影像學術前預測肝細胞肝癌微血管侵犯研究進展

邱藝杰，董 怡

(復旦大學附屬中山醫(yī)院超聲科，上海 200032)

肝癌的病死率在惡性腫瘤中位居第2。我國肝癌患者約占全世界的50%[1]。肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)占原發(fā)性肝癌的90%[2]，早期無明顯癥狀，發(fā)病隱匿而進展迅速，確診時大多為中晚期，預后較差?！对l(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南》2015年版首次明確提出微血管侵犯(microvascular invasion, MVI)診斷指南[3]，MVI是肝癌侵襲常見病理表現(xiàn)，鏡下可見內(nèi)皮細胞包繞微血管腔內(nèi)的肝癌細胞巢團。目前病理是診斷MVI的金標準。HCC患者發(fā)生MVI的概率為15.00%～57.10%[4]。MVI是HCC治療后復發(fā)和轉(zhuǎn)移的獨立危險因子，術前預測MVI對評估HCC患者預后、選擇手術方案及制定抗復發(fā)轉(zhuǎn)移治療方案具有重要意義[5]，術前早期、精準預測MVI是改善HCC患者預后的重要突破口。既往研究[6-7]表明高水平的維生素K缺乏誘導的凝血酶原-II(prothrombin induced by vitamin K absence-II, PIVKA-II)對術前預測MVI具有重要臨床價值，但對其最佳預測值仍存在爭議。本文就影像學術前預測MVI研究進展進行綜述。

1 超聲

超聲因其便捷、無輻射、實時等優(yōu)點而成為診斷HCC最常用的影像學方法之一。研究[8]發(fā)現(xiàn)包膜缺損和多形態(tài)結節(jié)是預測MVI的獨立危險因素，而傳統(tǒng)超聲診斷MVI缺乏敏感性和特異性，需結合其他影像學檢查，以提高預測MVI的效能。

MVI會引起微循環(huán)血流動力學變化。超聲造影(contrast-enhanced ultrasound, CEUS)能動態(tài)檢測HCC微循環(huán)血流信號，有助于診斷MVI。HE等[9]提出HCC病灶CEUS動脈期不規(guī)則增強是預測MVI的獨立危險因子。ZHU等[10]發(fā)現(xiàn)，86.70%的CEUS快速廓清的HCC發(fā)生MVI，提示CEUS快速廓清是MVI的獨立預測因子；結合腫瘤數(shù)目(≥2個)及腫瘤面積(≥5 cm)，CEUS快速廓清預測MVI具有較高價值。有作者[11]采用3D CEUS定量分析技術分析MVI與非MVI腫瘤與周圍正常肝組織峰值強度的比值，發(fā)現(xiàn)MVI明顯大于非MVI，提示CEUS定量技術可反映MVI引起的微循環(huán)變化，具有實現(xiàn)術前預測MVI的可能性，但目前尚缺乏客觀統(tǒng)一的判斷標準。為避免MVI超聲圖像特征因醫(yī)師經(jīng)驗差異而被忽視，在規(guī)范化采集及建立超聲圖像數(shù)據(jù)庫的基礎上深入研究是未來的發(fā)展方向。

