12-脂肪氧合酶通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

夏軼男 于丹 金春順 王樹(shù)越

(吉林大學(xué) 1第二醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，吉林 長(zhǎng)春 130041； 2中日聯(lián)誼醫(yī)院新民門診)

腫瘤是機(jī)體細(xì)胞異常增殖形成新生物的過(guò)程，它的形成是在各種致瘤因素作用下，細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖的調(diào)控發(fā)生嚴(yán)重紊亂〔1〕。其病理特征是高增殖、低分化和凋亡減弱，后期出現(xiàn)細(xì)胞的黏附和運(yùn)動(dòng)改變，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移的發(fā)生。細(xì)胞在生長(zhǎng)過(guò)程中會(huì)受到多種調(diào)節(jié)因子的影響，特別是生長(zhǎng)因子、生長(zhǎng)因子受體、信號(hào)傳導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄因子等，而這些因子的變化也可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生〔2〕。目前研究已證實(shí)12-脂肪氧合酶(LOX)通過(guò)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞活力和血管新生、影響細(xì)胞周期進(jìn)程等方式促進(jìn)癌癥的發(fā)生和轉(zhuǎn)移，如前列腺癌、結(jié)腸直腸癌、乳腺癌和卵巢癌等〔3〕。但是關(guān)于12-LOX及其體內(nèi)的代謝產(chǎn)物12-羥基二十碳六烯酸(HETE)與癌癥發(fā)生發(fā)展的確切機(jī)制仍不明確?，F(xiàn)對(duì)12-LOX/12-HETE調(diào)控的信號(hào)通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 12-LOX概述

1.112-LOX的分子結(jié)構(gòu)及命名 LOX屬于氧化還原酶，是一類含非血紅素鐵的蛋白質(zhì)，能專一催化具有1-，4-順-戊二烯結(jié)構(gòu)的多元不飽和脂肪酸發(fā)生氧化。氧化的脂質(zhì)隨后發(fā)生生物反應(yīng)，通過(guò)特定細(xì)胞表面受體激活細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路或者進(jìn)一步代謝成有效的脂質(zhì)介質(zhì)而發(fā)揮生物學(xué)作用。研究顯示LOX廣泛存在于動(dòng)物、植物、細(xì)菌及真菌中。在植物中，LOXs根據(jù)氧分子插入到亞麻酸或α-亞麻酸中的位置不同，分為9-，13-LOX，代謝產(chǎn)物為9-HETE，13-HETE。而在哺乳動(dòng)物中，LOX的底物主要是花生四烯酸，根據(jù)氧分子在AA上的位點(diǎn)不同，將LOXs分為5-，12-，15-LOX，代謝產(chǎn)物分別為5-HETE，8-HETE，12-HETE，15-HETE〔4〕。這些代謝產(chǎn)物在不同程度上參與了人體的病理及生理過(guò)程，影響細(xì)胞增殖及凋亡或促進(jìn)/抑制血管新生等。雖然LOXs的結(jié)構(gòu)相似，但由于底物不同，每一個(gè)亞型的作用都不盡相同。

1.212-LOX的分型 12-LOX有血小板型、白細(xì)胞型和上皮型三種亞型。其中白細(xì)胞型主要存在于大鼠、小鼠、豬和牛，在哺乳動(dòng)物中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)。血小板型12-LOX是目前研究的比較多的，12(S)-LOX的基因編碼為ALOX12(人類)/Alox12(小鼠)，主要存在于血小板、角質(zhì)細(xì)胞和某些腫瘤細(xì)胞中〔5〕。它高度的區(qū)域和立體特性，主要產(chǎn)生的12-HpETE，隨后逐漸減少形成12(S)-HETE。12(S)-LOX的同源異構(gòu)體12(R)-LOX的基因編碼為ALOX12B(人類)/Alox12b(小鼠)，最初是在牛皮癬上發(fā)現(xiàn)的，現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)主要表達(dá)在皮膚和上皮組織中〔5,6〕。由于人類的15-LOX-1和12-LOX具有很大的同源性，所以在一些文獻(xiàn)中把它們歸類為12/15-LOX，產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物為12-HETE和15-HETE〔4〕。12-LOX基因的多形性與許多疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，包括腫瘤。大量文獻(xiàn)證明12-LOX 參與了前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等多種腫瘤的形成和發(fā)展過(guò)程〔7～9〕。LOX 在腫瘤的形成、增殖和轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用。

