Treg/Th17平衡介導(dǎo)腫瘤發(fā)生的研究進(jìn)展①

陳甜甜 黃 帥 王 蔚 吳 麗 陸 茵

(南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，南京 210023)

炎癥在長久以來都是癌癥發(fā)生發(fā)展的重要因素[1]。研究表明，癌癥的發(fā)生與炎癥細(xì)胞因子水平和免疫細(xì)胞組成結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。炎癥反應(yīng)參與癌癥發(fā)展的各個(gè)方面，包括細(xì)胞增殖和存活、惡性轉(zhuǎn)化、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移[1]。在炎癥組織中，免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子具有防止組織過度損傷的調(diào)節(jié)作用，當(dāng)免疫細(xì)胞功能失常時(shí)則有可能促進(jìn)“炎癌轉(zhuǎn)化”。 同時(shí)癌癥免疫學(xué)也解釋了腫瘤發(fā)生發(fā)展轉(zhuǎn)向腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞群間潛在的相互作用，包括細(xì)胞比例的改變、串?dāng)_及免疫細(xì)胞表型可塑性變化等研究。在這些免疫細(xì)胞中，CD4+T輔助淋巴細(xì)胞是免疫反應(yīng)和炎癥疾病的重要調(diào)節(jié)因素。幼稚CD4+T細(xì)胞與固有免疫細(xì)胞表達(dá)主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ(major histocompatibility complex，MHCⅡ)結(jié)合，通過協(xié)同共刺激分子、釋放炎癥細(xì)胞因子等來調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞(helper T cell，Th)分化[2]。通常Th17的分化由IL-6、IL-1β、IL-23、TGF-β等細(xì)胞因子調(diào)節(jié)，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell,Treg)主要在TGF-β的誘導(dǎo)下分化成為具有調(diào)節(jié)免疫作用的細(xì)胞。本文將深入探討打破這兩種細(xì)胞間平衡在腫瘤和慢性炎癥組織中及其對腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用。

1 Th17/Treg細(xì)胞的生殖功能

生理?xiàng)l件下，Th17主要存在于小腸固有層，但在感染過程中，Th17膜上的TCR受到刺激，分泌的IL-17與細(xì)胞膜上含有IL-17受體(IL-17 receptor,IL-17R) 的細(xì)胞如內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞等結(jié)合，刺激相應(yīng)靶細(xì)胞活化，在黏膜組織部位誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)發(fā)生[3]。此外，Th17還能分泌IL-21、IL-22、TGF-β、IL-23等細(xì)胞因子，在多種慢性炎癥疾病中介導(dǎo)免疫應(yīng)答。

Treg主要由兩個(gè)群體組成：胸腺來源的天然Treg(natural Tregs，nTreg)和外周性誘導(dǎo)Treg(inducible Tregs，iTreg)。Treg通過多種途徑抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能，包括產(chǎn)生免疫抑制的細(xì)胞因子，如TGF-β及IL-10，并通過與效應(yīng)T細(xì)胞或抗原提呈細(xì)胞(antigen presenting cell，APC)等免疫細(xì)胞相互作用，在免疫耐受的建立和維持中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用[4,5]。nTreg通常出現(xiàn)在外周血中，可以改善移植物抗宿主病反應(yīng)(graft-versus-host disease，GVHD)和小鼠的自身免疫病。

