參芪附仙飲聯(lián)合鹽酸曲美他嗪片辨治慢性心力衰竭心腎陽虛證臨床研究

尚加芬

河南省開封市中醫(yī)院藥學(xué)部(開封 475000)

慢性心力衰竭(Chronic heart failure，CHF) 是由于多種原因?qū)е碌男氖冶煤?(或) 充盈功能下降的一種臨床綜合征，心肌收縮功能和心輸出量下降、機體組織供氧和代謝的血液供應(yīng)減少是CHF的主要表現(xiàn)，患者出現(xiàn)心悸氣短、喘息、呼吸困難、下肢或面部水腫等征象，病死率高，是各種心血管疾病發(fā)生發(fā)展的終末階段[1-2]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床治療主要以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、醛固酮拮抗劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯劑等藥物治療為主，旨在重構(gòu)心肌，但是效果不甚理想，病死率仍較高[3]。鹽酸曲美他嗪片是一種冠狀動脈血管擴張劑，能明顯改善患者的心肌缺血狀態(tài)，優(yōu)化心臟的能量代謝，臨床上廣泛用于心肌缺血、心絞痛等疾病的治療[4]。近年來，心肌能量代謝與CHF病情進(jìn)展的相關(guān)性備受臨床關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，心肌能量代謝異常是CHF進(jìn)展的重要機制之一[5]，因此，采取有效治療方案調(diào)整心肌能量代謝、減少過度的心肌能量消耗成為我院臨床上改善心力衰竭預(yù)后的新靶點。中醫(yī)藥能通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)和糖代謝、保護線粒體、提高ATP酶活性及影響心肌能量代謝信號調(diào)控通路等途徑從一定程度上改善心肌能量代謝[6]。鑒于此，本研究結(jié)合臨床多見CHF患者“心腎陽虛”的病機特點，探討以自擬參芪附仙飲聯(lián)合鹽酸曲美他嗪片治療的臨床效果及可能的起效機制，旨在為CHF的臨床診治提供指導(dǎo)，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

1 一般資料 選取2018年3月至2019年3月就診于我院的慢性心力衰竭(心腎陽虛證)患者112例為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組、觀察組，每組患者各56例。對照組患者中女20例，男36例；年齡50～80歲，平均(64.17±2.58)歲；病程2～10年，平均病程(5.3±0.7)年； NYHA分級：Ⅱ級15例，Ⅲ級20例，Ⅳ級21例；其中擴張型心肌病7例，高血壓性心臟病12例，心臟瓣膜病2例，冠心病34例，其他1例；觀察組患者中女22例，男34例；年齡50～80歲，平均(63.78±2.62)歲；病程2～12年，平均病程(5.2±0.9)年； NYHA分級：Ⅱ級14例，Ⅲ級22例，Ⅳ級20例；其中擴張型心肌病6例，高血壓性心臟病14例，心臟瓣膜病3例，冠心病31例，其他2例；兩組患者一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：①西醫(yī)診斷符合《中國心力衰竭診斷和治療指南》[7]中有關(guān)慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)X線胸片、冠狀動脈造影、心肌活檢、超聲心動圖檢查等確診；②中醫(yī)診斷符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]中心腎陽虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥：①心悸氣短，活動后加重；②喘息不能平臥，咳喘身重；③形寒肢冷；④顏面、肢體浮腫；次癥：①大便溏泄；②脘痞腹脹；③小便短少；舌質(zhì)淡，苔薄白，脈沉細(xì)。凡具備主癥4項+次癥中任一項，舌脈必備，即可診斷。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡50～80歲者;②有心臟基礎(chǔ)病史；③符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者;④溝通過、精神無障礙，可配合進(jìn)行研究；⑤NYHA分級屬于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級者；⑥超聲心動圖提示心臟擴大征象；⑦左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤40%；⑧在本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)后開展本研究，自愿受試，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并急性心肌梗死、縮窄性心包炎、心源性休克、心肌炎、肥厚或限制性心肌病、重度心臟瓣膜病者;②有室壁瘤形成、室間隔穿孔、乳頭肌功能不全等原因引起的心力衰竭者；③嚴(yán)重感染、低血壓、肝腎功能不全者；④藥物禁忌癥者；⑤惡性腫瘤者；⑥有尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速病史者；⑦正在接受其他方案治療者。

