中國加入獸藥注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(VICH)可行性與利弊分析

顧進(jìn)華，梁先明，曲鴻飛，汪霞，高光

(中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京100081)

2017年6月，我國醫(yī)藥監(jiān)管部門申請并成功加入人用藥品注冊技術(shù)國際協(xié)調(diào)會[International Conference on Harmonization (ICH)]成為正式成員，2019年8月發(fā)布的《藥品管理法》修訂版大量引進(jìn)和借鑒了ICH規(guī)則和理念，中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)融入全球合作與競爭格局。在這樣的大背景下，我國獸藥行業(yè)是否謀求加入獸藥注冊技術(shù)國際協(xié)調(diào)會[Veterinary International Conference on Harmonization (VICH)]，成為亟需研究的問題。

1 VICH基本情況

1990年，歐洲共同體(歐盟前身)、美國、日本三方政府獸藥注冊部門和獸藥生產(chǎn)研發(fā)部門協(xié)商成立“人用藥品注冊技術(shù)國際協(xié)調(diào)會(ICH)”和“獸藥注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(VICH)”。在世界動物衛(wèi)生組織(OIE)、國際食品法典委員會(CAC)、FAO/WHO食品添加劑專家委員會(JECFA)的推動下，VICH指導(dǎo)委員會工作于1996年4月在巴黎OIE總部召開會議,VICH工作正式啟動。2015年，VICH由封閉的國際會議機(jī)制轉(zhuǎn)變成為技術(shù)性非政府國際組織，開始接受其他國家的加入申請[1]。

VICH主要工作是通過協(xié)商對話，制定獸藥質(zhì)量、安全性和有效性等注冊技術(shù)要求文件，目的是在VICH成員國和地區(qū)內(nèi)，對獸藥上市授權(quán)的權(quán)力機(jī)構(gòu)之間就其要求提供的研究資料和數(shù)據(jù)進(jìn)行協(xié)調(diào)，以簡化相關(guān)流程，達(dá)到讓全球都可以平等地享受到安全、有效的獸藥產(chǎn)品的目的。[2]

VICH成員國有美國、歐盟、日本，觀察員國包括加拿大、澳大利亞、新西蘭、南非等。VICH通過指導(dǎo)委員會和專家工作組開展工作，來自于觀察員國的代表可以參與指導(dǎo)委員會的工作流程，并向?qū)＜夜ぷ鹘M派遣專家。在公共咨詢期間，非VICH成員國可以針對VICH指導(dǎo)原則草案提出自己的意見，也可以向VICH遞交新的指導(dǎo)原則提案供籌劃指導(dǎo)委員會參考，同時(shí)，VICH也鼓勵(lì)非成員國采用VICH指導(dǎo)原則作為其他國家和地區(qū)的指導(dǎo)。

經(jīng)過二十多年的發(fā)展，VICH發(fā)布的技術(shù)指導(dǎo)原則已經(jīng)被歐、美、日等眾多國家相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)接受和轉(zhuǎn)化，成為獸藥注冊領(lǐng)域的核心國際規(guī)則制訂機(jī)制。VICH指導(dǎo)原則對于促進(jìn)獸藥國際貿(mào)易，縮短新藥、新獸藥審批時(shí)間，降低研發(fā)成本，具有重要意義。

2 我國獸藥注冊技術(shù)要求與VICH的差異

VICH在獸藥注冊與審評原則方面制定了較為詳細(xì)的指導(dǎo)原則，對獸藥產(chǎn)品上市授權(quán)的資料申報(bào)提供指導(dǎo),也為監(jiān)測獸藥產(chǎn)品售后安全性提供指導(dǎo)。我國獸藥行業(yè)一直在跟蹤研究相關(guān)規(guī)則，目前獸藥注冊技術(shù)要求與指導(dǎo)原則多是參照FDA、我國人醫(yī)藥品制定的，但結(jié)合行業(yè)發(fā)展實(shí)際，需要全面、深入研究，不斷健全完善。

2.1 質(zhì)量管理 VICH制定了化學(xué)藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(Specification)、穩(wěn)定性(Stability)、雜質(zhì)(Impurities)、分析驗(yàn)證(Analytical validation)技術(shù)要求，制定了生物制品的純度(Impurity)與穩(wěn)定性(Stability)技術(shù)要求。

經(jīng)過多年的努力，我國獸藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性要求與VICH基本相當(dāng)。在執(zhí)行穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則方面，在我國進(jìn)口獸藥注冊產(chǎn)品時(shí)經(jīng)常缺少高溫、高濕和強(qiáng)光照射等影響因素試驗(yàn)資料，國內(nèi)新獸藥產(chǎn)品研發(fā)時(shí)執(zhí)行更嚴(yán)格，申請時(shí)提交資料更全面。但在雜質(zhì)、純度等要求方面，我國獸藥產(chǎn)品仍有較大提升空間。

