免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展

石巖，鄭鍇

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 胸心外科，天津 300052）

肺癌中約85%屬于非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）。早期患者沒有特異性的臨床表現(xiàn)，絕大多數(shù)患者就診時(shí)已屬中晚期，失去手術(shù)的機(jī)會(huì)。以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療是晚期NSCLC 的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，但中位總生存期（overall survival， OS）僅7.9 個(gè)月，2年生存率低于15%[1]。盡管針對(duì)表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）突變、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）重排和大鼠骨肉瘤ROS1重排等的靶向治療取得療效，但大多數(shù)患者并不存在這些靶點(diǎn)，且最終會(huì)產(chǎn)生獲得性耐藥。

從WILLIAM COLEY 發(fā)現(xiàn)免疫療法到TASUKU HONJO 和ALLISON 獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，腫瘤免疫治療經(jīng)過長時(shí)間的探索逐漸走向成熟，并彰顯出顯著的療效。其主要通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力,達(dá)到有效清除腫瘤細(xì)胞的目的。免疫檢查點(diǎn)是免疫系統(tǒng)中起保護(hù)作用的分子，在正常情況下能夠抑制活化的T 細(xì)胞功能。腫瘤細(xì)胞則會(huì)通過過度表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子，抑制人體免疫系統(tǒng)，從而完成免疫逃逸。目前，研究最廣泛的免疫檢查點(diǎn)包括細(xì)胞毒性T 細(xì)胞抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated protein-4, CTLA-4）和程序性死亡蛋白-1（programmed death-1, PD-1）/程序性死亡蛋白配體-1（programmed death-ligand 1, PD-L1）。該免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICPIs）阻斷抑制信號(hào)的傳遞，誘導(dǎo)T 細(xì)胞活化，在癌癥治療中表現(xiàn)出更高的緩解率和總體生存率，但仍面臨著很多問題。

1 作用機(jī)制

1.1 CTLA-4

CTLA-4 主要表達(dá)于活化的CD4+和CD8+T 細(xì)胞表面。關(guān)于CTLA-4 抑制T 細(xì)胞活化的機(jī)制，目前最主要的是CTLA-4 與CD28 的競爭抑制作用。CTLA-4 與CD28 有高度的同源性，且比CD28 的親和力更強(qiáng)，因此能夠拮抗CD28 與CD80/CD86 結(jié)合，此兩者相互作用傳遞刺激信號(hào)，CTLA-4 則傳遞抑制信號(hào)[2]。CTLA-4 可能通過含2 個(gè)SH2 結(jié)構(gòu)域（SH2 domain-containing proteintyrosine phosphatase-2, SHP-2）的蛋白酪氨酸磷酸酶、靶向Ras 通路、促進(jìn)T 細(xì)胞受體-zeta（T cell receptorzeta, TCR-zeta）去磷酸化等抑制TCR 介導(dǎo)的細(xì)胞活化[3]。CTLA-4 抑制劑能夠阻斷以上作用途徑，促進(jìn)T 細(xì)胞活化，增強(qiáng)腫瘤的免疫應(yīng)答。

1.2 PD-1/PD-L1

PD-1 主要表達(dá)于活化的T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等免疫細(xì)胞表面。PD-L1 則主要表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面和腫瘤微環(huán)境中。PD-1 信號(hào)通路可能通過以下機(jī)制來介導(dǎo)免疫抑制： ①PD-1 可以通過募集SHP-2 以及活化蛋白激酶CK2 介導(dǎo)的人第10 號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因（gene of phosphate and tension homology deleted on chromsome ten,PTEN）磷酸化和磷酸酶活性來抑制磷脂酰肌醇3 激酶（phosphatidylinositol 3 kinase, PI3K）通路，進(jìn)而拮抗TCR 信號(hào)通路[4]。②PD-1 可通過細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases,ERK）信號(hào)通路抑制泛素連接酶S 期激酶相關(guān)蛋白2（s-phase kinase-associated protein 2, Skp2）轉(zhuǎn)錄、抑制成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤基因的磷酸化、增強(qiáng)果蠅母性DPP同源蛋白3（drosophila mothers against decapentaplegic protein-3, Smad3）活性等途徑抑制T 細(xì)胞增殖[5]。PD-1/PD-L1 抑制劑則能夠抑制PD-1 信號(hào)通路，阻斷抑制性信號(hào)的傳遞。

