• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    熊去氧膽酸對潰瘍性結(jié)腸炎的作用機(jī)制研究進(jìn)展

    2020-01-14 11:17:57
    關(guān)鍵詞:厚壁膽汁酸菌門

    (解放軍第900 醫(yī)院 消化內(nèi)科,福建 福州 350025)

    炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是一組病因尚未明確的慢性非特異性腸道炎癥性疾病,主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)和克羅恩?。–rohn's disease,CD)。目前,UC 的治療有效但不完善,所以需要新的治療策略。研究表明,熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)是由結(jié)腸細(xì)菌代謝形成的膽汁酸,具有良好的細(xì)胞保護(hù)和抗炎特性,對鼠的結(jié)腸炎癥模型有治療作用[1],且對UC 進(jìn)展到結(jié)直腸腫瘤及異型增生等可到化學(xué)預(yù)防作用[2]。UDCA對UC 的治療機(jī)制尚不明確,本文就近年來相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行綜述,以期為臨床和相關(guān)基礎(chǔ)研究提供理論依據(jù)。

    1 UDCA 對腸上皮細(xì)胞屏障功能障礙的作用

    1.1 UDCA 抑制腸上皮細(xì)胞凋亡

    腸上皮細(xì)胞(intestinal epithelial cells,IECs)屏障由緊密連接的上皮細(xì)胞構(gòu)成,表面附有黏液層和抗菌肽分泌的導(dǎo)管素及溶菌酶等,將腸道管腔和上皮下的免疫組織隔開[3]。人體腸道中的免疫穩(wěn)態(tài)需要完整的上皮屏障維持,從而平衡微生物與非自身抗原的耐受性和免疫力,同時(shí)IECs 也負(fù)責(zé)水和營養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)輸,其選擇性滲透的特性還可防止有害物質(zhì)及腸腔菌群的侵襲,將病原菌與共生菌群區(qū)別開來,以避免腸道炎癥反應(yīng)。

    IECs 屏障通過受控的細(xì)胞增殖和死亡而不斷更迭。在正常腸道穩(wěn)態(tài)期間,腸道上皮存在正常的細(xì)胞凋亡,但由免疫介導(dǎo)的IECs 凋亡卻可能導(dǎo)致與腸道炎癥相關(guān)的通透性缺陷。在細(xì)胞更迭的過程中,任何錯誤引起的不平衡都會導(dǎo)致屏障破壞,這是誘發(fā)UC的一個重要因素[4]。SHAVROV 等[5]發(fā)現(xiàn),小兒的腸屏障缺陷會先于UC 復(fù)發(fā),顯微鏡下可觀察到活動性UC 患者隱窩-絨毛軸的失調(diào),這種失調(diào)主要表現(xiàn)為IECs 凋亡。當(dāng)結(jié)腸細(xì)胞不受控制地過度凋亡時(shí),便會導(dǎo)致腸腔病原體侵襲上皮下的免疫組織,繼而加劇炎癥。

    由硫酸葡聚糖鈉(dextran sulphate sodium,DSS)誘發(fā)的急性結(jié)腸炎動物模型研究顯示與IECs 凋亡的因果關(guān)系,即結(jié)腸內(nèi)炎癥通過p53 依賴和非依賴性機(jī)制誘導(dǎo)IECs 的凋亡,細(xì)胞凋亡增加、增殖減少都可能導(dǎo)致IECs 屏障功能的破壞,從而促進(jìn)DSS 誘導(dǎo)的結(jié)腸炎腔內(nèi)微生物黏膜侵襲。但將小鼠凋亡調(diào)節(jié)因子基因抑制后,可避免小鼠患上DSS 誘導(dǎo)的結(jié)腸炎[6]。

    膽汁酸是IECs 活力的重要調(diào)節(jié)因子[7]。有研究發(fā)現(xiàn),IBD 患者糞便中含有的次級膽汁酸濃度降低[8]。STENMAN 等[7]發(fā)現(xiàn),小鼠結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度與體內(nèi)膽汁酸的疏水性相關(guān),膽汁酸疏水性的增加與細(xì)胞毒性有關(guān),親水性較強(qiáng)的膽汁酸在體外對上皮細(xì)胞表現(xiàn)出抗炎作用,而UDCA 就是一種親水性膽汁酸,因其可溶解膽囊內(nèi)的游離膽固醇,多應(yīng)用于治療膽汁淤積。親水性UDCA 及其?;撬峤Y(jié)合形成?;切苋パ跄懰幔╰auroursodeoxycholic acid,TUDCA)顯示出強(qiáng)大的細(xì)胞保護(hù)特性,但其作用方式仍有待研究[9]。

