引火湯對類風濕關節(jié)炎患者骨代謝的影響*

楊慶萬，安 陽,項飛燕,雷玉梅

1.貴州中醫(yī)藥大學(貴陽 550025)； 2.貴州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院(貴陽 550002)

類風濕關節(jié)炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一種以滑膜炎為病理基礎的全身性自身免疫性疾病，其特征之一是關節(jié)面及骨質侵蝕性破壞，5～10年致殘率約為60%[1]?？癸L濕藥 (DMARDs)聯(lián)合糖皮質激素(Glucocorticoid，GC)是目前RA治療中的一種常用方案[2]。對于一些難治性RA病人需要長期運用GC和DMARDs以控制關節(jié)炎癥，藥物的潛在風險增加，尤其具有很高的風險發(fā)生骨質疏松癥(Osteoporosis，OP)。我們在臨床中發(fā)現(xiàn)運用引火湯治療RA可以有效增加抗炎效果時，對RA的OP等其他并發(fā)癥亦有很好的治療作用。我們以傅青主所創(chuàng)之引火湯加減治療陰陽兩虛RA患者50例，并與西醫(yī)常規(guī)治療49例進行對照觀察，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

1 一般資料 本研究病例收集自2018年3月至2019年5月貴陽中醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院風濕免疫科住院及門診患者，共收集診斷為RA并運用甲潑尼龍劑量大于4 mg/d且運用時間長于1年的女性患者99例，采用隨機方法，將病例分為對照組和治療組，其中對照組49 例，年齡55～73 歲，平均年齡為(63.09±35.80)歲，病程2～23年，平均病程為(8.25±24.04)年。治療組50 例，年齡52～75 歲，平均年齡為(63.87±34.85)歲，病程為2.5～25年，平均病程為(7.63±31.96) 年。

診斷標準:患者需符合2010年ACR/EULAR類風濕關節(jié)炎分類標準[3]。病例納入標準:符合上述診斷標準，年齡50歲以上、病程大于2年、服用激素及免疫抑制劑治療1年以上的患者。排除標準:①心、肺、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重疾病者；②精神病患者；③腫瘤患者；④過敏體質者；⑤糖尿病、甲亢等內分泌系統(tǒng)疾病患者；⑥不能完成隨訪者。剔除標準：①發(fā)現(xiàn)肝腎功能損傷等嚴重不良反應者；②未堅持治療方案者。

2 治療方法 對照組49例口服甲潑尼龍4～12mg 口服，1次/d，甲氨蝶呤片、葉酸片 各10 mg 口服，1次/周，碳酸鈣D3片40 mg每晚口服；治療組50例在對照組基礎上聯(lián)合中藥湯劑引火湯加減治療，引火湯組成:熟地、生地各30 g，巴戟天、天冬、麥冬各18 g，山萸肉、茯苓各12 g，肉桂、五味子各6 g等，水煎服，3次/d，每次100 ml，溫服。兩組療程均為6個月。

3 觀察指標 骨代謝標志物：甲狀旁腺激素(PTH，參考值：15.00～65.00 pg/ml)，25-羥基維生素D3(25-OH-D3，正常：>30.00 ng/ml，不足：20.00～30.00 ng/ml，缺乏：<20.00 ng/ml)；血鈣 (Ca2+，參考值2.02～2.60 mmol/L)，血磷(PHOS，參考值0.87～1.45 mmol/L)；雙能X線檢查L2-4骨密度(BMD，參考值：不低于同性別峰值平均值1個標準差)。炎癥指標及關節(jié)疼痛評分：血沉(ESR，0～20 mm/h)，C反應蛋白(CRP，0～1.0 mg/dl)，疼痛模擬視覺評分(VAS評分，0～10分)。骨代謝標志物、炎癥指標檢測由貴陽中醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院檢驗科完成，骨密度檢測由貴陽中醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院風濕免疫科骨密度檢測室完成。VAS評分在患者就診時在門診醫(yī)生指導下填寫完成。

4 安全性指標 記錄患者出現(xiàn)的皮疹及嘔吐、腹瀉等消化道不良反應事件，實驗室檢測血常規(guī)、肝功能、腎功能。以上觀察指標及安全性指標于治療開始時及治療后6個月時檢測，共2次。

