復(fù)方皂刺湯聯(lián)合PP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效及安全性分析*

張羽飛，朱鴻帆，吳 申，陳挺松

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院微創(chuàng)介入科(上海 200137)

晚期非小細(xì)胞肺癌(Advanced non-small cell lung cancer，NSCLC)的治療以非手術(shù)的保守方案為主，西醫(yī)使用最多的是化療，經(jīng)靜脈全身用藥可有效殺傷甚至殺滅原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移至各個(gè)組織臟器的腫瘤病灶，但在具體治療過(guò)程中產(chǎn)生的毒副作用等可能限制預(yù)期療效的實(shí)現(xiàn)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的肺癌可歸于中醫(yī)“肺積”、“肺壅”等范疇，認(rèn)為氣陰兩虛、痰瘀、癌毒等均是導(dǎo)致疾病發(fā)生發(fā)展的病機(jī)[1-2]。復(fù)方皂刺湯具有消腫脫毒等功效、與中醫(yī)腫瘤病機(jī)較為吻合，但關(guān)于該湯劑對(duì)惡性腫瘤病情的影響研究極少。文中將復(fù)方皂刺湯作為輔助用藥用于本院晚期NSCLC患者的治療，探討其應(yīng)用效果、使用安全性等，旨在為晚期NSCLC患者的預(yù)后優(yōu)化尋找新途徑。

資料與方法

1 一般資料 選取2016年1月至2017年1月間本院收治并接受治療的晚期NSCLC患者78例作為研究對(duì)象，其中男性38例、女性40例，年齡(64.39±8.17)周歲。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理確診原發(fā)性NSCLC，病理類型為腺癌；②腫瘤TNM分期為Ⅳ期；③距上次治療時(shí)間間隔≥1年；④KPS評(píng)分值≥70分；⑤患者年齡18～79周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他原發(fā)惡性腫瘤性疾?。虎谥委熐按嬖趪?yán)重心肝腎功能異常及(或)嚴(yán)重自身免疫性疾??；③合并活動(dòng)性感染；④治療前6月內(nèi)外科手術(shù)史；⑤妊娠或者哺乳期女性。病例脫落標(biāo)準(zhǔn)：①治療中途離組或突發(fā)急癥被迫中斷治療；②拒絕隨訪或者隨訪期間失聯(lián)病例。

經(jīng)隨機(jī)數(shù)表法將上述入組患者分為對(duì)照組、研究組各39例，對(duì)照組隨訪期間脫落2例、研究組脫落1例，最終納入研究的對(duì)照組37例、研究組38例。本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，入組患者本人簽署知情同意書(shū)。對(duì)照組中男性18例、女性19例，年齡(64.10±7.58)周歲，體質(zhì)指數(shù)21～25(22.84±3.51)kg/m2，TNM分期中Ⅳa期20例、Ⅳb期17例；研究組中男性17例、女性21例，年齡(64.67±8.11)周歲，體質(zhì)指數(shù)21～24(22.76±3.29)kg/m2，TNM分期中Ⅳa期21例、Ⅳb期17例。兩組間上述基礎(chǔ)資料的分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組：患者接受PP化療，具體如下：培美曲塞(批號(hào)20160718)500 mg/m2靜脈滴注，d1；順鉑(批號(hào)20170115)25 mg/m2，靜脈滴注，d1～d3。以21d為1療程，1療程結(jié)束后暫停7 d開(kāi)始下一療程，持續(xù)治療4療程后評(píng)估近期療效。用藥前1周口服葉酸(批號(hào)20161210)400 μg/d并持續(xù)至化療結(jié)束，于最后一次使用培美曲塞后21 d停藥；用藥前1 d、用藥當(dāng)日、用藥后第2天，均口服地塞米松(批號(hào)20160625)3.75 mg/次，2次/d。對(duì)化療過(guò)程中嘔吐較為嚴(yán)重的患者及時(shí)給予補(bǔ)液等支持治療。

2.2 研究組：患者在PP化療同時(shí)接受復(fù)方皂刺湯聯(lián)合治療，具體如下：皂刺角50 g，雞血藤30 g，川芎15 g，威靈仙12 g，當(dāng)歸、紅花、山茱萸各10g，每日1劑加水煎煮至100 ml，分兩次隨訪服用。1次/d，以4周為1療程，持續(xù)4療程后評(píng)估療效。PP化療方案同對(duì)照組患者。

3 近期療效評(píng)估 持續(xù)治療4療程后，參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST[3]對(duì)兩組患者的近期療效進(jìn)行分級(jí)，包括CR、PR、SD、PD四類，計(jì)算疾病控制率(DCR)、總緩解率(ORR)。治療前及治療4療程結(jié)束當(dāng)日，分別采集兩組患者的空腹外周靜脈血標(biāo)本若干，經(jīng)2500 r/min、4℃離心10 min并分離上層血清，按照酶聯(lián)免疫試劑盒操作說(shuō)明測(cè)定其中NSCLC相關(guān)腫瘤標(biāo)志物的水平，包括癌胚抗原(CEA)、糖類抗原153(CA153)、細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段(Cyfra21-1)、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(SCC-Ag)。酶聯(lián)免疫試劑盒購(gòu)自上海名勁生物科技有限公司。

