芪獨合劑改善缺血性腦卒中恢復期患者神經缺損程度、頸動脈粥樣硬化、血管內皮生長因子臨床研究*

胡漢楚，張 征，王赤華

1.湖北省黃岡市中醫(yī)醫(yī)院內科(黃岡 438000)；2.湖北省黃岡市中醫(yī)醫(yī)院骨科(黃岡 438000)；3.湖北省黃岡市疾病預防控制中心檢驗科(黃岡 438000)

腦卒中是我國臨床上致殘、致死的主要神經系統(tǒng)疾病之一，以缺血性腦卒中 (Ischemic stroke,IS)為最常見的類型，約占70%[1]。臨床上多根據病程進展分為急性期、恢復期、后遺癥期，患者急性期進行溶栓、抗凝治療后2周至6個月進入恢復期，是意識、言語、運動等功能恢復的關鍵時期，患者在此階段大多伴有不同程度的神經功能障礙，其積極治療是影響預后的關鍵[2]。現代醫(yī)學認為，IS的發(fā)病機制復雜，與脂質代謝、血管內膜損傷、血流動力學異常、血小板聚集等有關，其中腦血流灌注障礙造成大腦缺血、缺氧是其發(fā)病的關鍵機制[3]。目前，西醫(yī)臨床多給予抗血小板、神經保護、早期抗凝等為主，可一定程度上促進病情恢復，優(yōu)化患者損傷的神經功能，但患者往往會留下肢體功能障礙等后遺癥，預后效果并不理想[4]。相比而言，中醫(yī)藥在保護腦神經元、提高腦組織血液灌注、抗凝、抗動脈粥樣硬化、促進血管新生、降脂、抗炎等方面優(yōu)勢凸顯[5]。中醫(yī)學認為，中風病恢復期患者多因肝腎不足，氣血虧虛，血行遲緩而無力，瘀血內停，痰濁內生，脈絡痿痹，蒙蔽清竅，筋脈、髓海失養(yǎng)所致[6]。本文結合IS恢復期患者 “氣虛血瘀、絡脈痹阻”的病機特點，以神經缺損程度、頸動脈粥樣硬化、血管內皮生長因子變化為切入點進行觀察，分析以芪獨合劑進行治療的臨床效果，現報道如下。

資料和方法

1 一般資料 將2018年3月至2019年3月我院收治的110例缺血性腦卒中恢復期患者為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組。對照組患者55例，男30例，女25例；年齡40～80歲，平均年齡(64.22±3.10)歲；體質量指數(22.74±3.16)kg/m2;發(fā)病至入院時間(6.42±0.34)h；病程2～6個月，平均(3.21±0.42)月；梗死部位:顳葉區(qū)7例，基底核區(qū)側腦室體旁丘33例，雙側額葉15例；觀察組55例，男32例，女23例；年齡42～80歲，平均年齡(65.31±2.85)歲；體質量指數(23.04±3.05)kg/m2;發(fā)病至入院時間(6.37±0.32)h；病程2～6個月，平均(3.15±0.36)月；梗死部位:顳葉區(qū)9例，基底核區(qū)側腦室體旁丘32例，雙側額葉14例；兩組患者的一般資料經SPSS 25.0分析，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

診斷標準：①西醫(yī)診斷符合《中國急性期缺血性腦卒中診治指南 (2014版)》[7]中有關腦梗死恢復期的診斷標準，并經腦CT或 MRI等影像學檢查確診。②中醫(yī)診斷符合《中風病診斷與療效評定標準 (試行)》[8]中有關氣虛血瘀、絡脈痹阻證中風病的標準確診。

病例納入標準：①患者首次發(fā)病，在入院24 h內通過MRI檢查、顱腦CT等影像學檢查確診為缺血性腦卒中；②符合上述診斷標準；③出現局灶性神經功能缺損；④發(fā)病時間在2～6個月，處于腦卒中恢復期；⑤偏身麻木，半身不遂，口眼歪斜，口角流涎，肢體無力，面色萎黃，言語不利，感覺障礙，易疲勞乏力，自汗，舌質偏黯，苔白膩，邊有齒痕，脈沉細澀；⑥能配合進行相關檢查，意識清晰；⑦研究經醫(yī)學倫理會審批通過，患者及家屬簽署知情同意書。排除標準：①入院期間接受動靜脈溶栓、機械取栓治療者；②依從性差或無法配合測試研究者；③有腦出血病史者；④合并急性心肌梗死、慢性充血性心力衰竭等器質性心臟疾病者；⑤有病毒性腦膜炎、蛛網膜下腔出血、顱骨缺陷等疾病者；⑥肝腎功能不全、免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾患者；⑦合并有其他腦器質性病變者。