2 12-LOX在各種腫瘤的作用

2.112-LOX在結(jié)腸癌中的作用 最初研究者認(rèn)為只有細(xì)胞色素P450參與結(jié)腸癌的發(fā)病中，后來(lái)發(fā)現(xiàn)12(R)-LOX/12(R)-HETE參與人類的皮膚癌癥中，于是考慮到12(R)-LOX/12(R)-HETE是否在腫瘤中也發(fā)揮作用，但是關(guān)于12(R)-HETE和腫瘤關(guān)系的研究比較少，反而提示12(S)-HETE和腫瘤之間存在某種聯(lián)系。12-LOX與結(jié)腸癌患病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，比如E261R基因突變，該基因突變能夠引起12-LOX的活性增加，與食管鱗狀細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌發(fā)病有關(guān)〔6,10〕。體內(nèi)和體外研究結(jié)果顯示12-LOX在肝癌細(xì)胞的增殖和抗凋亡中發(fā)揮著重要的作用，并指明ALOX12的致癌功能需要內(nèi)源性產(chǎn)生脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑，這些結(jié)果都說(shuō)明12-LOX調(diào)控的通路與癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)〔11〕。Klampfl等〔9〕用SW480、SW620和Caco20三種結(jié)腸癌細(xì)胞研究12(S)-HETE的作用，通過(guò)MTT和transwell實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)3種細(xì)胞的細(xì)胞活力雖然表現(xiàn)不同，但是均具有較強(qiáng)的遷移能力，尤其是SW480細(xì)胞在12-LOX作用下生長(zhǎng)和遷移能力明顯高于其他兩種細(xì)胞系，這一點(diǎn)通過(guò)12-LOX的應(yīng)用抑制劑黃芩黃素和敲除12(S)-LOX再次得到了驗(yàn)證。眾所周知，NADPH氧化酶復(fù)合物的催化亞基Nox1主要表達(dá)于腸上皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞中，在天然免疫防御和細(xì)胞增殖中發(fā)揮作用。而在結(jié)腸腺癌細(xì)胞擴(kuò)增過(guò)程中Nox1之所以被激活是依賴O2產(chǎn)生，Carvalho等〔12〕實(shí)驗(yàn)證明12(S)-LOX的抑制劑能夠有效地抑制O2的生成，即12(S)-LOX通路作為Nox1活化的上游，控制細(xì)胞的擴(kuò)散和增殖。12-LOX除了能對(duì)上皮細(xì)胞產(chǎn)生影響，還可以誘導(dǎo)結(jié)腸癌成纖維細(xì)胞的收縮，增強(qiáng)結(jié)腸癌的侵襲性，Stadler等〔13〕實(shí)驗(yàn)說(shuō)明了12(S)-HETE通過(guò)MLC2，RHO/ROCK和Ca2+信號(hào)對(duì)成纖維細(xì)胞發(fā)揮作用，而臨床藥物卡馬西平、桂利嗪、硝苯地平和鹽酸倍普地爾等就是干擾細(xì)胞Ca2+的有效性，抑制成纖維細(xì)胞的收縮。這些結(jié)果表明12(S)-LOX在結(jié)腸直腸癌炎癥區(qū)域的表達(dá)具有誘導(dǎo)結(jié)腸直腸癌細(xì)胞侵襲表型的能力，且這種能力可能與細(xì)胞系具有相關(guān)性。在后續(xù)的研究中，該作者發(fā)現(xiàn)細(xì)胞表面的E-鈣黏蛋白(E-Cadherin)和整合素β1以12(S)-LOX依賴的方式下調(diào)從而細(xì)胞間的相互作用受到了破壞。Chang等〔14〕在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)：在結(jié)腸癌MC38細(xì)胞中應(yīng)用12(S)-HETE抑制劑PD146176后，腫瘤的生長(zhǎng)受到了抑制。