    1.2 UDCA 的免疫調(diào)節(jié)作用

    LAUKENS 等[10]研究發(fā)現(xiàn),預(yù)防性使用TUDCA能夠減少IECs 凋亡和DSS 對體循環(huán)的滲透,這種腸道屏障的保護(hù)可避免小鼠細(xì)菌移位至體循環(huán),從而避免死亡。LAUKENS 等[10]還發(fā)現(xiàn),TUDCA 能夠抑制結(jié)腸細(xì)胞中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)誘導(dǎo)的Caspase-3 活化。

    基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn),IECs 有效的細(xì)胞凋亡觸發(fā)因子是TNF-α,這種在IBD 組織中過量表達(dá)的多功能細(xì)胞因子,可通過誘導(dǎo)IECs 凋亡來維持慢性炎癥;同樣在脂多糖(lipopoly saccharides,LPS)誘導(dǎo)的IECs屏障破壞模型中,TNF-α 的生物活性也起到重要作用[11]。長久以來,針對TNF 的單克隆抗體被廣泛而成功地應(yīng)用于IBD 的治療中,GORETSKY 等[12]發(fā)現(xiàn),TNF 的誘導(dǎo)可激活UC 中IECs 凋亡的p53 依賴性途徑,這種抗TNF 治療可使IECs 凋亡減少、促進(jìn)黏膜愈合,故通過UDCA 來平衡細(xì)胞凋亡的失調(diào)以預(yù)防IECs 屏障的破壞在理論上可行。

    1.3 UDCA 減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激影響

    除Caspase-3、TNF-α 等IECs 相關(guān)凋亡誘導(dǎo)因子,近年來有研究將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum,ER)應(yīng)激與IBD 的發(fā)病機(jī)制聯(lián)系起來。例如,在活動性CD 和UC 患者的回腸或結(jié)腸中ER 應(yīng)激跡象[13]。出現(xiàn)CAO 等[14]通過ER 應(yīng)激誘導(dǎo)的分子伴侶反應(yīng)和口服TUDCA 對結(jié)腸炎小鼠的蛋白質(zhì)折疊和減少ER 應(yīng)激的研究發(fā)現(xiàn),TUDCA 可減輕小鼠結(jié)腸炎癥反應(yīng),使IECs中ER 應(yīng)激降低,從而緩解小鼠不同形式的結(jié)腸炎。這些研究結(jié)論與之前報(bào)道的UDCA 對結(jié)腸炎的保護(hù)作用提示,UDCA 主要用于預(yù)防與UC 相關(guān)的腸上皮屏障缺陷,可以作為UC 患者免疫抑制治療的輔助治療。

    2 UDCA 通過TGR5 信號通路調(diào)節(jié)膽汁酸代謝和膽汁酸腸肝循環(huán)

    2.1 UDCA 調(diào)節(jié)腸肝循環(huán)

    目前,膽汁酸不僅是脂質(zhì)增溶劑和膽汁酸穩(wěn)態(tài)的簡單調(diào)節(jié)劑,而且是復(fù)雜的代謝整合劑和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子,通過激活各種核受體和膜受體,參與腸肝循環(huán)對腸道穩(wěn)態(tài)起重要作用[15]。

    人體內(nèi)釋放到腸道的大部分膽汁酸都在回腸末端被重吸收。在回腸遠(yuǎn)端中50%~90%結(jié)合膽汁酸通過肝腸循環(huán)被重新吸收,有95%總膽汁酸被重新吸收[16]。在大腸中,膽汁酸經(jīng)過腸道菌群的修飾,包括去綴合、脫羥基化及脫硫化等,可以改變理化性質(zhì)。近年來有研究發(fā)現(xiàn),UC 患者糞便的生態(tài)失調(diào)與膽汁鹽的代謝障礙有關(guān)[8]。在UC 相關(guān)的生態(tài)失調(diào)中,可以觀察到微生物群酶活性受損,進(jìn)一步導(dǎo)致腸腔內(nèi)膽汁酸比例的改變,其特征為次級膽汁酸水平降低,這種改變可促進(jìn)UC 炎癥的產(chǎn)生。

    體外試驗(yàn)顯示大部分次級膽汁酸對IECs 有抗炎作用,其中疏水性膽汁酸有可能破壞細(xì)胞膜,而親水性膽汁酸具有細(xì)胞保護(hù)作用[7]。UDCA 作為一種次級膽汁酸,具有較好的親水性,其細(xì)胞保護(hù)作用長期以來被關(guān)注,但其在人膽汁中僅有微量存在。