2 研究進(jìn)展

2.1 CTLA-4 抑制劑

2.1.1 Ipilimumab 是一種IgG1 型單抗一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)顯示，序貫組（Ipilimumab 序貫紫杉醇和卡鉑）與對(duì)照組（紫杉醇和卡鉑）無進(jìn)展生存期（progress free survive， PFS）有差異，分別為5.1 和4.2 個(gè)月。中位OS 分別為12.2 和8.3 個(gè)月。不良反應(yīng)率相近。顯示Ipilimumab 序貫紫杉醇和卡鉑治療晚期NSCLC 是安全有效的[6]。接著HORINOVDCHI 等[7]指出Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇和卡鉑的推薦劑量為10 mg/kg。針對(duì)Ⅳ期或復(fù)發(fā)性NSCLC，研究（NCT03001882）的目的是探究Nivolumab 聯(lián)合Ipilimumab 的療效。期待更多試驗(yàn)的結(jié)果。

2.1.2 Tremelimumab 是一種IgG2型單抗試驗(yàn)（NCT02000947）結(jié)果顯示，Durvalumab 20 mg/kg+Tremelimumab 1 mg/kg 治療晚期NSCLC 表現(xiàn)出一定的耐受性，但Ⅲ期試驗(yàn)尚在進(jìn)行[8]。臨床試驗(yàn)（NCT03057106）則主要觀察Durvalumab+Tremelimumab 聯(lián)合鉑類藥物的臨床療效。

2.2 PD-1 抑制劑

2.2.1 Nivolumab 是一種IgG4 型單抗Ⅲ期試驗(yàn)Check Mate-017 和Check Mate-057 的結(jié)果顯示與多西他賽比較，Nivolumab 表現(xiàn)出更好的療效，并由此獲得美國FDA 對(duì)NSCLC 二線治療的批準(zhǔn)[9-10]，隨后的Check Mate-063 結(jié)果示客觀緩解率（objective response rate, ORR）為14.5%，1年OS 為39%，亦證實(shí)Nivolumab 在復(fù)發(fā)難治性肺鱗癌中的療效[11]。基于臨床試驗(yàn)的結(jié)果，GETTINGER 等[12]推薦Nivolumab 3 mg/kg 每2 周1 次，為未來研究的標(biāo)準(zhǔn)給藥劑量。Check Mate-026 結(jié)果顯示，Nivolumab 與一線化療藥物比較，PFS 分別為4.2 和5.9 個(gè)月，不良反應(yīng)發(fā)生率分別為71%和92%，證明Nivolumab 未能取代鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療在一線治療中的地位[13]。隨后Check Mate-012 結(jié)果顯示Nivolumab 單藥治療晚期NSCLC ORR 為23%，1年OS 率為74%，表明Nivolumab 單藥一線治療晚期NSCLC 具有較長的持續(xù)緩解時(shí)間[14]。