2.212-LOX在前列腺癌中的作用 關(guān)于12-LOX/12-HETE與整合素表面表達(dá)在前列腺癌中的作用報(bào)道比較多，整合素是一種黏附受體家族，介導(dǎo)細(xì)胞與結(jié)構(gòu)和基質(zhì)固定化蛋白的結(jié)合，以促進(jìn)細(xì)胞存活、增殖和遷移。過(guò)表達(dá)的12-LOX可以上調(diào)αvβ3和αvβ5整合蛋白的表達(dá)最終導(dǎo)致前列腺癌細(xì)胞系PC-3的生存能力提高〔15〕。而Dilly等〔16〕研究發(fā)現(xiàn)12-LOX和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)9在前列腺癌血管生成方面也存在關(guān)聯(lián)。在前列腺癌PC-3細(xì)胞中，過(guò)表達(dá)12-LOX可以使MMP9在mRNA和蛋白水平升高，且能夠增加MMP9的分泌，這種作用在野生型的PC-3細(xì)胞中同樣有效。其次，應(yīng)用藥物和基因抑制方法，發(fā)現(xiàn)12-LOX能夠激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(PKB)通路，促使核因子(NF)-κB驅(qū)動(dòng)MMP9的表達(dá)，隨后提升內(nèi)皮細(xì)胞的趨化能力。而且在使用相應(yīng)的抑制劑后發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移能力受到了抑制。12-HETE參與了血管新生，尤其是在前列腺癌細(xì)胞中通過(guò)轉(zhuǎn)染方法轉(zhuǎn)入血小板型12-LOX片段，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的分泌明顯增多，而且這種升高可被LOX的抑制劑如去二甲氫愈創(chuàng)木酸4，4'-(2,3-二甲基四亞甲基)二鄰苯二酚(NDGA)、黃芩黃素所抑制。McCabe等〔17〕講述了12-HETE可能通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑發(fā)揮對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的調(diào)控作用。12-LOX對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的調(diào)控機(jī)制，作者認(rèn)為12-LOX使缺氧誘導(dǎo)因子-1α在mRNA水平和蛋白水平上高表達(dá)或者使其活性增強(qiáng)，進(jìn)而使前列腺癌細(xì)胞在缺氧條件下血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子分泌增多或活性增強(qiáng)，但無(wú)論哪種機(jī)制都說(shuō)明12-HETE參與癌癥的血管新生〔18〕。

一篇關(guān)于評(píng)價(jià)12-LOX和血纖維蛋白溶酶原活性抑制因子(PAI)-1作為前列腺癌預(yù)后指標(biāo)的研究，作者用良性前列腺增生患者為對(duì)照組，癌癥為實(shí)驗(yàn)組，分別檢測(cè)兩組病人血漿和富含血小板的血漿中12-HETE的濃度，驗(yàn)證12-HETE是否能成為前列腺癌預(yù)后的一個(gè)觀察指標(biāo)。在實(shí)驗(yàn)的過(guò)程中，作者發(fā)現(xiàn)癌癥患者中富含血小板的血漿中12-HETE的濃度低于良性前列腺增生的患者〔7〕，這個(gè)結(jié)果與之前的研究不同〔19〕，但是與Gohara等〔20〕的結(jié)果相似，Gohara等〔20〕研究顯示12-LOX在正常腎臟組織中的表達(dá)明顯高于低分化的腎癌患者，并且在惡性程度加重時(shí)，12-LOX的表達(dá)也不能達(dá)到在正常組織中的水平。但無(wú)論12-LOX在前列腺癌中的作用到底是什么，對(duì)其機(jī)制的研究仍需繼續(xù)。