    2.2 UDCA 激活TGR5 抑制炎癥反應(yīng)

    Takeda G 蛋白偶 聯(lián)受體5(takeda-G-proteinreceptor-5,TGR5),也被稱作Gpbar1、膜型膽汁酸受體或GPR131,其是人類G 蛋白偶聯(lián)受體(G proteincoupled receptors,GPCRs)之一,其在免疫細(xì)胞、腸道及膽囊中呈高表達(dá);在肺、脾、腎及子宮中呈中度表達(dá),在其他組織中呈弱表達(dá)或不表達(dá)[17]。同時(shí)TGR5 也是一種可以應(yīng)答于膽汁酸的膜受體,TGR5 在許多與膽汁酸代謝的穩(wěn)態(tài)相關(guān)的細(xì)胞中都可以表達(dá),這些細(xì)胞包括膽囊上皮細(xì)胞、膽囊平滑肌細(xì)胞及膽管細(xì)胞[18]。這都表明TGR5 可調(diào)節(jié)膽汁的成分和流量。

    近年來大量實(shí)驗(yàn)證明,TGR5 的激活可以抑制炎癥反應(yīng)[19-20],且TGR5 的激活可以維護(hù)IECs 屏障的完整性[21]。然而不同膽汁酸對TGR5 的親和力各不相同,其在作用部位和腸肝循環(huán)等方面具有特定的生物學(xué)特性。膽汁酸中對TGR5 親和力最強(qiáng)的是石膽酸(lithocholic acid,LCA),其次是脫氧膽酸(deoxycholic acid,DCA),最后是鵝去氧膽酸(acid chenodeoxycholic,CDCA)[22]。KELLY 等[23]發(fā)現(xiàn),UDCA 給藥后,糞便中LCA 的濃度提高,顯示UDCA對TGR5 受體的高親和力,TGR5 被激活從而抑制炎癥反應(yīng)和改善腸屏障功能。

    除對TGR5 信號通路的激活,膽汁酸還可通過干預(yù)FXR 信號通路來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖及凋亡,控制糖脂和能量代謝,更可參與腸道免疫調(diào)節(jié)和屏障功能,減輕炎癥反應(yīng),保證腸道上皮的完整性,防止腸道菌群易位[24]。

    法尼醇X 受體(farnesoid X receptor,FXR)是核受體超家族的成員,是一種配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子,主要表達(dá)于肝臟、腸道及腎臟等組織中,可調(diào)節(jié)膽汁酸代謝和膽汁酸腸肝循環(huán)[15]。WEI 等[25]通過檢測UC患者和健康對照者結(jié)腸黏膜膽汁酸受體的表達(dá),發(fā)現(xiàn)活動性UC 患者的FXR 降低,說明FXR 降低可能參與腸道炎癥的形成,原因可能是這些炎癥介質(zhì)會降低FXR 的活化,或繼發(fā)于膽鹽的腸肝循環(huán)改變或炎癥信號的反式阻抑。目前有證據(jù)表明,F(xiàn)XR 的表達(dá)與結(jié)腸腺瘤、結(jié)直腸癌呈負(fù)相關(guān)[26],而UC 的嚴(yán)重程度與結(jié)直腸癌的發(fā)生率呈正相關(guān)[27],這也從側(cè)面證實(shí)FXR 與UC 的相關(guān)性。

    值得注意的是,雖然FXR 通路與TGR5 信號通路通常被放在一起研究,但UDCA 并非FXR 配體,此處的FXR 配體指的是可以通過改變膽汁成分和體內(nèi)平衡,以及通過免疫調(diào)節(jié)作用使膽管內(nèi)部愈合的統(tǒng)一因子。MUELLER 等[28]的研究甚至提示,UDCA 在肥胖患者中發(fā)揮FXR 拮抗作用,不過該實(shí)驗(yàn)僅40 例,其結(jié)果還需要更大樣本證實(shí)。

    3 UDCA 對于腸道菌群的影響

    3.1 UC 患者體內(nèi)菌群紊亂影響宿主代謝

    3.1.1 厚壁菌門的減少可降低短鏈脂肪酸水平在大腸黏膜中,埃希菌屬-志賀菌屬與厚壁菌門存在一種偏態(tài)的負(fù)相關(guān)[29]。IBD 腸道菌群紊亂的特征是細(xì)菌多樣性減少、厚壁菌門減少,以及變形菌門的增加。與緩解期UC 患者相比,活動期UC 患者的腸道黏膜定植較高豐度的變形菌和較低豐度的厚壁菌門[30-31]。在IBD 患者中常可觀察到菌群的生態(tài)失調(diào),而在活動性IBD 患者中這樣的失調(diào)更為顯著[8]。短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)能夠提供IECs 和腸道免疫細(xì)胞60%的能量,并能在抗炎、抗癌、黏膜保護(hù)及愈合方面發(fā)揮重要作用,并且SCFAs(特別是丁酸鹽)還能減少IECs 的通透性,降低大腸桿菌穿過上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)率[32]。