2 治療方法

2.1 對照組：對照組患者恢復期針對性給予運動功能、言語功能、吞咽功能等康復訓練治療，并積極控制患者血壓、血糖、血脂，給予降低顱內壓、營養(yǎng)腦神經、維持電解質平衡、抗血小板等對癥治療，藥用尼莫地平、甘露醇、奧扎格雷鈉、依達拉奉、阿托伐他汀、阿司匹林等。

2.2 觀察組：觀察組患者在對照組治療基礎上加用芪獨合劑口服，處方為：黃芪30 g，獨活、赤芍、丹參、黨參、白蒺藜各15 g，當歸、地龍各12 g，防風、天麻、木香、紅花各10 g，雞血藤、川芎、川牛膝、桑寄生、澤瀉、葛根、龜板各20 g，陳皮8 g，三七末、甘草各6 g。隨癥加減，乏力甚者加入炒白術15 g；瘀血甚者加入桃仁15 g，三棱9 g；風邪甚者加入荊芥15 g；情志不暢者加入合歡皮15 g，郁金20 g；腰膝酸軟甚者加入菟絲子、杜仲各15g；血壓高甚者加入決明子15 g，鉤藤9 g；肢端麻木者加入桑枝15 g，木瓜20 g，伸筋草12 g；痰多者加入法半夏15 g，瓜蔞12 g；每日1劑，去渣取汁后分3次內服，兩組均以1個月為1個療程，連續(xù)用藥2個療程。

3 觀察指標 ①治療前、治療1個月、治療2個月后參照《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準》[9]中美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National institute of health stroke scale，NIHSS)對患者的神經功能缺損程度進行評定，評分降低，神經功能缺損程度減輕，神經功能恢復程度越好。②治療前后采用Fugl- Meyer 運動功能評估(Fugl-Meyer motor assessment,FMA)對運動能力相關的17個項目按照程度不同給予0，1，2分評價，總分34分，評分越高，運動能力越好；用改良Barthel指數(Modified barthel index，MBI)[10]評定日常生活能力，滿分100 分。生活基本自理(≥60分)；生活部分自理(40～60 分)；生活需要很大幫助(20～40 分)；生活完全不能自理(<20分)，評分愈高，日常生活能力越好。③治療前后采用采用APOGEE 2800 型號彩色多普勒超聲顯像儀(武漢貝斯蔻醫(yī)療科技有限公司)檢測頸動脈內膜中層厚度(Intima-media thickness，IMT)、斑塊面積。④治療前后采用經顱及周圍血管多普勒診斷系統(tǒng)在病灶側顳窗探測大腦中動脈(Middle cerebral artery，MCA)，記錄平均血流速度(Vm)、舒張末期血流速度(Vd)、收縮期峰值血流速度(Vs)。⑤治療前、治療1個月、治療2個月后采用雙抗體夾心法測定外周血清中血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)水平變化，試劑盒購自中國南京博爾迪生物科技有限公司，操作嚴格按照說明書進行。

4 療效標準[8]①基本痊愈：患者癥狀基本消失，NIHSS評分降低91%～100%，運動能力、日常生活能力、影像學檢查基本復常。②顯效：癥狀、運動能力、日常生活能力、影像學檢查等明顯改善，NIHSS評分下降40%～90%。③進步：NIHSS評分降低18%～39%，各方面有所好轉。④無效：達不到有效標準。

5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件分析本文數據，計數資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗，計量資料用均數±標準差表示，組間對比用獨立樣本t檢驗，相同標本在不同時間點的重復測量結果，采用方差分析；P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

結 果

1 兩組患者臨床療效比較 觀察組、對照組的有效率分別為90.91%(50/55)、76.36%(42/55)，以觀察組有效率升高明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效對比[例(%)]

