26例新生兒先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥臨床特征分析

張菊

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 兒科，河南 鄭州 450000)

先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(congenital adrenal hyperplasia，CAH)是一種常染色體隱性遺傳病，主要是由于腎上腺皮質(zhì)激素合成過程中所必需的酶缺陷引起的一組疾病，臨床表現(xiàn)為不同程度的腎上腺皮質(zhì)功能減退癥狀、性腺發(fā)育的異常，通常伴或不伴水鹽代謝紊亂和高血壓，其臨床表現(xiàn)主要取決于酶缺陷的部位和缺陷的嚴(yán)重程度。由于其發(fā)病率低，并未常規(guī)列為新生兒期篩查的常見遺傳病之列，但臨床上新生兒期確診病例并不少見，而且新生兒期起病者，往往起病隱匿但病情嚴(yán)重，很容易進(jìn)展迅速導(dǎo)致新生兒死亡。現(xiàn)就鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院新生兒科2014年5月至2019年12月收治的26例新生兒CAH病例進(jìn)行總結(jié)分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象回顧性分析鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院新生兒科2014年5月至2019年12月收治的26例CAH新生兒病例的臨床資料。本研究已經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院科研和臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過。

1.2 觀察指標(biāo)描述CAH患兒的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查及基因分型等，簡要敘述其治療和臨床轉(zhuǎn)歸。

1.3 隨訪方法出院后電話隨訪，分別統(tǒng)計(jì)出院后6個(gè)月內(nèi)和6～12個(gè)月接受治療患兒的預(yù)后。

2 結(jié)果

2.1 一般資料26例患兒中男11例，女15例；早產(chǎn)兒3例，足月兒21例，過期產(chǎn)兒2例；發(fā)病時(shí)間為出生后1 h～26 d，平均(7.5±1.1)d。3例有家族史(其中1例其母親流產(chǎn)1次，一胎生后15 d死于CAH；1例其姐姐于10歲左右診斷為CAH；1例其母曾分娩一男嬰，生后2個(gè)月余不明原因死亡)。26例中有11例是以外生殖器畸形為主訴入院(住院后行染色體核型分析 9例為女性，2例男性)，5例以嘔吐待查收住院，2例以生后體質(zhì)量不增收住院，1例以外陰色素沉著原因待查收住院，3例以肺炎收住院，1例為敗血癥住院治療，3例為早產(chǎn)兒住院治療。住院時(shí)間為7～35 d，平均11 d。

2.2 臨床表現(xiàn)和體征26例患兒中，24例患兒存在外陰色素沉著(92.31%)；有11例患兒存在外生殖器畸形(42.31%)，其中9例外生殖器畸形患兒表現(xiàn)為會(huì)陰部疑似男孩陰囊樣大陰唇，未觸及睪丸，陰蒂肥大(34.62%)，1例生殖器畸形患兒存在陰莖粗大、陰囊肥大空虛(3.85%)，1例生殖器畸形患兒存在重度尿道下裂(3.85%)。8例患兒有嘔吐癥狀(30.77%)，5例患兒腹瀉(19.23%)，4例患兒精神反應(yīng)差(15.38%)，3例患兒呼吸困難(11.54%)，2例患兒有營養(yǎng)不良(7.69%)。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

2.3.1電解質(zhì) 73.08%(19/26)的患兒存在高鉀血癥(6.14～8.27 mmol·L-1)，61.54%(16/26)的患兒存在低鈉血癥(116.3～127.5 mmol·L-1)，19.23%(5/26)的患兒存在低氯血癥(81.4～88.9 mmol·L-1)。