    UC 患者SCFAs 水平降低,這種降低與SCFAs 細(xì)菌減少相關(guān)[33]。事實(shí)上,許多與UC 相關(guān)的厚壁菌門細(xì)菌大多可產(chǎn)生SCFAs,MACHIELS 等[34]發(fā)現(xiàn),UC患者人羅斯拜瑞菌和普拉梭桿菌減少,而這2 種菌群都屬于產(chǎn)丁酸鹽的厚壁菌門細(xì)菌。

    3.1.2 短鏈脂肪酸水平降低能增進(jìn)腸道黏膜炎癥菌群豐度降低時(shí),SCFAs 的產(chǎn)生也隨之減少,其可增強(qiáng)腸道黏膜的通透度,加劇炎癥,所以腸道黏膜炎癥同其代謝產(chǎn)物互為因果關(guān)系。除SCFAs 外,腸道菌群產(chǎn)生的代謝物中還有膽汁酸,其由肝臟中的膽固醇合成,通過腸道微生物進(jìn)一步代謝。膽汁酸本身的兩親性結(jié)構(gòu)具有洗滌劑特性,能夠乳化和吸收膳食脂質(zhì)和脂溶性維生素,這原本被認(rèn)為是膽汁酸的唯一作用。但后來有研究發(fā)現(xiàn),膽汁酸與腸道微生物群的相互作用是宿主新陳代謝的重要調(diào)節(jié)劑,初級膽汁酸可以為腸道菌群提供生長信號,并可能促進(jìn)抗生素或毒素所致微生物群失調(diào)的恢復(fù)[35]。

    SHENG 等[36]在研究丁酸鹽和失調(diào)的膽汁酸合成引起的肝炎間的關(guān)系時(shí),發(fā)現(xiàn)通過補(bǔ)充丁酸鹽,可降低DCA 濃度,從而逆轉(zhuǎn)與其相關(guān)的肝炎。COCCIA 等[37]發(fā)現(xiàn),IBD 患者腸道內(nèi)的DCA 水平較高,在結(jié)腸組織炎癥性病變處可發(fā)現(xiàn)DCA 積聚。TRAUB 等[38]研究顯示,對大鼠進(jìn)行短暫的DCA 灌腸可誘導(dǎo)輕度結(jié)腸炎和持續(xù)的內(nèi)臟痛覺過敏。

    3.2 UDCA 提高菌群的豐度

    腸道中膽汁酸水平升高有利于提高腸道厚壁菌門的豐度[39],從而改善UC 患者的腸道菌群環(huán)境,但這是一把雙刃劍,厚壁菌門可將人體內(nèi)原有的CDCA和CA 脫羥基成為更具有細(xì)胞毒性的次級膽汁酸,比如DCA,其細(xì)胞毒性主要表現(xiàn)在對腸黏膜屏障的破壞和應(yīng)激刺激誘導(dǎo)的免疫失調(diào)[40]。早在1983年WARGOVICH 等[41]發(fā)現(xiàn),暴露于DCA 的結(jié)腸組織形態(tài)受到影響,主要表現(xiàn)為炎癥、水腫及壞死。

    在UC 患者的腸道中,厚壁菌門等菌群豐度的降低,會陷入SCFAs 減少的惡性循環(huán);而菌群豐度的升高,又會提高人體內(nèi)具有細(xì)胞毒性的DCA 水平,UDCA 的應(yīng)用能夠通過調(diào)節(jié)線粒體跨膜電位和活性氧產(chǎn)物來抑制DCA 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[42]。UDCA 屬于次級膽汁酸,由CDCA 在腸道細(xì)菌的作用下產(chǎn)生,不會因厚壁菌門菌群的脫羥基作用而成為具有細(xì)胞毒性的次級膽汁酸,且UDCA 是親水性膽汁酸,不會破壞細(xì)胞膜。由UDCA 提高腸道中膽汁酸的水平,不僅可抑制DCA 的負(fù)面作用,還可提高腸道菌群的豐度,避免SCFAs 減少的惡性循環(huán)。

    4 展望

    IECs 屏障功能障礙、TGR5 信號通路及腸道菌群紊亂在IBD 的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。UDCA 在保護(hù)IECs 屏障功能、激活TGR5 信號通路及改善腸道菌群紊亂等方面具有積極意義,對治療UC 有一定意義。盡管目前對其詳細(xì)治療機(jī)制還未完全清楚,但是隨著基于宏基因組學(xué)策略的腸道微生態(tài)群落結(jié)構(gòu)和功能研究的不斷深入,以及大量針對游離膽汁酸的實(shí)驗(yàn)研究的開展,UDCA 對UC 作用的相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)將得以補(bǔ)充完善,為UC 治療帶來新的變革。