4 藥物毒性反應(yīng)及功能狀態(tài) 治療期間，記錄兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況的差異，常見(jiàn)毒副反應(yīng)包括白細(xì)胞下降、粒細(xì)胞下降、血小板下降、惡心嘔吐、肝功能損傷、腎功能損傷。采用Karnofsky評(píng)分評(píng)估兩組患者的行為狀態(tài)，分值區(qū)間0～100分，得分越高、健康狀況越好。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料以卡方±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組患者近期療效分級(jí)情況比較 見(jiàn)表1。治療4療程后，兩組患者的療效分級(jí)差異尚不顯著(P>0.05)，但研究組患者的ORR、DCR明顯高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者近期療效分級(jí)情況比較[例(%)]

2 兩組患者NSCLC相關(guān)腫瘤標(biāo)志物水平比較 兩組患者治療前血清中CEA、CA153、Cyfra21-1、SCC-Ag水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療4療程后，上述各個(gè)指標(biāo)水平均低于各組治療前，同時(shí)該時(shí)間點(diǎn)研究組患者血清中各個(gè)腫瘤標(biāo)志物水平低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者NSCLC相關(guān)腫瘤標(biāo)志物水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

3 兩組患者抗癌藥物毒副反應(yīng)比較 治療4療程后，兩組患者的白細(xì)胞下降、粒細(xì)胞下降、血小板下降、惡心嘔吐、肝功能損傷、腎功能損傷發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者抗癌藥物毒副反應(yīng)比較[例(%)]

4 兩組患者KPS評(píng)分值比較 兩組患者治療前KPS評(píng)分值的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，持續(xù)治療4療程后，對(duì)照組患者的KPS評(píng)分(66.35±7.11)分較治療前(72.83±9.10)分明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而研究組患者的KPS評(píng)分值(69.54±7.37)分較治療前(72.76±8.65)分下降不明顯，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療4療程后，研究組患者的KPS評(píng)分值明顯高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

討 論

晚期NSCLC患者的生存時(shí)間較短，此類患者治療的最終目的是延長(zhǎng)患者有質(zhì)量的生存時(shí)間。復(fù)方皂刺湯是皂角刺等多味中藥組成，本研究將其用于本院晚期NSCLC患者的輔助治療并發(fā)現(xiàn)，文中兩組患者的療效分級(jí)差異尚不顯著，但ORR、DCR方面研究組大幅高于對(duì)照組，說(shuō)明復(fù)方皂刺湯使用后患者整體療效得到優(yōu)化。復(fù)方皂刺湯實(shí)現(xiàn)該作用與其藥理作用直接相關(guān)，方中主藥皂角刺具有消腫排毒的功效，雞血藤補(bǔ)血造血、抗癌，威靈仙通絡(luò)止痛，諸藥共奏排毒抗癌、化瘀止痛的功效，與NSCLC的病機(jī)吻合。

檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物水平變化是量化反映臨床治療有效性的常規(guī)手段。CEA在肺腺癌中的陽(yáng)性率高于50%，且具體水平與病期相關(guān)，在肺癌鑒別診斷中具有重要意義[4-5]；CA153高表達(dá)于多種腺癌中，其對(duì)肺癌診斷的靈敏度不高但是特異性較高[6-7]；Cyfra21-1由肺泡上皮癌變后釋放進(jìn)入循環(huán)血，其在中晚期癌癥患者中水平迅速上升，目前是鱗狀上皮細(xì)胞癌的首選腫瘤標(biāo)志物[8-9]；SCC-Ag主要由NSCLC細(xì)胞釋放，是疾病確診的輔助性指標(biāo)[10-12]。文中NSCLC患者血清中上述腫瘤標(biāo)志物水平均出現(xiàn)大幅升高，經(jīng)不同方案治療后有所回落，其中復(fù)方皂刺湯聯(lián)合PP方案應(yīng)用后各個(gè)腫瘤標(biāo)志物水平下降更為顯著，由此推測(cè)該方案具有更強(qiáng)的近期療效，與上文患者的整體療效結(jié)果基本吻合，再次說(shuō)明復(fù)方皂刺湯輔助治療的近期療效肯定性。

抗癌藥物存在不同程度的毒副作用，嚴(yán)重者可制約治療效果的實(shí)現(xiàn)，故抗癌藥物的使用安全性是繼療效后臨床考核的最重要方面[13-15]。文中對(duì)白細(xì)胞下降、粒細(xì)胞下降、血小板下降、惡心嘔吐、肝功能損傷、腎功能損傷等最常見(jiàn)的抗癌藥物毒副作用的發(fā)生率比較，發(fā)現(xiàn)使用不同治療方案的患者在4療程內(nèi)上述毒副作用發(fā)生率未顯示出明顯差異，推測(cè)復(fù)方皂刺湯的使用安全性良好、不會(huì)明顯增加晚期NSCLC患者的各個(gè)組織臟器損傷。后續(xù)進(jìn)一步對(duì)比兩組患者的功能狀態(tài)評(píng)分發(fā)現(xiàn)雖然兩組治療后KPS評(píng)分值均呈下降趨勢(shì)，但研究組下降程度小、KPS評(píng)分值較對(duì)照組高，推測(cè)這與復(fù)方皂刺湯輔助治療后近期療效更顯著、但對(duì)組織臟器的損傷沒(méi)有加重，最終擴(kuò)大患者的臨床獲益并呈現(xiàn)出相對(duì)更好的生活功能狀態(tài)相關(guān)。