腹腔鏡聯(lián)合藥物治療復發(fā)型子宮內膜異位癥臨床分析

劉陽 王良

（浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院婦科 浙江 杭州 310009）

子宮內膜異位癥是育齡期婦女的常見疾病，其發(fā)病機理至今尚未明確。目前子宮內膜異位癥的主要治療手段為手術治療和藥物治療，但其治愈率低，復發(fā)率高，成為了困擾婦科醫(yī)生最棘手的問題之一[1]。而復發(fā)型子宮內膜異位癥的診斷和治療，更是婦科醫(yī)生探索的方向之一。本文對我院收治的57例復發(fā)型子宮內膜異位癥采用腹腔鏡手術治療加術后促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）聯(lián)合孕三烯酮治療共6月，取得較好療效，現(xiàn)報道如下。

1.資料與方法

1.1 研究對象

200 4年1月－2017年1月我院收治的復發(fā)型子宮內膜異位癥57例，患者年齡19～49歲，平均34歲。腹腔鏡下診斷復發(fā)型卵巢巧克力囊腫55例，復發(fā)型盆腔子宮內膜異位癥2例。其中第2次手術52例，第3次手術5例（該5例均因內異囊腫復發(fā)合并輸卵管堵塞，患者要求腹腔鏡輸卵管造口）。血CA125高于正常范圍（35U/ml）34例。根據(jù)美國生育協(xié)會AFS分期法，鏡下AFS分期，Ⅰ～Ⅱ期19例，Ⅲ～Ⅳ期38例。

1.2 方法

1.2.1 手術方式：57例患者中，1例子宮腺肌癥合并右卵巢內異囊腫行子宮次切加囊腫剝除術后復發(fā)的患者和1例雙側內異囊腫術后左側囊腫復發(fā)合并深部結節(jié)型的患者由于術中粘連嚴重，中轉開腹手術，余55例均在腹腔鏡下完成。

1.2.2 治療方法：手術后7天內皮下注射GnRH-a（商品名：諾雷德）3.75mg，28天注射1次，共3次；再加用孕三烯酮（商品名：內美通）2.5mg，每周2次，共3月。用孕三烯酮期間同時加服護肝片。有生育要求者藥物治療結束后，可建議其嘗試懷孕。

1.2.3 隨訪指標：術前（卵泡早期），術后1月，3月，6月，12月及以后每年復查血卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、肝功能、CA125；常規(guī)行婦科檢查和陰道B超復發(fā)情況；了解月經情況，有無潮熱、出汗等更年期癥狀出現(xiàn)，并采用雙能X線骨密度測定以了解骨丟失情況。

1.3 療效觀察

（1）臨床治愈：原有卵巢囊腫消失，疼痛癥狀消失，盆腔觸痛結節(jié)消失，血CA125在正常范圍。（2）臨床有效：原有卵巢囊腫消失，疼痛癥狀較術前有所減輕，盆腔觸痛結節(jié)縮小或觸痛減輕，或血CA125較術前下降。（3）復發(fā)：陰道B超顯示卵巢囊性腫塊，囊液稠厚或有細條回聲，3月未消退；疼痛癥狀、觸痛結節(jié)復發(fā)或血CA125連續(xù)3月有上升趨勢。

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)采用SPSS10.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用率（%）表示，進行χ2檢驗，計量資料采用（±s）表示，進行t檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2.結果

2.1 療效評定

術后隨訪2～6年，臨床治愈31例，臨床有效18例，總有效率86.0%（49/57）；復發(fā)8例（其中2例術后6月內復發(fā)，6例均為術后1年后復發(fā)），再復發(fā)率14.0%。合并不孕的16例患者中，術后妊娠5例（31.25%）。

2.2 血性激素的變化

用GnRH-a期間，血雌二醇（E2）水平明顯下降，平均53±10pmol/L，較用藥前差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。血卵泡刺激素（FSH），黃體生成素（LH）也顯著下降，較用藥前差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。在用孕三烯酮期間，血雌二醇較前稍有回升，但基本維持在109±12pmol/L，較用藥前差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。血FSH、LH有一定程度回升，但仍稍低于正常水平，較用藥前差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。停藥后6月時大部分患者恢復至術前水平，見表1。

表1 患者用藥前后血性激素水平變化

2.3 血CA125的變化

34例血CA125高于正常范圍的患者，其中22例在術后1月恢復到正常范圍；6例在術后3月恢復致正常范圍；6例在術后3月較術前有所下降，但術后6月、12月發(fā)現(xiàn)重新升高，后證實為再次復發(fā)。4例患者血CA125術前雖都在正常范圍（35U/ml）內，但較首次手術后有升高趨勢，在再次手術加藥物治療后再次下降。血CA125術前和術后3月、6月、12月的差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），見表2。

2.4 月經情況

用GnRH-a期間，閉經54例，閉經率94.7%，不規(guī)則點滴狀出血3例。用孕三烯酮期間，閉經39例，閉經率68.4%，不規(guī)則點滴狀出血8例，少量月經10例。月經恢復時間為28～89天，平均47天。