結 果

1 骨代謝指標比較 治療前兩組骨代謝標志物PTH、25-OH-D3及BMD比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，治療組PTH顯著低于該組治療前及對照組治療后水平(P<0.05)；對照組BMD低于治療前水平(P>0.05)，治療組BMD與治療前差別不明顯(P>0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后骨代謝指標

注：與同組治療前相比，*P<0.05；與對照組治療后相比，△P<0.05

2 關節(jié)炎癥指標比較 治療前兩組骨代謝標志物ESR、CRP及VAS評分比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療組干預6月后ESR明顯低于同組治療前及對照組治療后水平(P<0.05)，治療后治療組CRP水平低于對照組治療后水平(P<0.05)。治療組治療后VAS評分優(yōu)于該組治療前水平(P<0.05)。

3 安全性指標 治療組出現(xiàn)1例皮疹，伴瘙癢，經(jīng)皮膚科會診診斷為過敏性皮炎，予西替利嗪片口服、地奈德乳膏局部外涂處理5 d后皮疹及瘙癢逐漸好轉。未出現(xiàn)其他胃腸道及血常規(guī)、肝腎功異常。

表2 兩組治療前后關節(jié)炎癥指標

注：與同組治療前相比，*P<0.05；與對照組治療后相比，△P<0.05

討 論

RA是一種慢性關節(jié)炎癥為主的自身免疫性疾病，女性發(fā)病率高于男性[4]。RA在臨床中常運用DMARDs、NSAIDs、GC及生物制劑等進行治療，長期運用這些藥物，尤其是GC，易對機體代謝產(chǎn)生巨大影響。對人體關節(jié)骨骼的生長發(fā)育有重要參與作用，絕經(jīng)后女性的雌激素水平下降，使成骨細胞與破骨細胞活性增加，骨吸收過度[5]；GC則使成骨細胞活性降低，成骨細胞凋亡增加，對骨的形成有抑制作用，因此，絕經(jīng)后RA患者OP的發(fā)生率極高[6-7]。

骨質疏松歸屬于“骨痿”范疇。中醫(yī)理論認為絕經(jīng)后女性沖任不固、腎氣虛衰、經(jīng)血虧少，此類患者罹患痹病后，外邪?？陀陉P節(jié)肌肉，久病及腎，腎為生化之根本，腎虛則四肢骨髓化生乏源，骨骼失養(yǎng)，故而發(fā)病[8-10]。引火湯為傅青主所創(chuàng)，在原方基礎上加肉桂一昧加強溫陽引火之效而成今方，方以二地大補腎水為君，輔以巴戟天、山萸肉等溫腎助陽、引火下行，佐以麥冬滋陰潤肺，有金水相生之妙，五味子助君藥補腎中之陰、收斂浮散之陽，茯苓通利水道、協(xié)調上下內外之陰陽。引火湯取“補腎益水、滋陰潛陽”為法，合骨痿需滋補肝腎之要，切合絕經(jīng)后RA患者骨質疏松的中醫(yī)病機要點。

PTH 和25-OH-D3是一組具有密切聯(lián)系的骨代謝指標，PTH是由甲狀旁腺分泌的一種重要肽類激素，對調節(jié)鈣、磷代謝及骨轉換的有關鍵作用[11]。PTH可直接作用于骨組織和腎臟，促進骨鈣動員和腎對鈣的重吸收，對骨的形成具有雙向調節(jié)作用，持續(xù)性 PTH 刺激可引起重吸收增強[12-13]，亦有研究顯示25-OH-D3不僅參與骨代謝過程，而且參與免疫調節(jié)，能提高免疫力[14-15]。 本研究發(fā)現(xiàn)，引火湯可以降低RA患者的PTH水平，減少骨吸收的發(fā)生；增加患者的血25OHD3水平，對機體的鈣磷代謝有積極影響。觀察患者用藥后BMD發(fā)現(xiàn)，治療組可以減緩患者OP程度，但差異無明顯差異，可能與用藥時間有關。

此外，治療組ESR、CRP及VAS評分等關節(jié)炎癥指標水平明顯低于對照組，證實引火湯對制關節(jié)炎癥活動度有一定作用。綜上，引火湯有改善OP的作用，但需要進行大樣本及深入研究進一步闡明相關機制。