2.312-LOX在胰腺癌中的作用 關(guān)于12-LOX與胰腺癌的關(guān)系研究文章在Pubmed上查詢到的較少，而且多數(shù)是早期發(fā)表的，其中最早的是Ding等〔21〕的研究，該作者在PANC-1,MiaPaca2,Capan2和ASPC-1四種胰腺癌細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)12-LOX的表達(dá)均高于正常組織，且12-LOX抑制劑以濃度和劑量依賴的方式抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖。隨后作者對(duì)12-HETE在胰腺癌的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)12-LOX的抑制劑黃芩苷在細(xì)胞內(nèi)碳酸酐酶活性升高的同時(shí)，促使細(xì)胞形態(tài)發(fā)生顯著變化，因此提示12-LOX抑制劑可誘導(dǎo)人胰腺癌細(xì)胞分化表型增多，從而發(fā)揮促癌作用〔22,23〕。而且該作者在3年內(nèi)相繼發(fā)表了數(shù)篇關(guān)于12-HETE在胰腺癌中作用的文章，并對(duì)其機(jī)制進(jìn)行深入探討，得出12-HETE通過(guò)刺激細(xì)胞間蛋白發(fā)生酪氨酸磷酸化，激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)途徑促進(jìn)胰腺癌發(fā)展〔24〕。MAPK一直以來(lái)與多種細(xì)胞功能有關(guān)，包括絲裂原對(duì)細(xì)胞周期進(jìn)程的影響，調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育和神經(jīng)元分化等。據(jù)報(bào)道在哺乳動(dòng)物體內(nèi)至少有3種不同的MAPK信號(hào)傳導(dǎo)細(xì)胞，如ERK、c-jun氨基末端激酶(JNK)/應(yīng)激激活蛋白激酶(SAPK)、P38MAPK。用12-HETE處理胰腺癌細(xì)胞后，可以發(fā)現(xiàn)ERK在10～30 min內(nèi)即可發(fā)生磷酸化，而且能夠持續(xù)24 h，在應(yīng)用MEK抑制劑PD098059和U0126后，胰腺癌細(xì)胞的增殖受到了抑制，然而根據(jù)數(shù)據(jù)顯示，ERK和細(xì)胞蛋白酪氨酸激酶激活均參與了12(S)-HETE誘導(dǎo)的胰腺癌細(xì)胞增殖，但P38和JNK/SAPK不參與這一有絲分裂過(guò)程。當(dāng)然，也不排除實(shí)驗(yàn)結(jié)果受細(xì)胞類型的影響，也或許細(xì)胞間的信號(hào)傳遞有其他的因子參與〔24〕。在這些研究的基礎(chǔ)上，Tong等〔25〕用含有黃芩黃素的培養(yǎng)液培養(yǎng)胰腺癌細(xì)胞，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)抗凋亡蛋白Bcl-2、Mcl-1表達(dá)明顯降低，促凋亡蛋白Bax表達(dá)升高，顯著誘導(dǎo)細(xì)胞色素C從線粒體釋放到細(xì)胞質(zhì)中。Caspase-9、caspase-7和caspase-3經(jīng)處理后均被激活。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中給小鼠胸腺內(nèi)異種移植模后，也證實(shí)了黃芩黃素對(duì)胰腺癌的生長(zhǎng)抑制作用和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。LOX抑制劑在體內(nèi)和體外均可通過(guò)線粒體途徑阻斷胰腺癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。由此可見(jiàn)，12-LOX促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞發(fā)展的結(jié)論基本確定，但是關(guān)于機(jī)制的研究報(bào)道卻非常少。