2.5 不良反應

用GnRH-a期間，出現(xiàn)更年期癥狀9例，其中3例癥狀嚴重無法忍受者，反向添加雌激素治療（利維愛1.25 mg/d）；全部患者肝功能無明顯改變；用孕三烯酮期間，出現(xiàn)更年期癥狀2例，程度較輕，無須治療；肝功能明顯異常2例（ALT＞100U/L），輕度異常7例，均于停用孕三烯酮后1～3月，恢復正常；出現(xiàn)惡心、納差6例；體重增加9例，7例于停藥后6月內體重恢復至術前水平。患者骨密度在用GnRH-a后1月時沒有明顯改變，部分患者在用GnRH-a第3月時呈輕度下降；在服用孕三烯酮期間，大部分患者骨密度維持在用GnRH-a第3月的水平，5例患者出現(xiàn)繼續(xù)骨密度下降情況，4例患者骨密度稍有回升，停藥后6月，骨密度基本恢復正常水平。骨密度術前和術后的變化差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 患者手術前后骨密度和血CA125水平變化

3.討論

3.1 子宮內膜異位癥復發(fā)的相關因素與機制

Barbieri等[2]提出，內膜細胞反流入盆腔后或經體腔生化間變，產生較多CA125抗原，是子宮內膜異位癥患者血CA125升高的原因。此外，子宮內膜異位癥患者多伴炎癥，亦增加了CA125抗原。本文中血CA125高于35U/ml為34例，占59.6%，4例血CA125雖＜35U/ml，但復發(fā)后有升高趨勢。另外，本組中5例患者血清CA125早于內異復發(fā)的體癥或B超表現(xiàn)1～6月出現(xiàn)升高趨勢。以上說明本組患者血CA125在預測和診斷子宮內膜異位癥復發(fā)上有顯著意義，可以作為監(jiān)測內異復發(fā)的指標之一。

本組患者中AFS分期Ⅲ～Ⅳ期38例，占66.7%；首次手術為雙側卵巢內異囊腫的為25例，占43.9%。說明重度子宮內膜異位癥可能疾病本身更具進展性和活動性；此外，重度子宮內膜異位癥盆腔粘連嚴重，手術困難度增加而使手術不徹底導致手術后病灶殘留；或重度子宮內膜異位癥侵襲組織較深的病灶、未識別的病灶較多等，都是導致復發(fā)率增高的原因[3，4]。

復發(fā)的病理機制可能下列因素有關：周圍組織纖維化阻止藥物到達；內異細胞內含低量的激素受體敏感性低；細胞生長主要受局部生長因素調節(jié)而非激素影響[5，6]；某些內膜異位種植組織經短期激素治療后仍保持其正常的超微結構而無退變現(xiàn)象；子宮內膜細胞可以在種植部位繼續(xù)存在，甚至在形態(tài)上完全消退后仍然存活[7]。

3.2 復發(fā)型子宮內膜異位癥的腹腔鏡手術治療特點：

一般認為，復發(fā)型子宮內膜異位癥患者伴中或重度盆腔粘連，故主張采用開放手術。但本文中發(fā)現(xiàn)即使首次為開放手術，再次手術亦可在腹腔鏡下完成。而且目前腹腔鏡手術技術的不斷提高和手術器械的改進，并且有放大效應，且能伸到病灶深部，故反比開放手術更有利于清除病灶和分離粘連，使手術更加徹底。

手術所致的腸粘連則應酌情處理，不必把全部粘連一一松解，較疏松或容易引起腸梗阻或已經引起腸梗阻癥狀的的粘連，應適當分離。分離腸管腹壁粘連時，盡量避免損傷腸管漿膜面[8]，對于再次手術治療亦應嚴格掌握適應癥，不主張多次手術，2次手術再復發(fā)者可采用囊腫穿刺或聯(lián)合藥物治療，尚有待進一步研究。

3.3 復發(fā)型子宮內膜異位癥術后藥物治療：

手術只能去除肉眼可辨認的病灶，一些微小病灶或較深的病變則無法徹底清除，術后受體內雌激素影響而致復發(fā)[9]，故手術后鞏固性藥物治療是必不可少的。目前治療子宮內膜異位癥的藥物主要有GnRH-a、孕三烯酮、米非司酮、達那唑、避孕藥[10]等等。GnRH-a是目前公認的治療子宮內膜異位癥最有效的藥物，其副反應主要是低雌激素水平引起的一系列更年期癥狀，部分患者需要反向添加治療[11]，并且價格昂貴，大部分患者因此而不能堅持用完半年的規(guī)定療程治療[12]。孕三烯酮是19-去甲基睪酮衍生物，其治療子宮內膜異位癥具有雙重作用，一方面它可抑制垂體分泌和釋放FSH和LH，降低血清雌二醇水平，控制子宮內膜及異位病灶生長；另一方面它能與血中的雄激素結合蛋白結合，使血液中游離雄激素水平升高，抑制異位子宮內膜，導致異位病灶萎縮、吸收。但長期應用可以出現(xiàn)雄激素增高與肝功能損害，亦限制了其較長期的臨床應用。

本文采用腹腔鏡術后GnRH-a 3月加孕三烯酮3月治療復發(fā)型子宮內膜異位癥，療效滿意，通過兩種藥物的不同作用機制，更好地預防子宮內膜異位癥的復發(fā)。方案既大大減低了GnRH-a長時間應用而造成的低雌激素所致更年期癥狀和骨量丟失情況，亦避免了孕三烯酮長期應用導致的肝功能損害，使患者依從性更好。另外，相對于半年GnRH-a治療，其費用相對較低，能為大部分患者所接受。