2.2.2 Pembrolizumab 是一種的IgG4 型單抗KEYNOTE-001 中，ORR 為19.4%，其中PD-L1 陽性的ORR為45.2%，因此被批準(zhǔn)用于PD-L1 ≥50%的NSCLC一線治療[15]。隨后KETNOTE-010 結(jié)果顯示Pembrolizumab 組中位OS 為10.2 個(gè)月，mPFS 為3.9 個(gè)月，PD-L1 陽性率＞50%的患者，中位OS 為14.9 個(gè)月，mPFS 為5.0 個(gè)月，可以看出Pembrolizumab 在PD-L1 強(qiáng)陽性的患者中獲益更多[16]。KEYNOTE-024 進(jìn)一步證實(shí)Pembrolizumab 在晚期NSCLC 一線治療的潛力?；贙EYNOTE-021 結(jié)果，Pembrolizumab 聯(lián)合化療的ORR優(yōu)于單純化療，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)Pembrolizumab 聯(lián)合Pemetrexed和Carboplatin 一線治療晚期非鱗NSCLC。2018年美國腫瘤學(xué)會(huì)更新的試驗(yàn)數(shù)據(jù)同樣顯示聯(lián)合組改善PFS[17]。KEYNOTE-042、KEYNOTE-189 和KEYNOTE-407 3 項(xiàng)試驗(yàn)證實(shí)，治療沒有EGFR 或ALK 突變的轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC 患者時(shí)，在培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物化療的標(biāo)準(zhǔn)方案中加入Pembrolizumab 能夠提高患者OS和PFS[18]。

2.3 PD-L1 抑制劑

2.3.1 Atezolizumb 是一種IgG1 型單抗HERBST 等[19]首次證明Atezolizumb 治療NSCLC 的潛力。POPLAR 結(jié)果顯示Atezolizumb 組中位OS 優(yōu)于多西他賽組（12.6 VS 9.7 個(gè)月，P=0.040）且PD-L1 陽性患者的OS 和ORR 更長[20]。OAK 也得出相似的結(jié)論，但與POPLAR不同的是OAK 中PD-L1 陰性的中位OS 也有改善，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的中位OS 分別為12.6 和8.9 個(gè)月[21]?；谶@2 個(gè)試驗(yàn)的結(jié)果，Atezolizumb 成為FDA 批準(zhǔn)的用于治療一線化療進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性NSCLC 二線治療的首個(gè)PD-L1 抑制劑。PETERS 等[22]證實(shí)Atezolizumb 治療未經(jīng)過化療且PD-L1 表達(dá)＞5%晚期NSCLC 患者的臨床效果。LIU 等[23]研究表明Atezolizumb 聯(lián)合卡鉑和紫杉醇治療NSCLC 的ORR 達(dá)67%。IMpower150 旨在評(píng)估Atezolizumb 的一線治療，Atezolizumb 聯(lián)合貝伐珠單抗加卡鉑和紫杉醇組中位PFS 明顯長于貝伐珠單抗加卡鉑和紫杉醇（8.3 VS 6.8 個(gè)月），但是尚不能確定這種一線治療能否延長OS[24]。

2.3.2 Durvalumab 是一種IgG1 型單抗709 例放化療后無進(jìn)展的晚期NSCLC 患者，分別接受Durvalumab 和安慰劑治療，結(jié)果顯示： mPFS 分別為16.8 和5.6 個(gè)月，ORR 為28.4%和16.0%，相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為29.9%和26.1%。基于該結(jié)果，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)Durvalumab用于晚期、不可切除的NSCLC 患者同步放化療后的鞏固治療[25]。2018年3月研究[26]的最新結(jié)果顯示兩組24 個(gè)月OS 分別為66.3%和55.6%。ATLANTIC 試驗(yàn)顯示PD-L1 表達(dá)高的患者應(yīng)答的比例較高，并且EGFR突變的患者在該研究中亦能夠獲益[27]。一項(xiàng)Ib 期試驗(yàn)表明Durvalumab+Tremelimumab 一線治療晚期NSCLC的安全性，并把Durvalumab 20 mg/kg 每4 周1 次+Tremelimumab 1 mg/kg 作為后續(xù)試驗(yàn)的推薦劑量[8]。

2.3.3 Avelumab 是一種IgG1 型單抗與其他PD-L1抑制劑不同，Avelumab 還具有抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用，可使腫瘤細(xì)胞直接裂解[28]。Avelumab二線治療晚期NSCLC，ORR 為12%，mPFS 為11.6 周。在Avelumab 一線治療晚期NSCLC 亞組中，ORR 為18.7%[29]。由 此，BARLESI 等[30]開 展JAVELIN LUNG 200，Avelumab 組和多西他賽組中位OS 分別為11.4 和10.3 個(gè)月（P=0.160），未達(dá)到主要終點(diǎn)，但Avelumab在這些患者中顯示出一定的療效及安全性。