2 CT

CT是臨床較早用于診斷HCC的影像學技術之一，多層螺旋CT(multi-slice spiral CT, MSCT)是評估MVI的主要方法之一。既往研究[12]表明，HCC病灶越大，其病理組織分級越高，MVI發(fā)生率也越高，MSCT顯示腫瘤邊緣不光滑及肝包膜侵犯是術前預測MVI的獨立危險因素[13]；而相關增強CT研究[14]提示腫瘤體積大、邊緣不光滑、瘤周增強及靜脈侵犯雙預測因子(two-trait predictor of venous invasion，TTPVI)均與MVI顯著相關。TTPVI指增強CT圖像中HCC病灶具有瘤內(nèi)動脈及低密度環(huán)，是MVI的特征性表現(xiàn)[15]。靜脈侵犯影像基因組學(radiogenomic venous invasion, RVI)由HCC增強CT特征構成，是MVI的影像學標志物。一項納入157例HCC的多中心研究[16]發(fā)現(xiàn)RVI術前診斷MVI的敏感度為76%，特異度為94%，準確率為89%，其診斷效能明顯高于穿刺活檢，表明RVI是MVI強有力的預測因子。能譜CT可通過評估HCC病灶碘濃度變化反映MVI引起的微循環(huán)血供改變。YANG等[17]采用能譜CT定量腫瘤的碘濃度，發(fā)現(xiàn)MVI組(n=37)高于非MVI組(n=19)。李迪等[18]發(fā)現(xiàn)MVI組(n=68)標準化碘濃度、HCC碘濃度、能譜曲線Slope及靜脈期碘濃度降低率均高于非MVI組(n=33)，其中HCC碘濃度和能譜曲線Slope預測MVI的診斷效能優(yōu)于標準化碘濃度和靜脈期碘濃度降低率。MSCT能為術前預測MVI提供更多信息，能譜CT可反映MVI微循環(huán)改變，對術前預測MVI具有重要作用，但尚需大樣本多中心研究加以驗證。

3 MRI

MRI亦廣泛應用于術前預測MVI。彌散加權成像(diffusion weighted imaging, DWI)能反映活體組織水分子的擴散，于分子水平提供人體功能狀態(tài)信息[19]。組織水分子的擴散因病變而變化，表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)亦隨之改變。XU等[20]發(fā)現(xiàn)MVI組(n=39)病灶ADC值低于非MVI組(n=70)，以ADC<1.23×10-3mm2/s作為截斷值，預測MVI的敏感度、特異度分別為66.70%、78.60%，優(yōu)勢比為7.63，是MVI有意義的預測因子。YANG等[21]指出，存在2個病灶的HCC患者中，2個病灶ADC值高度相似是MVI相關的危險因素。HCC的DWI信號與T2WI不匹配是MVI的獨立預測因子，具有較高的特異度(95.65%)，但敏感度甚低(18.18%)[22]。DWI對術前預測MVI具有潛在臨床價值，但需進一步探索其評估參數(shù)的最佳診斷臨界值。擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging, DKI)是基于DWI的新型擴散成像技術，以水分子非高斯分布為基礎，能更好地顯示人體微環(huán)境，其中平均峰度值增高及不規(guī)則圓周增強是MVI的獨立危險因素,為術前預測MVI的潛在影像學特征[23]。

釓塞酸二鈉(Gd-EOB-DTPA)增強MRI采集肝臟動態(tài)增強圖像，同時進行肝膽特異期成像，能提高微小病灶檢出率[24]。LEE等[25]通過觀察197例手術切除HCC的增強MRI，發(fā)現(xiàn)動脈期瘤周增強、腫瘤邊緣不光滑及肝膽特異期瘤周低增強是預測MVI的影像學標志，且與術后HCC早期復發(fā)相關。KIM等[26]指出，所有發(fā)生MVI的HCC于T2WI和DWI均表現(xiàn)為高信號，且有典型MR增強模式，可作為預測MVI的重要依據(jù)。Gd-EOB-DTPA增強MRI術前預測MVI對選擇治療方案具有指導意義。