注：與對照組比較，△P<0.05

2 兩組患者神經功能缺損程度NIHSS評分比較 觀察組患者治療后的神經功能缺損程度較對照組明顯減輕。治療1個月、治療2個月的NIHSS評分顯著低于治療前及對照組，差異比較具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者神經功能缺損程度NIHSS評分比較(分)

注：同組比較，*P<0.05；組間比較，△P<0.05

3 兩組患者治療前后運動功能FMA評分、日常生活能力Barthel指數對比 觀察組患者治療后的運動功能、日常生活能力改善優(yōu)于對照組，FMA評分、Barthel指數評分均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后運動功能FMA評分、日常生活能力Barthel指數對比(分)

注：同組比較，*P<0.05；組間比較，△P<0.05

4 兩組患者頸動脈粥樣硬化斑塊對比 觀察組患者治療后的頸動脈粥樣硬化改善優(yōu)于對照組，斑塊IMT厚度、斑塊面積均顯著小于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者頸動脈粥樣硬化斑塊對比

注：同組比較，*P<0.05；組間比較，△P<0.05

5 兩組患者治療前后腦血流動力TCD各項參數比較 觀察組患者治療后的腦血流改善優(yōu)于對照組，Vm、Vd、Vs均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后腦血流動力TCD各項參數比較(cm/s)

注：同組比較，*P<0.05；組間比較，△P<0.05

6 兩組患者血管內皮生長因子VEGF水平比較 觀察組患者治療1個月、治療2個月的VEGF水平顯著高于治療前及對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患者血管內皮生長因子VEGF水平比較(ng/L)

注：同組比較，*P<0.05；組間比較，△P<0.05

討 論

中醫(yī)學認為，IS屬“中風”的范疇，恢復期患者因急性期正氣奮起抗邪，元氣耗傷更甚，加之素體肝腎不足，氣血虧虛，故常見體虛羸弱、氣血耗傷更甚之象，氣虛則痰聚血停，阻滯于絡脈[11]。可見，氣虛血瘀、絡脈痹阻是IS恢復期的關鍵病機，治宜益氣活血、通利脈絡。本文所用芪獨合劑方中黃芪功在補氣升陽，使氣足則血行順暢，絡脈不瘀，氣升則頭腦清靈，還可增強固表御邪之功；大量基礎研究證實，黃芪的有效成分可有效緩解患者病灶區(qū)缺血、缺氧狀況，在一定程度上減輕損傷神經元的變性壞死，減少腦梗死面積，緩解細胞凋亡，促進神經元修復[12]；獨活善祛風除濕、消痹止痛，防止外風內襲引動內風，還可增強祛痰化濕之功；防風穿通于營衛(wèi)氣血之間，長于散風祛邪；加用黨參增強補氣血、生津液之功，使氣血、津液生化有源，氣行血行，筋脈得以濡養(yǎng)；天麻、白蒺藜可疏肝平肝、息風止痙；當歸補血養(yǎng)血；紅花、赤芍化瘀通絡；紅花注射液可能通過提高缺血梗死部位趨化因子的表達而促進缺血性腦卒中內源性修復[13]；雞血藤質潤行散，色赤入血，功可活血通脈、養(yǎng)血息風；川芎化瘀通絡，川芎嗪能夠透過血腦屏障而對各種全腦或局灶性缺血-再灌注損傷發(fā)揮顯著的保護作用；川牛膝穿行上下以行血、活血，引血下行，善于將沖逆腦戶的氣血引入于下，增強逐瘀通經之功；三七功可活血化瘀、通脈活絡；三七總皂苷具有良好的神經保護作用，其應用能明顯降低模型鼠的行為學評分及腦梗死百分率，抗炎癥反應可能是其在抗缺血/再灌腦損傷中發(fā)揮作用的關鍵藥理學機制[14]；丹參功可養(yǎng)血活血，祛瘀止痛，涼血消癰；丹參酮通過抑制炎性細胞的活化過程、抑制細胞相關凋亡誘導因子的表達、抑制氧化應激過程等途徑發(fā)揮腦缺血保護作用[15]；地龍性味咸寒，可清熱祛風、通行經絡；地龍含有豐富的纖溶酶和蚓激酶，具有顯著的抗凝血、抗血栓、降纖、溶栓作用；桑寄生主入肝腎，可補益肝腎，使筋骨得養(yǎng)則肢體靈活；澤瀉利水滲濕，佐助祛濕，利于明顯減輕腦水腫；葛根解肌，清解肌腠間之風邪；龜板陰柔，功在育陰潛陽，滋陰熄風；木香、陳皮健脾和中、行氣護胃；甘草和中調藥，諸藥配伍，活血而不傷血、補血而不滯血，且溫而不燥，滋而不膩，共奏養(yǎng)血息風、益氣活血、化瘀通絡之效，使氣血足，筋肉、腦髓得養(yǎng)，痰濕除，頭腦清，氣血行，絡脈、腦竅通。本研究中，觀察組患者神經功能修復程度更好，運動功能、日常生活能力改善較對照組更明顯，這證實，加用芪獨合劑在修復受損的神經功能、提高運動能力、日常生活能力方面具有更好的效果，更利于促進預后恢復，減少后遺癥的發(fā)生，優(yōu)于單純西藥治療。