2 治療方法

2.1 對照組：在常規(guī)抗心衰、利尿、強心治療基礎(chǔ)上，口服鹽酸曲美他嗪片(國藥準(zhǔn)字H20055465)治療，3次/d，1片/次，連續(xù)治療4周為1個療程。

2.2 觀察組：在對照組基礎(chǔ)上加用參芪附仙飲口服，處方如下：黨參、山萸肉、淫羊藿、川芎、當(dāng)歸、炒棗仁、益母草、五味子、降香各15 g，黃芪、白芍各30 g，炮附片、白果各9 g，丹參20 g，葶藶子10 g，麥冬、郁金、紅景天各12 g，炙甘草6 g。隨癥加減，陽虛甚者加桂枝15 g；眠差甚者加茯神10 g，遠(yuǎn)志9 g；痰濁甚者加膽南星9 g，竹茹12 g；水腫甚者加防己12 g；咳嗽喘息不得臥者加紫蘇子9 g；痛甚者加醋延胡素20 g，三七粉6 g；虛熱明顯者加梔子9 g；每日取上方1劑，水煎后分早晚2～3次服用，連續(xù)治療4周為1個療程。

3 觀察指標(biāo) ①治療前后采用IE Elite型彩色多普勒超聲診斷儀連續(xù)測量左室射血分?jǐn)?shù)(Left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室收縮末內(nèi)徑(Left ventricular endsystolic diameter，LVESD)、左室舒張末期內(nèi)徑(Left ventricular end diastolic diameter， LVEDD)等心功能指標(biāo)3個心動周期，取平均值；②治療前后參照明尼蘇達(dá)心衰生活質(zhì)量量表(MLHFQ)[9]對患者生活質(zhì)量進(jìn)行評價，主要評價體力受限、癥狀、情緒、社會功能等四個方面，總分105分，分?jǐn)?shù)越低，則生活質(zhì)量越好；③治療前后采用6 min步行試驗測量患者的6 min步行距離(6WMT)進(jìn)行測量；④治療前后采集兩組受試者晨起空腹外周靜脈血5 ml，離心后取上層清液置于-20℃冰箱待檢；采用化學(xué)免疫發(fā)光微粒法測定氨基末端B型鈉尿肽原(N-terminal brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平；以雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法ELISA測定血清中心肌肌鈣蛋白I2 (Cardiac troponin I2，cTnI2)、肌紅蛋白(Myoglobin，MYO)、正五聚體蛋白-3(Pentraxin-3，PTX-3)、高遷移率族蛋白-1(High mobility group protein -1，HMGB-1)水平，試劑盒購自上?；馍锛夹g(shù)有限公司，操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。⑤記錄兩組治療期間不良反應(yīng)(包括頭痛/頭暈、胃腸不適、低血壓、心動過緩、肝腎功能異常等)，評價用藥安全性。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)[8]顯效：心衰癥狀基本控制，心功能指標(biāo)、6WMT、血清學(xué)指標(biāo)明顯改善，心功能提高至少2級；有效：各方面觀察指標(biāo)有所好轉(zhuǎn)，心功能提高1級，但不足2 級者；無效：心功能提高不足1級；惡化：心衰癥狀加重，心功能惡化。

5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗；計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，進(jìn)行t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組患者臨床療效比較 觀察組總有效率91.07%，相比于對照組76.79%顯著升高(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