    猜你喜歡
    厚壁膽汁酸菌門
    膽汁酸代謝與T2DM糖脂代謝紊亂的研究概述
    總膽汁酸高是肝臟出問題了嗎?
    肝博士(2020年5期)2021-01-18 02:50:26
    膽汁酸代謝在慢性肝病中的研究進(jìn)展
    野生樹鼩與人工飼養(yǎng)樹鼩消化道不同部位微生物組成的比較研究
    饑餓與重?cái)z食對河蟹腸道菌群結(jié)構(gòu)的影響
    昆蟲體內(nèi)微生物多樣性的影響因素研究進(jìn)展
    妊娠期糖尿病腸道菌群變化及臨床價(jià)值分析
    厚壁注塑成型工藝研究進(jìn)展
    關(guān)于不銹鋼厚壁管的焊接
    新生兒膽紅素和總膽汁酸測定的臨床意義
    哪里可以看免费的av片| 国产日本99.免费观看| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 国产1区2区3区精品| 日韩精品中文字幕看吧| 免费看a级黄色片| 国产欧美日韩一区二区三| 99国产综合亚洲精品| www.www免费av| 精品一区二区三区四区五区乱码| 波多野结衣巨乳人妻| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 久久久成人免费电影| 一个人免费在线观看电影 | 欧美乱色亚洲激情| 少妇的逼水好多| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 一级毛片精品| 亚洲国产欧美网| 91九色精品人成在线观看| 欧美日韩精品网址| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 给我免费播放毛片高清在线观看| 国产综合懂色| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 男女午夜视频在线观看| 国产精品av久久久久免费| 成人性生交大片免费视频hd| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 亚洲成人免费电影在线观看| 亚洲激情在线av| 欧美激情在线99| 欧美中文日本在线观看视频| 欧美精品啪啪一区二区三区| 亚洲国产看品久久| 欧美在线一区亚洲| 精品午夜福利视频在线观看一区| 久久精品国产综合久久久| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站 | 国产伦在线观看视频一区| 国产极品精品免费视频能看的| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 99国产综合亚洲精品| 三级毛片av免费| 脱女人内裤的视频| 又粗又爽又猛毛片免费看| 国产高清视频在线观看网站| 亚洲五月婷婷丁香| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 国产精品国产高清国产av| 2021天堂中文幕一二区在线观| 国产成人福利小说| 久久精品91无色码中文字幕| 久久久久性生活片| 亚洲欧美激情综合另类| 在线永久观看黄色视频| 亚洲片人在线观看| 在线视频色国产色| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 亚洲精品色激情综合| 一夜夜www| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 久久久久久久久免费视频了| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 免费无遮挡裸体视频| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 久久精品国产综合久久久| 999久久久精品免费观看国产| avwww免费| 麻豆国产97在线/欧美| 亚洲av第一区精品v没综合| 在线观看日韩欧美| 久久伊人香网站| 精品国内亚洲2022精品成人| 精品一区二区三区av网在线观看| 怎么达到女性高潮| 国产激情偷乱视频一区二区| 欧美日本视频| av福利片在线观看| 色哟哟哟哟哟哟| 此物有八面人人有两片| 日韩成人在线观看一区二区三区| 搡老岳熟女国产| 亚洲激情在线av| a级毛片a级免费在线| 91在线精品国自产拍蜜月 | 天天躁日日操中文字幕| av片东京热男人的天堂| 99国产精品99久久久久| 好男人电影高清在线观看| 哪里可以看免费的av片| 国产69精品久久久久777片 | 桃红色精品国产亚洲av| 国产 一区 欧美 日韩| 婷婷精品国产亚洲av| 国产一区二区在线观看日韩 | 日本 欧美在线| 校园春色视频在线观看| 精品不卡国产一区二区三区| 99在线人妻在线中文字幕| 欧美日韩福利视频一区二区| 韩国av一区二区三区四区| 欧美日本亚洲视频在线播放| 51午夜福利影视在线观看| 特大巨黑吊av在线直播| 黄色成人免费大全| 国产欧美日韩精品亚洲av| 久久九九热精品免费| 国产精品一区二区免费欧美| 国产爱豆传媒在线观看| а√天堂www在线а√下载| 欧美成人免费av一区二区三区| 亚洲专区字幕在线| 久久久国产欧美日韩av| 亚洲国产欧美一区二区综合| 淫妇啪啪啪对白视频| 色哟哟哟哟哟哟| 亚洲中文av在线| 一进一出抽搐动态| 老司机深夜福利视频在线观看| 国产精品久久久av美女十八| 在线观看午夜福利视频| 一区二区三区国产精品乱码| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 母亲3免费完整高清在线观看| 国产精品永久免费网站| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 亚洲成人精品中文字幕电影| 99热只有精品国产| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 精品免费久久久久久久清纯| 午夜激情欧美在线| 亚洲av电影不卡..