多參數MRI在膀胱癌中的應用進展

張馨心，陳 雁

(國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院影像診斷科，北京 100021)

膀胱癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，男性發(fā)病率和死亡率約為女性的4倍[1]；在中國，膀胱癌居于男性常見惡性腫瘤第7位[2]。明確腫瘤組織病理學類型、分級和浸潤深度是制定膀胱癌治療方案的關鍵，與疾病轉歸和患者生存率密切相關。經尿路膀胱腫瘤電切術(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)是評估膀胱癌局部分期的標準方法；但有研究[3]發(fā)現TURBT低估了40%膀胱癌患者的T分期。多參數MRI(multiparameter MRI, mp-MRI)對膀胱癌分期的準確性較高[4]。擴散加權成像(diffusion-weighted imaging, DWI)表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient, ADC)值對于評估腫瘤級別、預測患者預后及生存狀況具有優(yōu)勢。

膀胱癌局部分期的關鍵是判斷其是否存在肌層浸潤。根據2019年美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)膀胱腫瘤指南，對非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle-invasive bladder cancer, NMIBC)多采用TURBT和膀胱內灌注療法；肌層浸潤性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer, MIBC)多采用部分或根治性全膀胱切除術聯合輔助、新輔助化學治療(neoadjuvant chemotherapy, NAC)和放射治療。以順鉑為基礎的NAC可改善部分MIBC患者生存率[5]，但對于NAC無效者反而會延誤手術時機，故早期評估NAC療效至關重要。研究[6-7]表明，動態(tài)增強MRI(dynamic contrast enhancement, DCE-MRI)和DWI能準確評估NAC對于膀胱癌的療效，且能于治療前預測患者對NAC的敏感性。本文圍繞mp-MRI在膀胱癌分期、組織學分級、預測治療效果及預后中的應用進展進行綜述。

1 mp-MRI在膀胱癌T分期中的應用

制定膀胱癌治療決策取決于其分期，評估膀胱癌分期主要采用臨床檢查及影像學方法。研究[3]顯示，臨床檢查(包括麻醉下膀胱鏡檢查和TURBT)在膀胱癌局部分期方面的表現并不理想，在40% NMIBC患者低估其病理分期，36%器官局限性膀胱癌經病理證實為非器官局限性膀胱癌。歐洲泌尿協會、NCCN膀胱腫瘤指南等多個指南聯合推薦采用mp-MRI評估膀胱癌T分期，主要包括T1WI、T2WI、DWI和DCE。

1.1 T2WI 多平面高分辨率T2WI在膀胱癌T分期中至關重要。T2WI上，正常逼尿肌呈低信號帶，勾勒出膀胱腔；Ta、Tis和T1期膀胱癌可見完整連續(xù)的T2WI低信號帶；T2a期肌層低信號帶存在，但腫瘤和肌層連接處邊緣不規(guī)則；T2b期表現為肌層低信號帶連續(xù)性中斷，但腫瘤未侵犯鄰近膀胱周圍脂肪；T3期腫瘤信號延伸至膀胱周圍脂肪區(qū)域；T4期腫瘤信號延伸至鄰近器官或盆腔壁。

1.2 DWI 高細胞密度腫瘤導致水分子擴散受限，DWI呈高信號。對于DWI如何選取b值目前尚未達成共識。有學者[8]采用DWI分析64例膀胱癌，分別選取b值0、600、1 000、1 500 s/mm2，發(fā)現b值為1 500 s/mm2的DWI能清晰顯示病灶，且圖像對比度較高。在DWI上，Ta、Tis和T1期膀胱癌局部病灶擴散受限，呈高信號，而腫瘤的蒂(由水腫的黏膜下層、纖維組織和毛細血管組成)因擴散不受限而呈低信號，此征象對鑒別Ta、Tis或T1與T2期腫瘤具有較高價值[9]。低信號腫瘤蒂缺失是肌層侵犯的標志[10]，以腫瘤蒂缺失或扭曲為特征評價肌層浸潤的敏感度為87.5%，特異度97.6%，準確率94.8%[11]。相比單一T2WI,聯合應用T2WI和DWI對判斷膀胱癌是否存在肌層浸潤具有更高的敏感度、特異度和準確率[10]，提示DWI在膀胱癌T分期中具有獨特優(yōu)勢。