2.2 安全性評價(jià) VICH制定了化學(xué)藥品的毒理學(xué)(Toxicology)、抗微生物安全性(Antimicrobial safety)、靶動物安全性(Target animal safety)、代謝殘留動力學(xué)(Metabolism and residue kinetic)以及環(huán)境安全性(Environment safety)研究技術(shù)要求。

VICH靶動物安全性研究指導(dǎo)原則詳盡地描述了靶動物安全性研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)驗(yàn)方法和測定的變量，追求以最少動物數(shù)確定研究性獸藥(IVPP)在靶動物的安全性,包括盡可能識別靶器官和確定安全范圍。[3]

VICH在抗菌藥的細(xì)菌耐藥性資料和獸藥殘留安全性評價(jià)方面要求比較嚴(yán)格。VICH對獸藥產(chǎn)品的環(huán)境安全性也相當(dāng)重視，要求分兩個(gè)階段進(jìn)行獸藥產(chǎn)品的環(huán)境影響評估。

我國新獸藥的研發(fā)經(jīng)過多年的發(fā)展，毒理學(xué)、靶動物安全性以及代謝殘留研究技術(shù)方面已經(jīng)基本達(dá)到了VICH的技術(shù)要求，環(huán)境安全性技術(shù)要求雖然也開展了一些研究和評估工作，但缺乏系統(tǒng)的研究指南，需要抓緊制定。

2.3 有效性評價(jià) VICH制定了臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)、生物等效性(Bioequivalence)以及抗寄生蟲藥(Anthelmintics)藥效評價(jià)技術(shù)要求。

我國已經(jīng)發(fā)布了臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范，已經(jīng)有多家機(jī)構(gòu)通過了檢查，生物等效性研究和抗寄生蟲藥藥效評價(jià)要求也發(fā)布了多年，解決了新獸藥研究和評價(jià)過程中的一些難題，但發(fā)布時(shí)間較長，需要修訂和完善。

2.4 不良反應(yīng)報(bào)告 VICH高度重視獸藥不良反應(yīng)報(bào)告，建立了網(wǎng)絡(luò)報(bào)告機(jī)制，對不良反應(yīng)報(bào)告的管理、定期匯總更新報(bào)告的管理做出明確規(guī)定，并有專門文件對提交不良反應(yīng)報(bào)告的數(shù)據(jù)元素進(jìn)行規(guī)范。

在藥物警戒(Pharmacovigilance)方面，我國尚缺少系統(tǒng)性獸藥上市后監(jiān)管和再評價(jià)管理措施和內(nèi)容規(guī)定。

3 我國獸藥管理與VICH相關(guān)規(guī)則的差異

3.1 上市許可持有人制度 VICH和ICH對獸藥和藥品管理實(shí)行上市許可持有人制度(Marketing Authorization Holder，MAH)，目前該制度已被歐洲、美國、日本等國家和地區(qū)普遍采用。我國醫(yī)藥領(lǐng)域自2019年12月開始實(shí)施藥品上市許可持有人制度。

上市許可持有人制度規(guī)定藥品或獸藥上市許可持有人是責(zé)任主體，允許上市許可證明文件的持有者，即生產(chǎn)企業(yè)、研發(fā)機(jī)構(gòu)或者科研人員自行生產(chǎn)，或者委托其他生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)。該制度采用上市許可與生產(chǎn)許可分離的管理模式，除疫苗、血液制品、毒麻藥品等外，對上市許可持有人是否必須是生產(chǎn)企業(yè)一般不做限制。上市許可持有人制度是實(shí)現(xiàn)鼓勵(lì)創(chuàng)新、引導(dǎo)制藥產(chǎn)業(yè)從仿制向創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的制度，是實(shí)現(xiàn)申請放開、轉(zhuǎn)讓放開、委托放開的制度。[7]

與我國人用藥品加入ICH以前的藥品上市許可和生產(chǎn)許可相統(tǒng)一的雙重行政審批[8]模式相同，目前，我國獸藥批準(zhǔn)文號只頒給有資質(zhì)的獸藥企業(yè)，獸藥上市許可持有人和獸藥生產(chǎn)許可持有人為同一主體。