2.412-LOX在卵巢癌中的作用 卵巢上皮癌是婦產(chǎn)科第二大常見(jiàn)癌癥，是導(dǎo)致女性因癌癥死亡的第五大原因。Guo等〔26〕通過(guò)Western印跡等方法證明了12-LOX對(duì)卵巢上皮癌具有促進(jìn)發(fā)展的作用，并通過(guò)12-LOX的抑制劑——BMD-122、黃芩黃素和siRNA進(jìn)行了證明，同時(shí)作者對(duì)其發(fā)生的機(jī)制也進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示12-LOX調(diào)節(jié)兩種卵巢癌細(xì)胞系OVCAR-3和SK-OV-3的生長(zhǎng)是通過(guò)MAPK途徑，而不是PI3K，也不是PKB和ERK。而且在檢測(cè)BMD-122對(duì)癌細(xì)胞的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，BMD-122激活caspase-3和caspase-9后促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生凋亡。最近Liu等〔27〕發(fā)表了一篇關(guān)于12-HETE促進(jìn)卵巢癌發(fā)展相關(guān)機(jī)制的文章，首先作者發(fā)現(xiàn)了12-LOX以劑量依賴的方式抑制卵巢癌細(xì)胞凋亡，并且這種作用受到了整合素相關(guān)激酶(ILK)通路的調(diào)控，并找到相關(guān)下游靶點(diǎn)為NF-κB，當(dāng)阻斷NF-κB通路后，12-HETE對(duì)細(xì)胞凋亡的抑制作用減弱，這些結(jié)果都說(shuō)明了12-LOX對(duì)上皮卵巢癌的作用是正向的。