在线观看| 久久久久久久久免费视频了| 午夜日韩欧美国产| 动漫黄色视频在线观看| 久久久国产欧美日韩av| 日韩三级视频一区二区三区| a级毛片在线看网站| aaaaa片日本免费| 99热这里只有是精品50| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 12—13女人毛片做爰片一| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 舔av片在线| 日本一二三区视频观看| 成年女人毛片免费观看观看9| 久久久久久久久免费视频了| 看片在线看免费视频| 国产亚洲精品一区二区www| 老司机深夜福利视频在线观看| 久久久久久人人人人人| 在线免费观看的www视频| 亚洲国产欧美一区二区综合| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 亚洲精品一区av在线观看| 一个人免费在线观看电影 | 18禁国产床啪视频网站| 两人在一起打扑克的视频| 成人永久免费在线观看视频| 午夜福利欧美成人| 国产亚洲av嫩草精品影院| 国产激情欧美一区二区| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 精品国内亚洲2022精品成人| 999久久久国产精品视频| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 国产成人啪精品午夜网站| 亚洲电影在线观看av| 99精品欧美一区二区三区四区| 久久久久九九精品影院| 精品国产乱子伦一区二区三区| 男人舔奶头视频| 性色av乱码一区二区三区2| 在线播放国产精品三级| 在线a可以看的网站| 精品国产三级普通话版| 老司机深夜福利视频在线观看| 搞女人的毛片| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 村上凉子中文字幕在线| АⅤ资源中文在线天堂| 久久久久九九精品影院| 久久伊人香网站| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 亚洲人成伊人成综合网2020| 一级毛片女人18水好多| 一级黄色大片毛片| 色噜噜av男人的天堂激情| 久久久久久久精品吃奶| 国产高清三级在线| 啦啦啦免费观看视频1| a在线观看视频网站| 窝窝影院91人妻| 村上凉子中文字幕在线| 精品一区二区三区视频在线 | 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 国产成人影院久久av| 人人妻人人看人人澡| 一区福利在线观看| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 手机成人av网站| 国产欧美日韩精品亚洲av| 女人被狂操c到高潮| 欧美日韩综合久久久久久 | 国产精品永久免费网站| 亚洲精品一区av在线观看| 18美女黄网站色大片免费观看| 国产精品电影一区二区三区| 国产精品久久久久久精品电影| 在线观看日韩欧美| 国产精品亚洲一级av第二区| 观看美女的网站| 日韩欧美国产在线观看| 精华霜和精华液先用哪个| 男人的好看免费观看在线视频| 国产亚洲精品av在线| 色综合亚洲欧美另类图片| 女警被强在线播放| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 亚洲精品色激情综合| 亚洲精品久久国产高清桃花| 中文字幕av在线有码专区| 国产主播在线观看一区二区| 成人性生交大片免费视频hd| 一本综合久久免费| 日韩欧美精品v在线| 免费看十八禁软件| 久久久精品大字幕| 国产一区二区三区视频了| 制服丝袜大香蕉在线| 99久久成人亚洲精品观看| 午夜福利在线在线| 精品欧美国产一区二区三| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 成人欧美大片| 欧美在线黄色| 午夜激情福利司机影院| 在线观看免费视频日本深夜| 叶爱在线成人免费视频播放| 国产伦精品一区二区三区四那| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 真人一进一出gif抽搐免费| 成人永久免费在线观看视频| 久久久久久久久久黄片| 老司机午夜福利在线观看视频| 又紧又爽又黄一区二区| 久久久久久大精品| 色尼玛亚洲综合影院| 欧美又色又爽又黄视频| 最近在线观看免费完整版| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 久久久久久大精品| 亚洲av成人精品一区久久| av国产免费在线观看| 精品熟女少妇八av免费久了| 亚洲国产高清在线一区二区三| 90打野战视频偷拍视频| 黄色片一级片一级黄色片| 中文字幕久久专区| 大型黄色视频在线免费观看| 国产一区二区激情短视频| 老司机午夜十八禁免费视频| 国产精品99久久久久久久久| 黄片小视频在线播放| 少妇的丰满在线观看| 精品国产亚洲在线| 亚洲精华国产精华精| 国产亚洲精品av在线| 国产成年人精品一区二区| 婷婷丁香在线五月| 村上凉子中文字幕在线| 精品一区二区三区视频在线 | 美女午夜性视频免费| 亚洲成av人片免费观看| 国产精品1区2区在线观看.| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 午夜久久久久精精品| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| www.www免费av| 搞女人的毛片| 久久精品综合一区二区三区| 观看免费一级毛片| 久久这里只有精品中国| 久久久国产成人精品二区| av在线蜜桃| 精品久久久久久久末码| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 淫妇啪啪啪对白视频| 热99在线观看视频| 成人亚洲精品av一区二区| 久久精品人妻少妇| 日韩有码中文字幕| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 国产亚洲精品久久久com| 亚洲欧美日韩东京热| 九九热线精品视视频播放| 国产精品一区二区免费欧美| avwww免费| 成年免费大片在线观看| 精品人妻1区二区| 午夜精品久久久久久毛片777| 老司机午夜十八禁免费视频| 身体一侧抽搐| 午夜精品在线福利| 精品国产亚洲在线| 美女cb高潮喷水在线观看 | 午夜福利视频1000在线观看| 久久国产精品影院| 亚洲精华国产精华精| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 色综合站精品国产| 国产欧美日韩精品一区二区| АⅤ资源中文在线天堂| 中文字幕久久专区| 国产av在哪里看| a级毛片在线看网站| 亚洲在线观看片| 一级黄色大片毛片| 长腿黑丝高跟| 99热6这里只有精品| 亚洲国产欧美网| av国产免费在线观看| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 国产精品一区二区免费欧美| 成人国产一区最新在线观看| 一个人免费在线观看电影 | 国内揄拍国产精品人妻在线| 桃红色精品国产亚洲av| 麻豆一二三区av精品| 精华霜和精华液先用哪个| 男插女下体视频免费在线播放| 真人做人爱边吃奶动态| 美女午夜性视频免费| 嫁个100分男人电影在线观看| 99久久精品一区二区三区| 日韩成人在线观看一区二区三区| 丝袜人妻中文字幕| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 日本与韩国留学比较| 啪啪无遮挡十八禁网站| 看免费av毛片| 男人舔奶头视频| 久久香蕉国产精品| aaaaa片日本免费| 日韩国内少妇激情av| 九九久久精品国产亚洲av麻豆 | 国产高清三级在线| 婷婷精品国产亚洲av在线| 麻豆av在线久日| 观看免费一级毛片| 国产av在哪里看| 亚洲国产欧美一区二区综合| 久久伊人香网站| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 男人舔女人下体高潮全视频| 欧美日韩乱码在线| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 天堂网av新在线| 美女大奶头视频| 美女cb高潮喷水在线观看 | 亚洲精品美女久久av网站| 国产单亲对白刺激| 成人特级黄色片久久久久久久| 亚洲无线在线观看| 色尼玛亚洲综合影院| 日韩人妻高清精品专区| а√天堂www在线а√下载| 欧美一级a爱片免费观看看| 亚洲美女黄片视频| 男插女下体视频免费在线播放| 欧美高清成人免费视频www| 亚洲精品粉嫩美女一区| 国产精品野战在线观看| 亚洲国产欧美人成| 亚洲成av人片在线播放无| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 国产1区2区3区精品| 国产午夜精品久久久久久| 精品国产乱子伦一区二区三区| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 夜夜躁狠狠躁天天躁| www.999成人在线观看| 怎么达到女性高潮| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 亚洲av成人一区二区三| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 国产亚洲精品av在线| 极品教师在线免费播放| 亚洲专区字幕在线| 日韩av在线大香蕉| 在线观看免费视频日本深夜| 香蕉国产在线看| 国产99白浆流出| 1024手机看黄色片| 嫩草影视91久久| 很黄的视频免费| 午夜福利在线在线| 狂野欧美激情性xxxx| 无遮挡黄片免费观看| 国产69精品久久久久777片 | 国产成人av激情在线播放| 97超视频在线观看视频| 国产探花在线观看一区二区| 久久久久久久午夜电影| 国产午夜精品论理片| 午夜亚洲福利在线播放| 网址你懂的国产日韩在线| 亚洲精华国产精华精| 国产精品亚洲一级av第二区| 久久久色成人| 18禁观看日本| xxxwww97欧美| 丁香欧美五月| 精品久久久久久成人av| 黄片小视频在线播放| 国内精品久久久久精免费| 国产精品九九99| 麻豆一二三区av精品| 亚洲性夜色夜夜综合| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 一夜夜www| 老司机在亚洲福利影院| 青草久久国产| 好男人电影高清在线观看| 国产视频内射| www日本黄色视频网| 国产精品久久电影中文字幕| 黄片小视频在线播放| 中文字幕久久专区| 成在线人永久免费视频| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 色吧在线观看| 欧美成人免费av一区二区三区| av天堂在线播放| 久久久国产成人免费| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站 | 久久久成人免费电影| 男女那种视频在线观看| 757午夜福利合集在线观看| 日日干狠狠操夜夜爽| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 午夜福利视频1000在线观看| 91字幕亚洲| xxxwww97欧美| 日本 av在线| xxx96com| 亚洲av电影在线进入| 国产熟女xx| 欧美成人性av电影在线观看| 成年版毛片免费区| 一本一本综合久久| av天堂在线播放| 