2 Th17/Treg的生理調(diào)控

Th17和Treg均由幼稚CD4+T細(xì)胞發(fā)育而來，均可由TGF-β誘導(dǎo)分化[6]。但二者的基因轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)不同，其效應(yīng)功能也不同。通常認(rèn)為Treg和Th17在免疫調(diào)節(jié)中起相反作用，其中關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子是控制CD4+T細(xì)胞分化成Treg和Th17的決定性因素。人和小鼠研究表明，轉(zhuǎn)錄因子叉頭盒子P3(forkhead box P3，F(xiàn)oxp3)是Treg發(fā)揮免疫抑制功能的關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄因子，能夠抑制Th17的轉(zhuǎn)錄因子維甲酸受體相關(guān)孤兒受體γt(retinoic acid receptor-related orphan receptor γt ，RORγt)和RORα表達(dá)，從而促進(jìn)Treg分化。IL-6、IL-21、IL-23等多種促炎因子和mTOR受體激活均可誘導(dǎo)RORγt表達(dá)、促進(jìn)Th17分化并抑制FOXP3表達(dá)。在Treg與Th17分化過程中，新型亞群的發(fā)現(xiàn)也為疾病的探索提供重要思路。例如在慢性炎癥環(huán)境下產(chǎn)生的IL-17+FOXP3+T細(xì)胞能同時(shí)表達(dá)FOXP3并分泌IL-17。多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，在自身免疫性疾病、過敏、腫瘤等多種疾病中，Treg與Th17平衡的改變都預(yù)示著疾病的進(jìn)程及預(yù)后情況。

2.1Th17/Treg平衡與肺癌發(fā)生 Th17與Treg是介導(dǎo)慢性炎癥反應(yīng)發(fā)生的兩個(gè)主要免疫細(xì)胞，Th17與Treg的比例失衡是炎癥發(fā)展的顯著特征。而炎癥微環(huán)境也被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生發(fā)展的“溫床”。Duan等[7]在非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)患者外周血中發(fā)現(xiàn)Th17和Treg數(shù)量的改變，提示Th17/Treg失衡可能是肺癌的重要發(fā)病機(jī)制之一。

2.1.1Th17和肺癌 流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)患者的肺癌發(fā)病率更高。COPD的特征為過度炎癥和上皮細(xì)胞基質(zhì)破壞[8]。在炎癥浸潤的肺組織中，Th17分化增多促進(jìn)IL-17和IL-21分泌，誘導(dǎo)CD8+T增殖，并招募中性粒細(xì)胞聚集在炎癥部位，從而調(diào)節(jié)COPD的炎癥微環(huán)境。同時(shí)Th17是腫瘤微環(huán)境中浸潤的重要免疫細(xì)胞，在肺癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮促炎作用，提示Th17在COPD向肺癌轉(zhuǎn)化過程中起重要作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)IL-17在肺癌患者血清中表達(dá)進(jìn)一步升高 ，基礎(chǔ)研究也證實(shí)IL-17家族及其信號(hào)通路的改變尤為重要，具體表現(xiàn)在IL-17的基因多態(tài)性和相關(guān)信號(hào)通路的表觀遺傳學(xué)改變能提高肺癌的易感性。Marshall等[9]對COPD的小氣道上皮細(xì)胞DNA甲基化模式的表觀遺傳學(xué)進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)IL-17F炎癥反應(yīng)通路與肺癌的發(fā)生顯著相關(guān)。同時(shí)IL-17受體C(IL-17RC)和CXCL1[chemokine (C-X-C motif) ligand 1]都被證實(shí)具有低表達(dá)和高甲基化的特點(diǎn)。此外，研究發(fā)現(xiàn)慢性過表達(dá)IL-17A的轉(zhuǎn)基因小鼠肺中，趨化因子CCL7、CCL22、CCL20、CCL11及CXCL1的表達(dá)上調(diào)，誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞激活和T細(xì)胞募集，持續(xù)引起炎癥反應(yīng)，提示IL-17A和IL-17F具有促進(jìn)炎癌進(jìn)程的作用。IL-17除了能促進(jìn)致癌基因甲基化，還有助于誘導(dǎo)肺癌轉(zhuǎn)移前因子表達(dá)。外周血檢測發(fā)現(xiàn)IL-17表達(dá)升高與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(TNM)分期明顯相關(guān)[9]。除IL-17外，Th17分泌的IL-22還可直接或間接通過JAK/STAT通路誘導(dǎo)血管生成和腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[2]。這些細(xì)胞因子分泌及效應(yīng)細(xì)胞的應(yīng)答對腫瘤前微環(huán)境的形成和轉(zhuǎn)移具有促進(jìn)作用。