3.2 新獸藥定義 VICH根據(jù)藥物特性將獸藥劃分為創(chuàng)新藥和仿制藥，美國等西方國家將“創(chuàng)新藥”界定為首次在其國內(nèi)上市的獸藥。我國醫(yī)藥部門已于2016年將新藥定義改為“未在國內(nèi)外上市銷售的藥品”，分為創(chuàng)新藥和改良型新藥，前者強(qiáng)調(diào)含有新的結(jié)構(gòu)明確的、具有藥理作用的化合物；后者在已知活性成份基礎(chǔ)上進(jìn)行優(yōu)化，強(qiáng)調(diào)具有明顯的臨床優(yōu)勢[4-5]。

我國對新獸藥的界定則較為寬泛，如化學(xué)藥品共分五類(中藥共分四類，生物制品共分三類)，包括第一類的“國內(nèi)外未上市銷售的原料及其制劑”，第二類的“國外已上市銷售但在國內(nèi)未上市銷售的原料及其制劑”，以及第三類的“改變藥物的酸根、堿基”，“改變藥物的成鹽、成酯”，“人用藥物轉(zhuǎn)為獸藥”，甚至第四、第五類的新的復(fù)方、單方制劑，都可以列入新藥進(jìn)行注冊申報(bào)。如果按照VICH規(guī)則，我國新獸藥注冊管理辦法規(guī)定的“二類”、“三類”、“四類”、“五類”，并不能算嚴(yán)格意義上的“創(chuàng)新藥”，只能歸類到改良型新藥和仿制藥行列。

3.3 原料藥管理 我國對獸用原料藥的管理與VICH差距較大。在歐美日等國家，原料藥不存在“上市”的概念，對于原料藥的評判，只能參考相應(yīng)的制劑。[6]

我國《獸藥管理?xiàng)l例》也規(guī)定在獸醫(yī)臨床上不能直接使用原料藥，但我國通過原料藥的生產(chǎn)線GMP檢查、批準(zhǔn)文號的發(fā)放，實(shí)現(xiàn)對獸用原料藥的生產(chǎn)和流通管理。

4 加入VICH影響分析

近年來，我國畜牧及水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)發(fā)展迅猛，新獸藥研發(fā)勢頭強(qiáng)勁，獸藥產(chǎn)能可觀。2018年，中國獸藥協(xié)會統(tǒng)計(jì)的國內(nèi)1614家企業(yè)獸藥生產(chǎn)總值已達(dá)505.96億元(化藥、中藥356.25億元；疫苗149.71億元)。國外企業(yè)全球獸藥銷售額為335億美元，2013-2018年呈逐年上升趨勢[9]。我國獸藥出口份額也處于上升期，中國獸藥與國際市場呈現(xiàn)融合發(fā)展的勢頭。

由于世界動物衛(wèi)生組織(OIE)為VICH提供支持，并鼓勵(lì)其成員國考慮VICH的結(jié)論，雖然我國目前還不是“獸藥注冊技術(shù)國際協(xié)調(diào)會(VICH)”成員國，但作為OIE成員，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部畜牧獸醫(yī)局、中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所多年之前就參與了VICH相關(guān)工作，派員參加VICH會議和活動，并參與有關(guān)指導(dǎo)原則的制定。通過國際合作交流，我國獸藥領(lǐng)域也受到VICH的高度關(guān)注。

我國一直在研究VICH規(guī)則，學(xué)習(xí)國際先進(jìn)的獸藥評審經(jīng)驗(yàn)，并在修訂《獸藥管理?xiàng)l例》及《獸藥注冊辦法》等法規(guī)時(shí)參考、借鑒國際先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)和做法，我國新獸藥注冊和管理的國際化趨勢明顯。VICH規(guī)則正在逐步影響和改變著我國以新獸藥注冊證書、獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號、進(jìn)口獸藥注冊證書作為主要批準(zhǔn)證明文件的管理制度。

4.1 對我國獸藥研發(fā)的影響 在現(xiàn)行《獸藥管理?xiàng)l例》規(guī)則下，我國非獸藥生產(chǎn)企業(yè)的研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員可擁有新獸藥注冊證書，但無法取得獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號，即只有知識產(chǎn)權(quán)，沒有生產(chǎn)經(jīng)營權(quán)，而對于不具備獸藥研發(fā)能力的獸藥生產(chǎn)企業(yè)而言，只有采用“產(chǎn)、學(xué)、研”相結(jié)合的模式，由新獸藥研發(fā)機(jī)構(gòu)與生產(chǎn)企業(yè)共同注冊申報(bào)，或通過市場化的技術(shù)轉(zhuǎn)讓實(shí)現(xiàn)新產(chǎn)品上市。研發(fā)機(jī)構(gòu)轉(zhuǎn)讓研發(fā)成果后，缺乏對獸藥不良反應(yīng)后續(xù)跟蹤研究，不利于把控安全風(fēng)險(xiǎn)，不利于鼓勵(lì)研發(fā)機(jī)構(gòu)創(chuàng)新和資源的優(yōu)化配置。

