氫氣治療疾病生物學(xué)效應(yīng)的研究進(jìn)展*

（山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，山西 太原 030001）

2007年OHSAWA 等[1]發(fā)現(xiàn)氫氣可以選擇性抗氧化后，氫氣開始受到人們的關(guān)注，氫氣治療疾病成為了研究熱點(diǎn)。人們不斷對疾病動物模型進(jìn)行研究，更深入地了解氫氣發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的機(jī)制，為臨床治療提供了依據(jù)。

1 氫氣的來源

1.1 內(nèi)源性氫氣

在人體代謝過程中沒有氫氣的產(chǎn)生，目前也沒有發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)存在酶可以催化氫氣的生成，但人體腸道內(nèi)有可以產(chǎn)生氫氣的細(xì)菌，細(xì)菌所含的氫化酶能夠?qū)C(jī)體還沒有全部消化的碳水化合物降解，從而產(chǎn)生氫氣，即內(nèi)源性氫氣。有研究證明由腸道定植細(xì)菌所釋放的氫氣可以減輕伴刀豆球蛋白A 在肝臟中誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[2]。

1.2 外源性氫氣

外源性氫氣主要的攝入途徑大致可以分為吸入氫氣、飲用溶解氫氣的水及注射溶解氫氣的生理鹽水。利用呼吸機(jī)從鼻導(dǎo)管或呼吸面罩吸入氫氣被認(rèn)為是一種有效、簡單且安全的方法。吸入1%～4%的氫氣就能發(fā)揮較明顯的抗氧化、抗炎癥及抗凋亡等功效，因此無安全隱患。目前實(shí)驗(yàn)室使用比較多且安全有效的給氫途徑主要有飲用含氫水、腹腔或靜脈注射富氫生理鹽水，其在許多動物模型疾病研究中發(fā)揮著顯著效果。

2 氫氣的生物學(xué)效應(yīng)

2.1 抗氧化

持續(xù)的氧化應(yīng)激被認(rèn)為是缺血再灌注、炎癥、癌癥等常見病因之一，主要致病機(jī)制為自由基過度產(chǎn)生或者內(nèi)源性抗氧化能力下降，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)自由基大量積聚從而對機(jī)體造成損傷。而大部分自由基，如過氧化氫、超氧陰離子和一氧化氮具有信號調(diào)節(jié)作用，一般不會對機(jī)體產(chǎn)生損傷，只有少數(shù)具有高反應(yīng)性的自由基，如羥基自由基和亞硝酸陰離子才能發(fā)揮氧化損傷作用。OHSAWA 等[1]發(fā)現(xiàn)，氫氣可以選擇性地清除羥基自由基和亞硝酸陰離子，減輕蛋白質(zhì)、DNA 等的氧化損傷，但不影響過氧化氫及一氧化氮等有用的自由基。氫氣還可以降低氧化應(yīng)激標(biāo)志物，如丙二醛、8-羥基脫氧鳥苷的產(chǎn)生，并能提高過氧化氫酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化酶等抗氧化酶的活性，降低氧化酶如髓過氧化物酶的活性，共同發(fā)揮抗氧化的作用[3-5]。有研究發(fā)現(xiàn)富氫水通過激活核轉(zhuǎn)錄因子紅系2 相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2）途徑減少氧化應(yīng)激，從而對創(chuàng)傷性腦損傷大鼠的神經(jīng)發(fā)揮保護(hù)作用[6]。ZHANG 等[7]發(fā)現(xiàn)富氫鹽水可緩解急性腹膜炎的氧化應(yīng)激，其機(jī)制是抑制核因子κB（NF-κB）信號通路。氫氣還可以通過增加miR-21 的表達(dá)來減輕氧化損傷，從而改善創(chuàng)傷性腦損傷大鼠模型的神經(jīng)功能，減輕腦水腫[8]。LI 等[9]發(fā)現(xiàn)氫通過增強(qiáng)沉默調(diào)節(jié)蛋白3 的表達(dá)減輕氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜細(xì)胞損傷，抑制細(xì)胞衰老。氫氣除了選擇性抗氧化，作用于抗氧化系統(tǒng)，還可以影響信號傳導(dǎo)途徑及調(diào)節(jié)基因表達(dá)來發(fā)揮抗氧化作用。