2.1.2Treg與肺癌 臨床研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者中Treg亞群(aTreg+rTreg)(抗炎亞群)/FrⅢ(促炎亞群)的比率總體降低，而(aTreg+rTreg)/FrⅢ比例與CD8+T細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)，CD8+T細(xì)胞活化誘導(dǎo)IL-6的表達(dá)，提示COPD中Treg功能缺失加重免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的破壞[10]。目前研究表明早期腫瘤一旦形成，癌細(xì)胞就會(huì)通過釋放細(xì)胞因子和趨化因子如TNF-α、IL-1β、IL-6等造成周圍環(huán)境中的免疫細(xì)胞比例傾斜，使現(xiàn)有免疫細(xì)胞極化成另外一種表現(xiàn)形態(tài)。當(dāng)癌癥發(fā)生時(shí)，腫瘤分泌的TGF-β和IL-15能誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞分化形成Treg，逐漸增多的Treg抑制其他免疫細(xì)胞功能從而導(dǎo)致機(jī)體抗腫瘤免疫能力減弱。目前研究認(rèn)為在癌變過程中，Treg全身擴(kuò)散和瘤內(nèi)積聚是破壞抗腫瘤免疫應(yīng)答的表現(xiàn)，能誘導(dǎo)免疫抑制作用產(chǎn)生，從而導(dǎo)致肺、乳腺等多種惡性腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。在突變體Kras誘導(dǎo)的A/J小鼠模型中，缺乏FOXP3+Treg的Kras轉(zhuǎn)基因小鼠肺癌發(fā)生率下降75%[11]。因此消除Treg細(xì)胞效應(yīng)，解除對殺傷腫瘤細(xì)胞的抑制作用成為治療腫瘤的另一種方法。在慢性肺炎到肺癌的發(fā)展過程中，常由于無法確定在臨床檢查中不同時(shí)間點(diǎn)的取樣是否與其免疫細(xì)胞的改變及臨床相關(guān)性有關(guān)，因而臨床罕有關(guān)于打破Treg與Th17平衡與肺癌的相關(guān)性研究。其主要原因部分可歸結(jié)于Treg分群較多，對不同分群的功能目前還在探索中[12]。然而，通過基礎(chǔ)研究可以確定Th17與Treg平衡的打破能促進(jìn)肺癌發(fā)生發(fā)展。

2.2Th17/Treg平衡與肝癌發(fā)生 目前病毒性肝炎是導(dǎo)致人類肝臟慢性感染、肝硬化和肝癌的常見因素，其中乙型肝炎病毒(HBV)最為常見，也是肝癌和肝炎密切相關(guān)的一種病毒。多項(xiàng)研究表明，在HBV感染發(fā)展成原發(fā)性肝癌(hepatocarcinoma，HCC)的過程中，細(xì)胞免疫應(yīng)答與病毒之間的相互作用比病毒本身起更重要的作用。在此過程中，Treg逐漸增加，Th17則呈下降趨勢，這種不平衡促進(jìn)了HCC的發(fā)展[13]。

2.2.1Th17與肝癌 在慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)的免疫應(yīng)答體系中，Th17在預(yù)測肝病，尤其是慢性病毒性肝炎進(jìn)展為肝硬化過程中占據(jù)重要地位。針對173名慢性肝病患者的研究發(fā)現(xiàn)，CHB患者血清中IL-17蛋白及mRNA水平顯著升高(P<0.001)[14]。同時(shí)IL-17主要定位于肝組織纖維化區(qū)域，與纖維化密切相關(guān)[15]。而肝微結(jié)構(gòu)和微循環(huán)的變化是HCC發(fā)生前的征兆。通常IL-17在肝內(nèi)與肝星狀細(xì)胞表面受體結(jié)合，刺激誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和STAT3進(jìn)入細(xì)胞核，上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶2、3、9(matrix metalloproteinase，MMP2,MMP3,MMP9)的表達(dá)，并上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子Ⅰ(tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMP1)組織抑制劑的表達(dá)和相關(guān)蛋白的產(chǎn)生。另外，IL-17還能夠激活促炎細(xì)胞因子(IL-6、TGF-α)和促纖維化因子(TGF-β1)的基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞活化，釋放吸引型趨化因子CXCL5和CXCL8，促使嗜中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞進(jìn)入肝臟。而中性粒細(xì)胞本身也可釋放IL-17，進(jìn)而加重肝臟纖維化[16]。Xu等[17]還發(fā)現(xiàn)在HCC和膽管上皮細(xì)胞的肝細(xì)胞中，IL-17能增加肝細(xì)胞中TGF-β表達(dá)從而誘導(dǎo)肝組織上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，且高表達(dá)IL-17A的肝癌侵襲能力更強(qiáng)，轉(zhuǎn)移能力越高，惡性程度也越高。提示在肝炎-肝癌這一過程中積極逆轉(zhuǎn)肝纖維化、減少IL-17的產(chǎn)生是防治肝癌的潛在手段。