MRI對術前預測MVI有重要作用，但其掃描時間長，對體內(nèi)有金屬植入物(或異物)及裝有心臟起搏器者禁用，限制了其臨床應用。

4 PET

PET是診斷HCC必不可少的成像方式，可提供HCC轉(zhuǎn)移、侵犯的重要依據(jù)。KORNBERG等[27]發(fā)現(xiàn)PET中18F-FDG高攝取是MVI的獨立預測因子。PET/CT是PET與CT的融合成像，能為診斷HCC提供準確的定位、定性信息。有學者[28]采用18F-FDG PET/CT觀察78例HCC病灶的最大標準攝取值(maximum standardized uptake value， SUVmax)/正常肝臟平均標準攝取值(mean standardized uptake value， SUVmean)，發(fā)現(xiàn)該比值≥1.20是MVI的獨立預測因子，其靈敏度和特異度分別為64.30%和86.70%。HYUN等[29]發(fā)現(xiàn)，結合HCC的SUVmax/正常肝臟SUVmean、腫瘤大小和甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)水平構建的模型對于預測MVI前景非常廣闊。KOBAYASHI等[30]觀察60例經(jīng)病理證實存在MVI的HCC患者，分析其PET陽性與腫瘤因素的關系，結果表明HCC的SUVmax≥3.20為MVI的獨立預測因子，聯(lián)合AFP異質(zhì)體3(AFP-L3)預測MVI的AUC為0.86，靈敏度和特異度分別為88.90%和82.40%。SHIRABE等[31]通過63例HCC構建預測MVI評分系統(tǒng)，并以另外34例HCC進行驗證，發(fā)現(xiàn)以腫瘤直徑3.60 cm、SUVmax4.20、PIVKA-II 101 mAU/ml為截斷值預測MVI的效能最佳，靈敏度和特異度分別為100%和90.90%。但目前各項研究獲得的最佳預測標準不同，可能與樣本量較少有關。針對PET/CT預測MVI需加大樣本進一步研究。

5 影像組學

影像組學能于影像圖中提取高通量圖像特征[32]，構建超聲、CT、MRI和PET的多模態(tài)影像組學，以挖掘HCC高通量圖像特征與MVI微環(huán)境、病理之間的聯(lián)系。劉桐桐等[33]采用基于灰階超聲的影像組學提取87例HCC高通量圖像特征，構建預測MVI的模型，共篩選出14個圖像特征，其預測MVI的AUC為0.75，準確率、靈敏度及特異度分別為78.16%、54.55%及86.15%，顯示出基于灰階超聲的影像組學術前無創(chuàng)性預測MVI具有可行性。HU等[34]發(fā)現(xiàn)基于超聲圖像的影像組學評分是MVI的獨立影響因子，其與AFP、腫瘤大小組成的列線圖(Nomogram)對預測MVI具有潛在臨床應用價值。

BAKR等[35]于增強CT圖像中提取HCC高通量的圖像特征，以之構建模型預測MVI的AUC為0.76%，提示定量分析增強CT圖像特征是預測MVI的潛在指標。MA等[36]將HCC門靜脈期CT影像組學特征與患者臨床特征(年齡、腫瘤最大徑、AFP、乙肝抗原)整合成Nomogram，用于術前預測MVI，可為個性化治療HCC提供依據(jù)。

MRI紋理分析是影像組學的一種特殊的圖像分析技術，采用不同統(tǒng)計量分析MRI紋理特點[37]，提供客觀的HCC圖像信息。武明輝等[38]回顧性分析了220例HCC的T2WI，并從中提取11個紋理特征，T2WI聯(lián)合紋理特征預測MVI的AUC為0.78，敏感度和特異度分別為88.10%和74.50%。馬霄紅等[39]發(fā)現(xiàn)，采用紋理分析技術分析HCC的動態(tài)增強MRI有助于術前預測MVI，動脈期紋理特征預測MVI的準確率(83.30%)高于門靜脈期(42.00%)。MRI紋理分析技術客觀真實，對術前預測MVI有重要臨床價值。

綜上所述，MVI是HCC術后復發(fā)及轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，HCC多種影像學特征與MVI密切相關。積極尋找術前精準、無創(chuàng)診斷及預測MVI的影像學方法，構建基于HCC多模態(tài)影像診斷、預測、評估MVI的新模式，對指導治療HCC、減少術后復發(fā)及改善預后具有重要意義。多模態(tài)影像組學能提取關于MVI的高通量圖像信息，是術前預測MVI的影像學發(fā)展新方向，具有廣闊應用前景。