2.2 抗炎

炎癥是機(jī)體對外來刺激的一種正常防御反應(yīng)，但過度、長期慢性炎癥會導(dǎo)致機(jī)體患病及衰老。氫氣可以通過減少促炎因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6和HMGB1 的釋放，增加抗炎因子白細(xì)胞介素-10 的釋放來減輕炎癥反應(yīng)[4-5，10-12]。除此之外，氫氣還可以通過調(diào)節(jié)信號通路發(fā)揮抗炎作用，有研究發(fā)現(xiàn)在大鼠肝臟移植前吸入氫氣可降低炎癥反應(yīng)，從而保護(hù)大鼠免受缺血再灌注引起的肝損傷[12]。CHEN 等[13]發(fā)現(xiàn)，氫氣可通過激活Nrf2/HO-1 途徑抑制過度炎癥反應(yīng)，減輕膿毒血癥引起的內(nèi)皮損傷。CARDINAL 等[14]發(fā)現(xiàn)，氫氣通過抑制促分裂原活化的蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase,MAPK）信號通路，抑制促炎因子的產(chǎn)生，減輕腎移植的炎癥反應(yīng)。

2.3 抗凋亡

細(xì)胞凋亡即程序性細(xì)胞死亡，其過程是由基因控制的細(xì)胞自主死亡。機(jī)體通過凋亡來清除病變和衰老的細(xì)胞，從而調(diào)控機(jī)體的發(fā)育，維護(hù)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。凋亡失調(diào)是威脅當(dāng)今人類許多重大疾病的發(fā)病機(jī)制之一，腫瘤、自身免疫性疾病都是由于凋亡不足引起的，而凋亡過度可能與再灌注損傷、心肌缺血、老年癡呆等疾病有關(guān)。導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的最終途徑是激活一系列稱為半胱天冬酶的蛋白酶。LI 等[15]發(fā)現(xiàn)氫氣可以通過降低含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3、8 和9的表達(dá)來抑制細(xì)胞凋亡，減輕腎臟缺血再灌注損傷。氫氣還可以通過增加抗凋亡蛋白，如Bcl-2、Bcl-xL的表達(dá)水平，降低促凋亡蛋白Bax 的表達(dá)水平，減少細(xì)胞凋亡[5，16-17]。有研究發(fā)現(xiàn)氫可以激活磷酸肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinases,PI3K）/絲氨酸-蘇氨酸激酶（protein-serine-threonine kinase,Akt）信號通路，進(jìn)而阻止視網(wǎng)膜缺血再灌注誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[18]。LIU 等[19]發(fā)現(xiàn)氫氣抑制凋亡信號調(diào)節(jié)蛋白1/c-Jun 的N 端激酶途徑，減少皮膚缺血/再灌注誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，從而提高皮瓣成活率。但是也有研究發(fā)現(xiàn)氫氣具有促凋亡的特性，JIANG 等[20]發(fā)現(xiàn)，氫氣可以抑制PI3K/Akt 途徑而負(fù)調(diào)控肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549 細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。但現(xiàn)有關(guān)于氫氣促腫瘤細(xì)胞凋亡的研究還比較少。

2.4 調(diào)節(jié)自噬

通過激活溶酶體降解途徑實(shí)現(xiàn)細(xì)胞自我消化的過程稱為自噬。這種自我消化一方面可以提供營養(yǎng)維持細(xì)胞功能，另一方面還可以清除多余受損的細(xì)胞器、錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)和入侵的微生物。人類多種疾病的發(fā)生、發(fā)展與自噬失調(diào)存在密切關(guān)系，包括感染、癌癥、神經(jīng)變性、衰老和心臟病。有研究發(fā)現(xiàn)，氫氣可以抑制心肌細(xì)胞肥大模型中細(xì)胞的過度自噬[21]。WANG等[22]證明，富含氫的鹽水通過ROS/AMPK/mTOR 途徑抑制過度自噬激活來減輕脂多糖誘導(dǎo)的急性肺損傷。而DU 等[23]發(fā)現(xiàn)，富氫鹽水通過激活p53 磷酸化誘導(dǎo)自噬，從而對急性腎損傷發(fā)揮保護(hù)作用。氫對自噬的調(diào)節(jié)具有雙重作用，但其是如何發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，還需進(jìn)一步研究。