2.2.2Treg和肝癌 Treg在乙肝病毒感染的急性和慢性階段中均起到調(diào)節(jié)抗病毒T細(xì)胞應(yīng)答和介導(dǎo)宿主免疫損傷的作用。慢性乙型肝炎患者外周循環(huán)中Treg數(shù)量與血清HBV含量呈正相關(guān)，并且在慢性重型乙肝患者肝臟中顯示出更多的CD4+CD25+FOXP3+Treg細(xì)胞。而起免疫抑制作用的Treg增多可以控制炎癥反應(yīng)和肝損傷[18]。結(jié)合肝臟本身就具有為抵抗胃腸道物質(zhì)刺激而產(chǎn)生的免疫耐受，多重抑制效果成為腫瘤趁機(jī)擴(kuò)增的 “溫室”。說明Treg在肝癌發(fā)生發(fā)展過程中起重要的調(diào)節(jié)作用。這一方面表現(xiàn)在Treg數(shù)目與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，如在晚期HCC患者肝內(nèi)Treg百分比較早期高；另一方面，在腫瘤區(qū)域內(nèi)Treg的大量積累通過激活細(xì)胞表達(dá)CD69和人類白細(xì)胞DR抗原(human leukocyte antigen DR ，HLA-DR)來抑制T細(xì)胞增殖以及IFN-γ分泌，導(dǎo)致腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞浸潤減少[19]。下調(diào)自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell,NK)細(xì)胞表面活化性受體D2并分泌抗炎因子IL-10和TGF-β，以此來抑制腫瘤中NK細(xì)胞的抗腫瘤功能和樹突狀細(xì)胞(dendritic cells,DC)功能[19]。

目前臨床發(fā)現(xiàn)Treg和Th17與病人預(yù)后差、生存期短、易轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)有關(guān)。這兩者的平衡在肝病研究中逐漸受到廣泛關(guān)注。Th17/Treg的失衡是HBV患者發(fā)展為肝硬化、肝癌的危險(xiǎn)因素[20]。

2.3Th17/Treg平衡與炎癥相關(guān)性腸癌發(fā)生 炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是胃腸道的一種慢性炎癥，可分為克羅恩病(Crohn′s disease，CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)2種主要臨床疾病。目前國際認(rèn)為長期存在的慢性炎癥是IBD發(fā)展成為結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌(colitis-associated colorectal cancer，CAC)的關(guān)鍵誘因[21]。

2.3.1Th17和CAC Th17作為一種定居于小腸固有層的促炎細(xì)胞，參與CAC的整個(gè)過程。Th17參與IBD發(fā)揮作用的主要方式是分泌各種促炎因子(如IL-17、IL-23、IL-21、IL-22)。其中在CAC發(fā)生過程中活動(dòng)期IBD患者的血清和結(jié)腸黏膜IL-17表達(dá)升高，說明IL-17在其中起關(guān)鍵作用[22]。IL-17具有多種亞型，包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17E、IL-17F，參與多種途徑，包括NF-κB、IL-6/STAT3、COX2/PGE2等誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生介導(dǎo)腫瘤發(fā)生，上調(diào)抗腫瘤凋亡基因的表達(dá)，刺激腫瘤細(xì)胞增殖[21，23]。目前也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)在AOA/DSS誘導(dǎo)CAC小鼠模型中，IL-21缺失可減少腫瘤數(shù)量和降低其大小。IL-23作為經(jīng)典的激活Th17細(xì)胞的正向調(diào)節(jié)因子，能夠通過STAT3通路促使Th17分化并協(xié)同IL-17參與腫瘤血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移[22]。這些現(xiàn)象說明Th17細(xì)胞分泌的其他細(xì)胞因子在CAC的發(fā)生發(fā)展中同樣發(fā)揮重要作用。