臨床研究認為，頸動脈粥樣硬化斑塊是導致IS發(fā)生的最主要病因之一，腦血流灌注障礙是導致本病發(fā)生的根本原因，瘀血是其形成的核心病理因素，患者多存在血液黏滯性增高、血液流變學障礙、血管內皮受損等表現，而導致腦部血管狹窄或閉塞，則腦血流量減少，腦組織血液灌注不足，則會形成血栓，極易引起腦部動脈供血區(qū)局部腦組織缺血缺氧、梗死[16]?，F已明確，IMT增厚、頸動脈粥樣硬化斑塊面積增大可引起頸動脈部分或完全狹窄，導致血管遠端血流變緩，腦組織灌注降低，進而出現低灌注性梗死，形成腦缺血性疾病[17]；另外，頸內動脈是負責給腦組織供應血液的主要血管，頸內動脈內的血流速度和阻力能夠直接反映出腦部血供狀況。本研究中，觀察組患者治療后IMT、斑塊面積及血流速度Vs、Vd、Vm改善更明顯，提示加用芪獨合劑更有助于減少頸動脈粥樣硬化斑塊，并能在一定程度上提高頸動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，抑制斑塊進展，且更利于改善腦血流速度，提高腦灌注量，改善腦梗死病灶區(qū)的供血，從而改善腦內環(huán)境，促進腦細胞修復，恢復神經功能。另外，本文深入分析進一步發(fā)現，觀察組患者血清中VEGF水平升高更明顯，現代醫(yī)學認為，VEGF是一種糖基化分泌性多肽因子,可直接參與缺血、缺氧組織或器官的血管內皮細胞增殖和血管生成。相關研究發(fā)現，VEGF水平上調具有促進血管、神經生成，改善腦缺血，保護神經的作用，神經干細胞、神經元和星形膠質細胞的數量增加，參與神經發(fā)生、缺血后腦血管修復等過程，對腦梗死后神經損傷具有較強的修復作用[18]；由此可見，加用芪獨合劑的觀察組患者血管再生恢復情況更好，可更有效地促進新生血管形成?，F代藥理研究證實，黃芪多糖可能通過減少炎癥因子水平，起到穩(wěn)定頸動脈粥樣硬化斑塊的作用[19]；人參皂苷通過降低腦微血管內皮細胞系長鏈非編碼RNA 的表達量，從而上調VEGFA、VEGFR2的表達，并顯著促進了血管新生[20]。丹參能通過保護內皮細胞功能、抗斑塊形成、抗氧化、擴張血管、抑制血小板聚集、降低血液黏稠度等多靶點途徑發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用[21]；當歸、川芎等均能通過抗凝血、抑制血小板聚集、擴張血管等作用改善局部組織血液微循環(huán)，提高腦組織血液灌注，從而改善預后。

綜上所述，芪獨合劑謹守病機，全方攻補兼施，使氣旺、瘀消、絡通，在修復受損的神經功能、抑制頸動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生發(fā)展等方面具有理想效果，利于增加腦血流量，促進新生血管形成和神經再生，改善神經功能和預后狀況，值得進行臨床應用。