1.3 DCE 早期DCE-MRI顯示膀胱腫瘤、黏膜層和黏膜下層強化，肌層呈低信號；T2a期腫瘤與肌層交界處邊緣不規(guī)則；T2b期腫瘤表現為低信號肌層連續(xù)性中斷，病灶強化信號未延伸至膀胱周圍脂肪組織；T3和T4期腫瘤呈早期明顯強化，病灶分別擴展至膀胱周圍脂肪和周圍結構。研究[9-10]發(fā)現增強早期Ta、Tis和T1期膀胱病腫瘤下方見完整的黏膜下層線樣強化(submucosal linear enhancement, SLE)，而肌層呈低信號；但TAKEUCHI等[10]認為60%的腫瘤與黏膜下層存在相似的強化信號，難以識別黏膜下層SLE。HASSANIEN等[12]指出DCE-MRI在膀胱癌T分期方面具有較高準確性，對鑒別診斷T1、T2、T3期膀胱腫瘤的敏感度分別為80.0%、90.9%、96.9%，評價腫瘤分期總體準確率為89.5%；且其膀胱癌時間信號強度曲線廓清斜率與組織病理學分級、腫瘤分期和微血管密度密切相關。TAKEUCHI等[10]比較不同序列MRI評價膀胱癌T分期的準確率，T2WI為67%，T2WI聯合DWI為88%，T2WI聯合DCE-MRI為79%，3者聯合為92%；mp-MRI鑒別NMIBC與MIBC的敏感度和特異度分別為90%和88%[4]。

2 mp-MRI在膀胱癌N分期中的應用

膀胱癌最主要的轉移途徑是盆腔淋巴結轉移，一旦發(fā)生轉移，患者5年生存率明顯降低。準確評估膀胱癌淋巴結轉移對評價腫瘤分期、制定治療方案和判斷預后均具有重要意義。常規(guī)判斷轉移性淋巴結僅基于淋巴結短徑，短徑>10 mm時考慮轉移。THOENY等[13]將DWI納入評估腫瘤分期方法，發(fā)現MRI可檢出正常大小的轉移性淋巴結，該研究先于DWI中找出比腹股溝淋巴結信號更高的淋巴結，再以其他序列圖像評估其形態(tài)特征，將具有下列特征者考慮為可疑惡性淋巴結：圓形、邊緣不規(guī)則或不明確，T2WI上信號低于肌肉或腹股溝淋巴結，以及淋巴結存在壞死、邊緣毛刺樣改變或邊緣模糊；而對稱存在的盆腔淋巴結以及含有脂肪門結構的淋巴結或短徑與長徑比值≤0.4者，則為非轉移性淋巴結；短徑6.8 mm是鑒別轉移性淋巴結的最佳閾值，其AUC為0.815。相比CT，mp-MRI及PET/CT對術前評估膀胱癌轉移性淋巴結具有更高的敏感度，但特異度無明顯差異[14]。

由于圖像分辨率及閱片醫(yī)師水平存在差異，將淋巴結形態(tài)及信號特征作為評價膀胱癌轉移的指標可能導致診斷結果不同。隨著技術的發(fā)展，以超微型超順磁性氧化鐵顆粒為對比劑已用于診斷轉移性淋巴結相關研究。WOO等[15]研究發(fā)現使用超微型超順磁性氧化鐵顆粒可明顯提高檢測轉移性盆腔淋巴結的敏感度，且MRI對檢出膀胱癌和前列腺癌盆腔淋巴結轉移具有較高特異度。