精品日产1卡2卡| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 久久久久久久久免费视频了| 午夜福利免费观看在线| 毛片女人毛片| 成人国产综合亚洲| 日日干狠狠操夜夜爽| 国产精品99久久久久久久久| 成在线人永久免费视频| 一区二区三区国产精品乱码| 免费大片18禁| 又紧又爽又黄一区二区| 熟女人妻精品中文字幕| 精华霜和精华液先用哪个| 精品久久久久久久久久久久久| 精品乱码久久久久久99久播| 精品国产乱子伦一区二区三区| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 曰老女人黄片| 好男人在线观看高清免费视频| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 欧美极品一区二区三区四区| 黄片小视频在线播放| 99久久精品一区二区三区| 制服丝袜大香蕉在线| av天堂中文字幕网| 欧美色视频一区免费| 国产精品影院久久| 国产久久久一区二区三区| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 中文字幕高清在线视频| 久久久水蜜桃国产精品网| 中文字幕久久专区| 国产成年人精品一区二区| 日韩欧美国产在线观看| 国产精品久久久av美女十八| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 两个人的视频大全免费| 桃红色精品国产亚洲av| 婷婷亚洲欧美| 男女床上黄色一级片免费看| 日韩欧美免费精品| 国产精品亚洲美女久久久| 亚洲七黄色美女视频| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 免费大片18禁| 超碰成人久久| 亚洲av熟女| 免费av不卡在线播放| 国产精品 国内视频| 久久香蕉精品热| tocl精华| 日本黄色视频三级网站网址| 观看美女的网站| 岛国在线观看网站| 中国美女看黄片| 亚洲中文字幕日韩| 最近在线观看免费完整版| ponron亚洲| 免费在线观看成人毛片| 人人妻人人澡欧美一区二区| 在线观看免费午夜福利视频| 人妻夜夜爽99麻豆av| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 精品电影一区二区在线| 在线观看日韩欧美| 12—13女人毛片做爰片一| 午夜精品久久久久久毛片777| 国产一级毛片七仙女欲春2| 高清毛片免费观看视频网站| 老司机在亚洲福利影院| 久久久久久久精品吃奶| 亚洲国产精品合色在线| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 国产精品国产高清国产av| 99国产精品一区二区蜜桃av| 亚洲无线观看免费| 亚洲av电影在线进入| 韩国av一区二区三区四区| 免费大片18禁| 亚洲最大成人中文| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 最新美女视频免费是黄的| 99热只有精品国产| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 日韩三级视频一区二区三区| 99热精品在线国产| 亚洲精品粉嫩美女一区| 国产激情欧美一区二区| 床上黄色一级片| 99精品在免费线老司机午夜| 国产91精品成人一区二区三区| 最近最新中文字幕大全电影3| 日韩欧美三级三区| 亚洲av成人精品一区久久| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 日韩大尺度精品在线看网址| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 99久久99久久久精品蜜桃| 我要搜黄色片| 国产成+人综合+亚洲专区| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 又黄又粗又硬又大视频| 国产成人精品无人区| 在线观看66精品国产| 午夜精品在线福利| 亚洲成人中文字幕在线播放| 欧美最黄视频在线播放免费| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站 | 88av欧美| 欧美激情久久久久久爽电影| 亚洲人与动物交配视频| 国产精品久久久久久精品电影| 欧美日本视频| 日本一二三区视频观看| 91av网一区二区| 成人一区二区视频在线观看| 69av精品久久久久久| 97碰自拍视频| 久久人妻av系列| 免费观看人在逋| 亚洲成人久久性| 国产久久久一区二区三区| 嫩草影院精品99| 又紧又爽又黄一区二区| 欧美黄色淫秽网站| 久久精品影院6| 国产毛片a区久久久久| 99久久国产精品久久久| 18禁国产床啪视频网站| 99国产精品一区二区三区| 亚洲人成电影免费在线| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 看片在线看免费视频| 久久久久国内视频| 亚洲国产精品999在线| xxx96com| 久久久久久久精品吃奶| 神马国产精品三级电影在线观看| 久久热在线av| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 久久欧美精品欧美久久欧美| 国产高清三级在线| 99国产精品一区二区蜜桃av| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 国产在线精品亚洲第一网站| 欧美zozozo另类| 成人国产一区最新在线观看| 真实男女啪啪啪动态图| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 18禁观看日本| xxx96com| 99久久无色码亚洲精品果冻|