如果采用上市許可持有人制度，使其享有合法成果收益，有助于激勵(lì)各類研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員的創(chuàng)新積極性，促進(jìn)新獸藥研發(fā)和獸藥市場健康發(fā)展。

4.2 對我國獸藥生產(chǎn)模式的影響 按照VICH規(guī)則，除特殊管理品種和高風(fēng)險(xiǎn)品種外，上市許可持有人可以自行生產(chǎn)，也可以委托生產(chǎn)。委托放開將打破限制，促進(jìn)獸藥產(chǎn)業(yè)深化分工協(xié)作，解決部分中間產(chǎn)品和制劑委托加工問題，同時(shí)，這也在獸藥管理的精準(zhǔn)度上提出了更高的要求。

4.3 對我國獸藥進(jìn)出口的影響 加入VICH，可以推動國際創(chuàng)新獸藥早日進(jìn)入中國市場，特別是在我國實(shí)行“減抗”政策后，迫切需要新型抗生素、動物專用抗生素、抗生素替代品進(jìn)入。

目前，美國、日本、加拿大、澳大利亞、歐盟、世界衛(wèi)生組織等國家與組織均已推薦采用注冊申報(bào)資料的通用技術(shù)文件(common technical documents，CTD)格式提交注冊申報(bào)資料[10]，如果我國獸藥注冊申請人申請化學(xué)藥品注冊時(shí)，也按照CTD格式提交藥學(xué)部分申報(bào)資料[11]，將有助于國內(nèi)獸藥企業(yè)的注冊申報(bào)與國際接軌，減少我國獸藥在國外上市阻力。

4.4 對我國獸醫(yī)中藥的影響 中藥與西藥不同，中藥組成復(fù)雜，很多藥的具體有效成分并不明確，常常是幾味藥協(xié)同發(fā)揮作用，作用機(jī)制也難以用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)行評價(jià)，西方的現(xiàn)代新藥研發(fā)評審系統(tǒng)難以驗(yàn)證、評價(jià)中藥，中藥很難以藥品的身份獲得進(jìn)入西方國家的通行證。

由于研發(fā)理論、思路和方法有很大的不同，VICH規(guī)則基本不適用于中獸藥，如果完全用VICH規(guī)則來評價(jià)獸醫(yī)中藥，對獸醫(yī)中藥會帶來不利影響。在引進(jìn)VICH規(guī)則的同時(shí)，如何保持我國獸醫(yī)中藥特色，需要認(rèn)真考慮和研究。本著尊重VICH規(guī)則的科學(xué)理念，建立和完善符合獸醫(yī)中藥特點(diǎn)的技術(shù)評價(jià)體系，發(fā)展建立新的規(guī)則，有利于解決我國獸醫(yī)中藥研究和產(chǎn)品開發(fā)問題。

4.5 對獸藥知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)的影響 按照VICH規(guī)則，我國很多“新獸藥”要?dú)w類到仿制藥行列，仿制藥注冊面臨妥善解決國內(nèi)外知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)問題。我國目前的專利法規(guī)缺少對注冊過程中獸藥專利糾紛的協(xié)調(diào)機(jī)制，尚未明確將專利侵權(quán)糾紛判決結(jié)果作為影響審批結(jié)果的因素，不利于國內(nèi)仿制藥企在專利保護(hù)期屆滿前提出確認(rèn)不侵權(quán)訴訟。

5 結(jié) 語

VICH規(guī)則的認(rèn)可和運(yùn)用，對我國獸藥產(chǎn)業(yè)成長和畜牧業(yè)發(fā)展具有重要而積極的影響。加入VICH有利于獸藥進(jìn)出口貿(mào)易，在一定程度上促進(jìn)我國獸藥的創(chuàng)新開發(fā)，提升我國獸藥產(chǎn)業(yè)國際競爭力，促進(jìn)我國獸藥與國際接軌并走向國際；加入VICH也對我國獸藥管理體制和規(guī)則提出改革和改變的要求；加入VICH對我國特有的獸醫(yī)中藥的發(fā)展和管理帶來新的挑戰(zhàn)。

建議繼續(xù)加強(qiáng)與VICH的接觸和交流，在研發(fā)、生產(chǎn)技術(shù)方面練好內(nèi)功，不斷增強(qiáng)國際化的歷和治理能力，在條件成熟的情況下，逐步引進(jìn)VICH標(biāo)準(zhǔn)，選擇適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)考慮加入VICH。