3 DWI在評估膀胱癌組織學級別和預測患者預后及生存狀況中的應用

DWI上典型帶蒂乳頭狀膀胱癌呈C形高信號，其黏膜下層形成的柄或增厚的黏膜下層呈低信號，稱為“尺蠖”征[10]?！俺唧丁闭麝幮允窃u估T1期膀胱癌進展的重要因素，“尺蠖”征陰性患者疾病進展率(27%)明顯高于“尺蠖”征陽性患者(2%)[16]，提示評估腫瘤DWI形態(tài)學改變可能是術前評估腫瘤生物侵襲性的有效輔助手段。

由DWI獲得ADC圖可定量分析水分子擴散受限程度，ADC值已廣泛用于表征膀胱癌的侵襲性[8，17]。ZHANG等[17]發(fā)現，多b值體素內不相干運動DWI的D和f值相結合，評價膀胱癌侵襲性的準確性高于單參數。多項研究[10-11]表明，高級別膀胱癌的ADC值明顯低于低級別膀胱癌。ADC值與組織學特征相關性的潛在機制是惡性組織內微結構改變，包括細胞結構增加和細胞體積增大，并與反映MIBC組織中腫瘤細胞增殖潛能的Ki-67標記指數呈負相關[7]，可作為評估膀胱癌組織學分級、細胞增殖狀態(tài)等預后因素的指標。KIKUCHI等[18]發(fā)現NMIBC的ADC值與復發(fā)評分、進展評分存在顯著相關。SEVCENCO等[19]采用人工神經網絡建立聯合模型方法證實ADC值具有預測疾病特異性生存率的顯著潛力，且為人工神經網絡的重要預測因子之一，包括ADC值和臨床病理信息的聯合分類器在識別膀胱癌相關死亡高?；颊叻矫婢哂休^高的準確率。

治療前獲得的ADC值可為膀胱癌風險分層提供更多信息，是一種潛在的有價值的定量生物標志物，可用于評估癌細胞特征。然而ADC值取決于線圈系統(tǒng)、成像儀和場強等，不同研究結果不盡相同。為使ADC值成為臨床適用的生物學標志物，需對不同中心MR檢查方案中的ADC值評估進行標準化處理。

4 ADC值在預測膀胱癌治療效果中的應用

ADC值可反映腫瘤組織的高細胞密度和結構破壞，DWI可用于預測膀胱癌治療效果。YOSHIDA等[7]分析23例MIBC患者放射化學治療(簡稱放化療)前DWI和膀胱切除組織標本，發(fā)現病理達完全緩解者病變ADC值(平均值0.63×10-3mm2/s)低于未達完全緩解者(平均值為0.84×10-3mm2/s)，ADC值預測放化療效果的敏感度、特異度和準確率分別為92%、90%和91%。放化療前腫瘤ADC值有望成為放化療敏感性的預測因子[7]。

NGUYEN等[6]采用2個DCE-MRI藥代動力學參數的k類中心聚類算法表征膀胱腫瘤內微循環(huán)變化，比較NAC前與NAC中期MRI表現，發(fā)現腫瘤內微循環(huán)發(fā)生變化，且應答者與無應答者間差異有統(tǒng)計學意義?；贜AC前及膀胱根治性切除術前的ADC圖評估腫瘤的異質性研究[20]結果顯示，20例患者中，5例無應答者ADC異質性更顯著，即細胞不均勻性更高；且最初的生存數據顯示，異質性更高的膀胱癌生存時間更短。以上結果提示ADC值能反映膀胱癌生物學特性和微結構，有可能成為預測治療后臨床病程的生物學標志物；但對于ADC值較低的MIBC患者是否會受益于以放化療為基礎的保留膀胱治療而非根治性膀胱切除術尚需繼續(xù)觀察。

綜上所述，mp-MRI對評估膀胱癌T及N分期準確性較高，尤其DWI，對評估膀胱癌的組織學分級、腫瘤侵襲性和預測治療效果、預后及患者生存狀況具有獨特優(yōu)勢，有望作為膀胱癌的生物學標記物。