3 面臨的困境

盡管免疫治療取得很大的進(jìn)展，但仍有許多問題亟待解決。①免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events, irAEs）。越來越多的數(shù)據(jù)表明，ICPIs 在取得臨床療效的同時(shí)，有相當(dāng)一部分患者發(fā)生irAEs。CTLA-4 抑制劑的并收癥常有結(jié)腸炎、垂體炎和皮疹。PD-1/PD-L1 抑制劑的并收癥常有肺炎、甲狀腺功能減退和關(guān)節(jié)痛[31]。②缺乏有效的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物。目前PD-L1 可作為潛在的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物，但其應(yīng)用受到時(shí)間動(dòng)態(tài)變化、腫瘤異質(zhì)性及不同閾值檢測(cè)方法的限制，并不完美。有研究表明腫瘤突變負(fù)荷、DNA 錯(cuò)配修復(fù)、腫瘤微環(huán)境等與療效有一定的相關(guān)性[32]。③獲得性免疫耐藥。在KRAS 突變的肺腺癌患者中，絲氨酸/蘇氨酸激酶11（serine/threonine kinase,SKT11）的共突變與較差的臨床預(yù)后相關(guān)。敲除SKT11將導(dǎo)致鼠肉瘤癌基因（kirsten rat sarcoma viral oncogene,KRAS）突變的小鼠模型對(duì)PD-1 抑制劑治療產(chǎn)生耐藥，表明SKT11突變與耐藥相關(guān)[33]。PU 等[34]提出平行免疫抑制通路機(jī)制、免疫原性低下及腫瘤部位免疫細(xì)胞浸潤不足可能會(huì)導(dǎo)致免疫治療耐藥。④治療模式難以確定。隨著大量臨床試驗(yàn)的開展，ICPIs 聯(lián)合放療、化療、靶向治療甚至雙免疫治療及新輔助治療取得前所未有的進(jìn)展，同時(shí)也提出新的難題。比如如何制定個(gè)體化的治療方案，如何確定給藥的劑量、時(shí)間及順序等。⑤價(jià)格昂貴。GAO 等[35]采用分區(qū)生存和馬爾代夫模型評(píng)估Nivolumab 和多西他賽的成本效益，不認(rèn)為使用Nivolumab 治療是劃算的。

4 展望

隨著大量臨床試驗(yàn)的進(jìn)行，越來越多的數(shù)據(jù)表明ICPIs 在NSCLC 患者中表現(xiàn)出持久的療效和可控的毒性反應(yīng)，正在改變著NSCLC 的治療模式與格局。與此同時(shí)，ICPIs 的臨床應(yīng)用也必將面臨一些新的挑戰(zhàn)。首先考慮到免疫治療的費(fèi)用高、潛在的嚴(yán)重毒性以及治療無效情況下疾病進(jìn)展所帶來的危害，尋找有效的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物篩選出能夠獲益的患者具有重大的臨床意義。鑒于腫瘤免疫反應(yīng)的復(fù)雜性，單一的預(yù)測(cè)標(biāo)志物恐難以達(dá)到臨床要求。因此應(yīng)該積極地開展大規(guī)模一致性研究，探索多種標(biāo)志物的聯(lián)合評(píng)價(jià)與整合。其次考慮腫瘤抑制機(jī)制的多樣性，聯(lián)合治療將會(huì)成為未來發(fā)展的關(guān)鍵。新的免疫檢查點(diǎn)及其抑制劑的出現(xiàn)，將會(huì)進(jìn)一步豐富聯(lián)合治療的策略。然而也需要更加關(guān)注聯(lián)合治療的有效性與毒性，讓更多患者得到有效治療的同時(shí)避免嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。最后大量的臨床試驗(yàn)尚在進(jìn)行，非常期待這些試驗(yàn)的結(jié)果，這必將會(huì)為NSCLC 的治療帶來新機(jī)遇。