2.3.2Treg和CAC 有報(bào)道稱長期處于炎癥微環(huán)境浸潤狀態(tài)會(huì)改變周圍免疫細(xì)胞表型。Treg在IBD患者腸道固有層中產(chǎn)生一種新亞群：RORγt+Treg，這種細(xì)胞能表達(dá)Th17相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子RORγt同時(shí)也可表達(dá)FOXP3[24]。RORγt+Treg通過直接靶向DC的IL-6表達(dá)并調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子FOXP3作用于APCs的IL-6的產(chǎn)生，激活I(lǐng)L-6/STAT3信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤發(fā)生。除此類細(xì)胞外，Treg還能上調(diào)Th1特異性轉(zhuǎn)錄因子T-bet，在炎癥部位形成和招募更多的FOXP3+T-bet+Treg細(xì)胞。這說明在腫瘤微環(huán)境中，Treg中不同轉(zhuǎn)錄程序的激活會(huì)發(fā)揮不同的功能。據(jù)此調(diào)節(jié)Treg的可塑性也許能成為腫瘤治療的手段。

在IBD患者外周血中Treg減少，Th17增多，Treg/Th17比值降低[25]。然而在CAC小鼠模型和結(jié)腸癌患者外周血中Treg急劇增加。這種的轉(zhuǎn)變伴隨著新亞群的發(fā)現(xiàn)，或許可以加深對Treg和Th17平衡改變的理解，推動(dòng)CAC進(jìn)程的研究。

2.4Th17/Treg與其他腫瘤發(fā)生 Treg和Th17均不是殺傷腫瘤的“主力”，但卻可以通過分泌信號(hào)因子和細(xì)胞因子影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。長期炎癥浸潤伴隨理化因素的刺激，Treg和Th17失衡會(huì)導(dǎo)致癌前病變，在感染幽門螺桿菌的小鼠體內(nèi)，DC、巨噬細(xì)胞及幽門螺桿菌本身均可誘導(dǎo)Th17分化。同時(shí)文獻(xiàn)也報(bào)道Th17細(xì)胞在幽門螺桿菌感染組織中的積累可能是促進(jìn)癌變的慢性炎癥損傷的原因之一[26]。然而在感染幽門螺桿菌兒童的胃中發(fā)現(xiàn)Treg增多同時(shí)伴有IL-10、TGF-β、IL-6的增加，這些因素反而抑制Th17反應(yīng)[27]。雖然Th17/Treg的平衡與宿主和細(xì)菌之間關(guān)系復(fù)雜，但目前認(rèn)為在長期細(xì)菌感染的刺激下該平衡是向Treg傾斜的，Th17/Treg比例下降，免疫抑制的進(jìn)一步增強(qiáng)介導(dǎo)了細(xì)菌逃逸，繼續(xù)加重感染轉(zhuǎn)向癌變[28]。除此之外，在骨癌疼痛(bone cancer pain，BCP)發(fā)展過程中，T細(xì)胞浸潤到脊髓中，Treg與Th17的不平衡促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，進(jìn)一步加重BCP，導(dǎo)致癌癥情況的惡化[29]。