注：與對照組比較，#P<0.05

2 兩組患者心功能指標(biāo)對比 兩組患者治療后的LVEF明顯升高，LVESD、LVEDD明顯降低(P<0.05)，組間比較，以觀察組LVEF顯著高于對照組，LVESD、LVEDD顯著低于對照組(P<0.05)，見表2。

3 兩組患者生活質(zhì)量MLHFQ評分、6WMT比較 兩組患者治療后的生活質(zhì)量MLHFQ評分明顯降低，6WMT明顯升高(P<0.05)，組間比較，以觀察組生活質(zhì)量改善更明顯，MLHFQ評分顯著低于對照組，6WMT顯著高于對照組(P<0.05)，見表3。

4 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較 兩組患者治療后血清中NT-proBNP、cTnI2、MYO、PTX-3、HMGB1水平明顯降低(P<0.05)，組間比較，以觀察組上述指標(biāo)各水平降低更明顯(P<0.05)，見表4。

表2 兩組慢性心力衰竭患者心功能指標(biāo)對比

注：同組比較，*P<0.05；組間比較，#P<0.05

表3 兩組患者生活質(zhì)量MLHFQ評分、6WMT比較

注：同組比較，*P<0.05；組間比較，#P<0.05

表4 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較

注：同組比較，*P<0.05；組間比較，#P<0.05

5 兩組患者不良反應(yīng)比較 觀察組患者治療期間主要發(fā)生頭痛/頭暈、胃腸不適、心動過緩等不良反應(yīng)，發(fā)生率5.36%。對照組不良反應(yīng)發(fā)生率14.29%，以觀察組不良反應(yīng)顯著降低(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)比較[例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