2.512-LOX在乳腺癌中的作用 乳腺癌是女性發(fā)病率最高的腫瘤，在世界范圍內(nèi)其發(fā)病率逐年升高，乳腺癌的發(fā)病因素尚不清楚，但是目前認(rèn)為發(fā)病與激素，尤其是雌酮及雌二醇具有直接關(guān)系，而且在乳腺癌轉(zhuǎn)移的過(guò)程中許多信號(hào)因子也發(fā)揮了重要作用〔28〕。最初研究的焦點(diǎn)主要集中在環(huán)氧酶-2和5-LOX與乳腺癌之間的關(guān)系，研究結(jié)果已經(jīng)證實(shí)其對(duì)乳腺癌具有正性調(diào)節(jié)作用。在后來(lái)的研究中Tong等〔29〕發(fā)現(xiàn)12-LOX所具有的有絲分裂作用，能夠促進(jìn)人乳腺癌細(xì)胞MCF-7(雌激素陽(yáng)性)和MDA-MB-231(雌激素陰性)兩種細(xì)胞系的增殖，且12-LOX的抑制劑黃芩黃素能夠誘導(dǎo)細(xì)胞色素C釋放、caspase-9活化及下游caspase-3、caspase-7活化和PARP裂解，同時(shí)還降低了抗凋亡蛋白Bcl-2和Mcl-1的表達(dá)水平，增加了促凋亡蛋白Bax的表達(dá)。而且Carcia等〔30〕在研究中發(fā)現(xiàn)多元不飽和脂肪酸與褪黑素可以增加機(jī)體的免疫應(yīng)答和腫瘤細(xì)胞的凋亡，兩者協(xié)同可以減少12-HETE的產(chǎn)生，使乳腺癌細(xì)胞凋亡增加。乳腺周圍有豐富的淋巴循環(huán)，這為乳腺癌發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移提供了有利條件。近幾年內(nèi)，部分研究者利用現(xiàn)代科技手段，觀察腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)情況〔31,32〕，他們將乳腺癌細(xì)胞球狀體與單層淋巴內(nèi)皮細(xì)胞(LEC)結(jié)合進(jìn)行共培養(yǎng)。Nguyen等〔31〕和Vonach等〔32〕的研究結(jié)果從不同的角度證明了12(S)-HETE能夠誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移，主要的機(jī)制是腫瘤球狀體分泌的12(S)-HETE能夠使腫瘤外面的單層LEC發(fā)生收縮，使細(xì)胞間的鏈接出現(xiàn)空隙而引起腫瘤細(xì)胞發(fā)生遷移。在這個(gè)過(guò)程中Vonach等〔32〕認(rèn)為12(S)-HETE誘導(dǎo)單層的淋巴內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生循環(huán)化學(xué)反應(yīng)誘導(dǎo)缺陷而發(fā)生作用，Nguyen等〔31〕認(rèn)為AHR及其靶點(diǎn)細(xì)胞色素P450 1A1 相互作用誘導(dǎo)體外腫瘤細(xì)胞穿越LEC屏障通道發(fā)生遷移，其分子機(jī)制可能是在研究中作者發(fā)現(xiàn)芳香烴受體(AHR)能夠誘導(dǎo)CYP1A1表達(dá)和12(S)-HETE在乳腺癌腫瘤球狀體內(nèi)分泌，導(dǎo)致細(xì)胞與細(xì)胞連接處出現(xiàn)較大的空隙，為腫瘤細(xì)胞遷移提供條件。這些結(jié)果都從不同的途徑證明了12-HETE對(duì)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展具有促進(jìn)作用。而當(dāng)前很多研究者除了繼續(xù)探討12-LOX在乳腺癌中的機(jī)制外，也將12-HETE與乳腺癌術(shù)后效果聯(lián)系起來(lái)。Singh等〔8〕通過(guò)對(duì)86例乳腺癌患者的血液及組織樣本進(jìn)行研究，采用表面等離子體共振及酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)技術(shù)對(duì)研究組中的血清12-LOX進(jìn)行定量分析，發(fā)現(xiàn)75%以上患者化療后血清中12-LOX的濃度顯著降低，這也是作者首次量化12-LOX和乳腺癌患者的臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系，將乳腺癌術(shù)后患者血清中的12-LOX作為判斷預(yù)后的標(biāo)記物。該作者在此后的幾年中采用固相多肽合成法設(shè)計(jì)了十多種肽，用來(lái)判斷對(duì)乳腺癌的作用，發(fā)現(xiàn)其中一種肽類——YWCS，能夠通過(guò)抑制12-LOX的生物學(xué)作用或者降低人體對(duì)12-LOX的利用度，從而降低乳腺癌MCF-7細(xì)胞和MDA-MB-231細(xì)胞的生存能力，促發(fā)凋亡反應(yīng)，同時(shí)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也驗(yàn)證了多肽對(duì)小鼠異種移植的腫瘤生長(zhǎng)有顯著抑制作用，目前這種肽可以作為一種先導(dǎo)化合物和補(bǔ)體，用于正在進(jìn)行的乳腺癌分化治療研究〔33〕。

3 小 結(jié)

許多學(xué)者先后證實(shí)12-LOX對(duì)腫瘤的影響并發(fā)現(xiàn)其調(diào)控機(jī)制，例如12-LOX可以通過(guò)MAPK、NF-κB等通路對(duì)癌癥進(jìn)行調(diào)控。也正是由于對(duì)它的研究也日益廣闊，12-LOX在人體中的作用也越來(lái)越被重視，如今通過(guò)對(duì)癌癥術(shù)后患者體內(nèi)12-LOX/12-HETE的含量來(lái)判斷患者治療的效果。然而由于人體內(nèi)環(huán)境的不斷變化，細(xì)胞間的交流也瞬息萬(wàn)變，12-LOX及其通路在調(diào)控癌癥發(fā)展的過(guò)程中是否有其他通路參與進(jìn)來(lái)、12-LOX/12-HETE對(duì)同一腫瘤不同細(xì)胞系的作用是否存在差異及體外實(shí)驗(yàn)的局限性等原因也困擾著許多科學(xué)家。但無(wú)論怎樣，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相信更多的學(xué)者能為12-LOX在人體中的作用及機(jī)制提供新思路。