3 靶向Treg/Th17平衡有望成為腫瘤潛在治療手段

Th17細(xì)胞被Harrington等[30]證實(shí)為一個(gè)新型促炎細(xì)胞系，在功能上與Treg相互抑制，具有獨(dú)立的轉(zhuǎn)錄因子，參與腫瘤、自身免疫性疾病及過敏等疾病。近年來Th17在腫瘤和慢性炎癥中的作用逐漸被關(guān)注和研究。Treg在大多數(shù)腫瘤中介導(dǎo)免疫逃逸，具有免疫抑制作用。Th17/Treg在分化上可以相互轉(zhuǎn)化，其分化類型的轉(zhuǎn)變易受不同代謝影響，目前也有多數(shù)研究投向?qū)τ谶@兩種細(xì)胞的平衡調(diào)控，但在自身免疫性疾病中關(guān)注和應(yīng)用較多，而在腫瘤中的治療目前研究還有待補(bǔ)充。一方面，目前免疫研究主要關(guān)注具有直接殺傷腫瘤作用的CD8+T細(xì)胞及可以激活此類細(xì)胞的免疫細(xì)胞例如DC、APC等，旨在提高腫瘤組織中細(xì)胞毒性T細(xì)胞數(shù)目和功能，以此抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移；另一方面，使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-L1和PD-1的抗體，能逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞和浸潤的Treg對其他免疫細(xì)胞的抑制作用，重新啟動(dòng)APC、NK、CD8+T細(xì)胞等的腫瘤殺傷作用。但目前臨床使用PD-L1和PD-1抑制劑存在不良反應(yīng)較多，且對于低表達(dá)PD-1和PD-L1的腫瘤無顯著治療效果。Treg作為腫瘤微環(huán)境中免疫抑制的主力軍，其在自身免疫疾病和慢性炎癥中都被證實(shí)具有可塑性，那么通過改變Treg表型從而重啟免疫防御和抑制腫瘤作用是否有效？同時(shí)作為慢性炎癥浸潤的主要群體，在腫瘤進(jìn)展過程中，真正的Th17數(shù)量下降反而出現(xiàn)了exTh17 IL-17AnegFoxp3+細(xì)胞。如果將Treg轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢砸鹧装Y反應(yīng)的Th17或者將exTh17 IL-17AnegFoxp3+細(xì)胞重新調(diào)整為正常Th17是否起到抑制腫瘤作用？ Sharma等[31]發(fā)現(xiàn)IDO抑制劑藥物能在小鼠體內(nèi)將Tregs轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生IL-17的細(xì)胞，增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)。同時(shí)在自身免疫疾病和器官移植中，可通過調(diào)整二者的能量代謝從而降低Th17數(shù)目，增加Treg數(shù)目[32，33]。聯(lián)合化療藥物與抑制代謝藥物以及免疫療法是否能更加完善地治療腫瘤以及改善預(yù)后的方法？雖然有研究表明IL-17分泌增多能夠促進(jìn)腫瘤分泌VEGF，且與MVD呈正相關(guān)，但除了Th17能分泌IL-17，IL-17+Treg細(xì)胞同樣也會(huì)產(chǎn)生IL-17，但不可能與Th17完全一致[34]。Th17作為一種促炎細(xì)胞，能否利用細(xì)胞因子募集中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞，從而造成對腫瘤的抑制作用？在炎癥轉(zhuǎn)變?yōu)榘┌Y過程中，靶向Treg/Th17的平衡是否可以防止慢性炎癥惡變?yōu)槟[瘤？Th17能夠分泌的IL-17家族相關(guān)細(xì)胞因子，不同類型的細(xì)胞因子對于炎癥和腫瘤的影響各不相同。Treg表現(xiàn)出的不同亞群對疾病的轉(zhuǎn)歸也有不同結(jié)果，說明在不同疾病狀態(tài)下，細(xì)胞分泌的物質(zhì)對疾病進(jìn)程影響可能存在差異。除此之外，微生物和細(xì)菌的存在通過此平衡來調(diào)控疾病的進(jìn)展也是新發(fā)現(xiàn)。雖然目前對該平衡的研究大多集中于在腫瘤后對于這兩種細(xì)胞數(shù)的探討以及對病人預(yù)后的影響，但通過調(diào)整和維持Th17/Treg平衡也許是防止炎癥“炎癌轉(zhuǎn)化”的潛在治療手段。