2.5 其他

氫氣還可以發(fā)揮抗過敏、改善能量代謝的作用。過敏反應(yīng)在很大程度上依賴于肥大細(xì)胞膜上血清免疫球蛋白E（IgE）的高親和力Fc 受體，當(dāng)抗原與結(jié)合受體的IgE 分子發(fā)生反應(yīng)時(shí)，引起細(xì)胞因子及趨化因子產(chǎn)生及白三烯的釋放等下游事件，并導(dǎo)致細(xì)胞脫顆粒。有研究發(fā)現(xiàn)氫氣通過影響受體及下游信號，減少肥大細(xì)胞脫顆粒，減輕小鼠的過敏反應(yīng)[24]。成纖維細(xì)胞生長因子21（fibroblast growth factor 21,FGF21）是一種代謝激素，可以降低血漿甘油三酯濃度，改善胰島素敏感性和葡萄糖清除率，抑制高脂飲食時(shí)的體重增加。KAMIMURA 等[25]發(fā)現(xiàn)，糖尿病鼠口服富含氫的水可降低血漿中甘油三酯和葡萄糖的水平，抑制體重增加，可能與增強(qiáng)FGF21 的表達(dá)有關(guān)。

3 氫氣的臨床應(yīng)用

3.1 心臟

我國心血管疾病的發(fā)病率很高，其發(fā)病機(jī)制與氧化應(yīng)激、炎癥等密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)富氫鹽水可以通過抗炎、抗氧化作用縮小異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌梗死大鼠模型的心肌梗死面積[26]。SONG 等[27]研究發(fā)現(xiàn)飽和氫鹽水可以通過減少巨噬細(xì)胞的凋亡來提高動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性。王贊等[28]發(fā)現(xiàn)，富氫水通過減少炎癥反應(yīng)保護(hù)心肌缺血再灌注引起的大鼠心肌損傷。

3.2 腦

氫氣通過抗氧化、抗炎和抑制細(xì)胞凋亡作用于各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如出血、缺血、缺氧和脊髓損傷等，為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療提供了一種新的臨床方法。有研究表明氫氣可以減少蛛網(wǎng)膜下腔出血時(shí)出現(xiàn)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡并改善神經(jīng)功能，其是通過激活A(yù)kt/GSK3β 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來實(shí)現(xiàn)[16]。氫氣被證明可對創(chuàng)傷性腦損傷起到保護(hù)作用，這種作用是通過抗炎及抗凋亡實(shí)現(xiàn)的[29]。有研究證明富氫鹽水能抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞增生及星形膠質(zhì)細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子的分泌，改善脊髓損傷大鼠的運(yùn)動功能[30]。

3.3 肺

氫氣在許多肺部疾病中發(fā)揮保護(hù)作用。慢性阻塞性肺疾病小鼠模型吸入氫氣后可以通過減輕炎癥和氧化應(yīng)激來延緩肺功能下降[31]。有研究發(fā)現(xiàn)哮喘小鼠吸入氫氣可以激活Nrf2 通路，增強(qiáng)卵清蛋白誘導(dǎo)的肺泡巨噬細(xì)胞的吞噬功能，減輕氣道炎癥[32]。DU 等[33]發(fā)現(xiàn)富含氫水通過抑制促炎細(xì)胞因子釋放、促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子釋放和減少氧化損傷，保護(hù)失血性休克引起的急性肺損傷。有研究表明富氫鹽水可以減少氧化應(yīng)激從而緩解脂多糖誘導(dǎo)的肺纖維化[34]。有研究顯示氫氣通過激活ERK1/2 信號通路，改善高氧導(dǎo)致的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞氧化損傷，從而對肺損傷發(fā)揮保護(hù)作用[35]。

3.4 其他

氫氣在肝、腎、耳等其他器官疾病中也表現(xiàn)出良好的治療效果。有研究發(fā)現(xiàn)大鼠肝臟移植前吸入2%氫氣可激活NF-κB 信號通路，保護(hù)大鼠免受缺血再灌注引起的肝臟損傷[12]。LI 等[15]發(fā)現(xiàn)富氫鹽水對大鼠腎臟損傷具有保護(hù)作用，并促進(jìn)缺血再灌注損傷后腎臟功能的恢復(fù)。氫氣通過抑制氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)減少腎結(jié)晶形成，保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞[3]。KURIOKA等[36]研究顯示氫氣可以通過減輕氧化應(yīng)激，有效地防止噪音引起的聽力損失。

4 小結(jié)及展望

綜上所述，氫氣通過抗氧化、抗炎、抗凋亡、調(diào)節(jié)自噬等一系列生物學(xué)效應(yīng)對身體各種疾病發(fā)揮保護(hù)作用，但其本質(zhì)仍屬于效應(yīng)研究，有關(guān)具體分子機(jī)制仍沒有研究透徹。氫氣具有安全、簡單、成本低且治療效果顯著的優(yōu)點(diǎn)，未來將被廣泛應(yīng)用于各種疾病。因此，以后的研究需要把注意力集中于氫氣的作用靶點(diǎn)及具體分子機(jī)制，從而為其在臨床上的應(yīng)用提供更加有力的理論支持。