zhǔn)確避開(kāi)了血管、神經(jīng)、直腸等器官，可以精準(zhǔn)的將粒子植入腫瘤部位，避免了組織器官的損傷。

3.6不可逆電穿孔消融(IRE) IRE應(yīng)用微小消融電極在腫瘤范圍內(nèi)釋放高電壓低頻率脈沖，在細(xì)胞膜上造成不可逆的孔隙，使得細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)自由移動(dòng)，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)紊亂，改變滲透壓，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡的消融辦法〔41〕。研究表明，IRE對(duì)主要神經(jīng)、血管、尿道、直腸等都沒(méi)有毀傷，因此消融的范圍不會(huì)被局限，是一種很有發(fā)展?jié)摿Φ姆椒ā?2〕。

3.7高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU) HIFU治療性超聲可分為低強(qiáng)度(0.125～3.000 W/cm2)和高強(qiáng)度(>5 W/cm2)兩大類。低強(qiáng)度剌激可以加速藥物透過(guò)皮膚等正常生理反應(yīng)。高強(qiáng)度超聲以聚焦的方法傳送，選擇性地毀壞組織〔43〕。損傷組織的主要原理是慣性空化和機(jī)械能轉(zhuǎn)化為熱能。在接受HIFU過(guò)程中，溫度一般高于80℃，即便暴露時(shí)間很短，細(xì)胞也會(huì)滅亡；與此同時(shí)在慣性空化的作用下，微泡破裂能大量釋放，細(xì)胞在機(jī)械應(yīng)力和熱損傷方式的作用下壞死〔44〕。研究顯示，HIFU治療后的生存率與根治性前列腺切除術(shù)相比沒(méi)有明顯不同〔45〕。

3.8光動(dòng)力學(xué)治療(PDT) PDT原理是在給光敏藥物后，通過(guò)相應(yīng)波長(zhǎng)的光激活藥物形成活性氧，破壞細(xì)胞及細(xì)胞器的膜結(jié)構(gòu)，進(jìn)而啟動(dòng)蛋白激酶連鎖式反應(yīng)，最終使細(xì)胞壞死。光敏藥物在體內(nèi)激活后，從體內(nèi)清除常需時(shí)間較長(zhǎng)，其常在皮膚表層中聚積，所以患者需要躲避陽(yáng)光照射〔46〕。有學(xué)者認(rèn)為，低危前列腺癌、估計(jì)壽命大于10年、身體狀況不能耐受手術(shù)、經(jīng)放療后局部復(fù)發(fā)的患者〔47〕可接受PDT?；颊呓?jīng)PDT治療6 w后血清PSA下降20%～70%，同時(shí)也沒(méi)有相關(guān)并發(fā)癥出現(xiàn)〔48〕。

綜上，我國(guó)前列腺癌的發(fā)病率、診斷率、死亡率呈升高趨勢(shì)，因此早期診療對(duì)患者的預(yù)后至關(guān)重要。目前診斷前列腺癌的腫瘤標(biāo)志物、輔助檢查多種多樣，但單一的腫瘤標(biāo)志物、輔助檢查還不足以確診早期前列腺癌，因此發(fā)現(xiàn)敏感性、特異性高的腫瘤標(biāo)志物、輔助檢查是診斷前列腺癌的發(fā)展趨勢(shì)，同時(shí)應(yīng)注意多種標(biāo)志物的聯(lián)合應(yīng)用。早期局限性前列腺癌的治療方式有多種，且各有利弊，至于選擇何種治療手段應(yīng)根據(jù)患者的身體狀況、是否對(duì)患者受益、患者是否優(yōu)先考慮生活質(zhì)量等選擇對(duì)患者有益的單一或聯(lián)合治療方式。