討 論

中醫(yī)學(xué)無心力衰竭的病名，臨床多根據(jù)癥狀表現(xiàn)歸于 “心悸”、“胸痹”、 “痰飲”、“喘證”、“水腫”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，CHF病位在心，但根于腎，心主火，腎主水，心火下降以資腎陽，溫煦腎陰；腎水上濟以資心陰，濡養(yǎng)心陽，若心腎陽虛，則無力運行氣血，血脈灌注不足，致氣血瘀滯，日久可發(fā)為心衰[10]。參芪附仙飲中黨參、黃芪一表一里，功可溫補氣血、溫陽通脈、補心助脈，使氣血生化有源，且運行有力；藥理研究證實，黨參能顯著增強心肌收縮力和心室重構(gòu)，具有明顯正性肌力作用，可以提高心肌中的糖原含量，提高心肌琥珀酸脫氫酶、超氧化酶的活性[11]；黃芪及黃芪組分具有保護心肌線粒體結(jié)構(gòu)，提高生物氧化相關(guān)的多種酶的活性，抑制膠原纖維增生，調(diào)節(jié)肌酸激酶的表達(dá)等作用，從而改善心肌能量代謝，延緩心力衰竭發(fā)生發(fā)展[12]；炮附片性熱走竄，辛而能散，功可溫腎陽；山茱萸味酸,酸而能斂，功可滋陰斂精，兩者常配伍用于強心；最新報道證實，附子與山萸肉配伍后可提高心肌細(xì)胞Na+,K+-ATP酶活性，改善心肌能量代謝障礙，最終增強心肌細(xì)胞活動和心臟泵功能[13]；淫羊藿長于溫補腎陽；丹參、川芎、當(dāng)歸、炒棗仁、益母草可活血化瘀、通脈止痛；現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，丹參酮ⅡA具有改善微循環(huán)、逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)、抗急性缺氧、抗心肌缺血、抗心肌肥厚、抑制血小板黏附聚集等保護心血管作用[14]；川芎嗪可改善血流動力學(xué)，增強心肌的舒縮功能，提高心臟泵功能，從而控制或緩解心力衰竭[15]；葶藶子主利水滲濕、瀉肺平喘；麥冬、五味子滋養(yǎng)心陰，有陰中求陽之意，又可制約諸藥溫燥之性；降香辛香宣透，行胸脘之氣；郁金為氣中血藥，長于疏肝解郁、調(diào)暢氣機；紅景天補氣清肺、益智養(yǎng)心；現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，紅景天苷能改善心力衰竭大鼠的心功能及心室重構(gòu)，還能通過減少心肌細(xì)胞凋亡及抗脂質(zhì)過氧化等機制，保護大鼠急性缺血心肌[16]。白果主入肺經(jīng)，長于斂肺氣、定喘咳；白芍、甘草和中緩急，通痹止痛；全方配伍，溫中有通，補中有行，共奏溫補心腎、益氣活血之功。本研究中，觀察組患者心功能指標(biāo)改善優(yōu)于對照組，生活質(zhì)量、6WMT提高更明顯，這說明，加用參芪附仙飲聯(lián)合治療在改善心功能、提高生活質(zhì)量等方面的效果優(yōu)于單純西藥治療。另外，觀察組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率更低，證實加用參芪附仙飲具有更高的用藥安全性，能一定程度上減輕西藥用藥過程中的不良作用，效果理想。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，CHF是以心室重構(gòu)為主要改變的心臟泵血功能障礙，患者存在一定程度的因血流灌注不足而致的心肌損害[17]。本研究中，NT-pro BNP經(jīng)心室肌細(xì)胞合成，是一種心源性神經(jīng)激素，當(dāng)機體發(fā)生心肌損傷時，NT-pro BNP的分泌會代償性增加，是臨床預(yù)測CHF的關(guān)鍵因子；cTnI是心肌肌鈣蛋白 (cTn) 的一種亞型,當(dāng)心肌受損時，cTnI經(jīng)心肌細(xì)胞釋放入血,導(dǎo)致患者血清cTnI水平急劇升高[18]；MYO為反映心肌損傷的最早標(biāo)志物，患者心肌受損后1.5 h內(nèi)即被釋放進(jìn)入血液中，但又會在12～24 h內(nèi)逐漸恢復(fù)[19]；結(jié)合研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者血清中NT-proBNP、cTnI2、MYO水平較對照組明顯降低，提示加用參芪附仙飲更利于增加患者的心臟血液灌注，提高患者的心臟泵血功能，從而減輕心肌損害。另外，大量的基礎(chǔ)及臨床研究表明，炎性細(xì)胞因子可介導(dǎo)心室重構(gòu)、細(xì)胞凋亡等，加速心力衰竭進(jìn)展。PTX-3是一種新型的炎癥因子，多在炎性細(xì)胞因子刺激下由心臟及血管損傷組織產(chǎn)生，能反映機體炎癥狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，異常升高的PTX-3可通過抑制促纖維細(xì)胞生長因子水平、促使內(nèi)皮組織因子表達(dá)上調(diào)等途徑而增強炎癥反應(yīng)程度，促進(jìn)CHF患者的病情進(jìn)展[20]；HMGB1 是HMGB 家族成員，可誘導(dǎo)大量炎性介質(zhì)分泌，參與了心肌缺血后的炎癥反應(yīng)[21]；本研究中，觀察組患者治療后血清中PTX-3、HMGB1水平顯著低于對照組，提示加用參芪附仙飲更利于減輕CHF患者的體內(nèi)微炎癥狀態(tài)，從而促進(jìn)心室重構(gòu)，逆轉(zhuǎn)心肌纖維化，改善心功能，延緩疾病的進(jìn)展。

綜上所述，參芪附仙飲功可溫補心腎、益氣活血，符合CHF患者“心腎陽虛”的病機特點，其與鹽酸曲美他嗪片聯(lián)合應(yīng)用治療CHF在提高患者的心功能、改善生活質(zhì)量等方面效果理想，其起效可能是通過降低血清中PTX-3、HMGB1等水平以減輕機體的微炎癥狀態(tài)實現(xiàn)的，用藥安全可靠。