2.3.2血?dú)夥治?46.15%(12/26)的患兒入院時(shí)存在代謝性酸中毒。

2.3.3激素水平 69.23%(18/26)的患兒皮質(zhì)醇(cortisol，COR)上午8點(diǎn)降低(44.5～64.8 μg·L-1，參考值70～270 μg·L-1)，53.85%(14/26)的患兒促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)8點(diǎn)升高(70.37～>1 250 ng·L-1，參考值7.0～61.1 ng·L-1)，46.15%(12/26)的患兒17α-羥孕酮(17α-hydroxy progesterone，17α-OHP)升高(47.21～74.34 μg·L-1，參考值1.06～40.4 μg·L-1)，38.46%(10/26)的患兒硫酸脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone sulfate，DHEA-S)較參考值升高(3.5～6.3 μg·L-1，參考值0.3～3.3 μg·L-1)。性激素6項(xiàng)：65.38%(17/26)的患兒睪酮升高(9.25～>10.09 μg·L-1，參考值1.42～9.23 μg·L-1)，42.31%(11/26)的患兒黃體生成素降低(0.35～1.07 IU·L-1，參考值1.14～8.75 IU·L-1)，30.77%(8/26)的患兒促卵泡刺激素降低(0.45～0.86 IU·L-1，參考值0.95～11.95 IU·L-1)，雌二醇正常，孕酮正常。

2.4 影像學(xué)及染色體檢查11例外生殖器畸形患兒行陰囊及子宮超聲檢查顯示：9例患兒盆腔內(nèi)探及子宮樣回聲，附件區(qū)未探及典型睪丸回聲；2例患兒可見睪丸。6例患兒染色體結(jié)果回示為46XX，考慮性反轉(zhuǎn)核型，與實(shí)際性別不符；1例染色體核型分析結(jié)果與實(shí)際性別相符合。8例腎上腺CT提示雙側(cè)腎上腺增大，無占位表現(xiàn)。

2.5 臨床和基因檢測分型18例經(jīng)多重連接酶擴(kuò)增技術(shù)進(jìn)行了基因檢測，4例外生殖器畸形患兒家屬放棄治療，4例患兒家屬拒絕基因檢測?；驒z測結(jié)果提示88.89%(16/18)的患兒為21-羥化酶缺乏癥(21-hydroxylase deficiency，21-OHD)，11.11%(2/18)患兒為17α-羥化酶缺乏癥(17α-hydroxylase deficiency，17-OHD)。16例21-OHD患兒中，單純男性化型6例(37.5%)，失鹽型9例(56.25%)，非典型型1例(6.25%)。

2.6 治療和預(yù)后本研究26例患兒中，21例接受替代療法，氫化可的松每日15～20 mg·m-2靜脈給藥，同時(shí)監(jiān)測血?dú)庵须娊赓|(zhì)水平給予對癥處理，病情穩(wěn)定后分別改為口服潑尼松或氟氫可的松每日0.05～0.10 mg，監(jiān)測相應(yīng)指標(biāo)好轉(zhuǎn)后出院。1例患兒因入院時(shí)即存在嚴(yán)重?cái)⊙Y，入院后病情進(jìn)展迅速，高鉀血癥難以糾正，入院7 d死亡。4例患兒因家屬難以接受患兒外生殖器畸形放棄治療。

出院后電話隨訪，11例繼續(xù)口服激素，定期內(nèi)分泌科監(jiān)測相應(yīng)指標(biāo)；5例出院后因感染或喂養(yǎng)不當(dāng)再次住院，住院期間繼續(xù)行激素替代治療；4例不能堅(jiān)持長期服藥，自行中斷激素應(yīng)用；1例出院后即失訪。出院6～12個(gè)月后隨訪，11例患兒堅(jiān)持口服激素，定期門診復(fù)查，所有患兒膚色均稍發(fā)黑，其中5例患兒分別于生后6～12個(gè)月接受外生殖器矯形術(shù)，生長發(fā)育均正常；9例失訪。

3 討論

CAH根據(jù)其酶缺陷的不同，分為21-OHD、11β-羥化酶缺乏癥、3β-羥類固醇脫氫酶缺乏癥、17-OHD、類脂性CAH和細(xì)胞色素P450氧化還原酶缺乏癥等。CAH發(fā)病率占活產(chǎn)嬰兒的1/10 000～1/20 000[1]，其中21-OHD最常見，占該病的90%～95%[2]。本研究病例中行基因檢測的18例患兒中21-OHD 16例(88.89%)，稍低于報(bào)告中的發(fā)病率，考慮與部分患兒未行基因檢測有關(guān)。

21-羥化酶(CYP21)基因定位于6p21.3，與HLA基因簇緊密連鎖，是由A基因(CYP21A)和B基因(CYP21B)組成。CYP21基因如發(fā)生點(diǎn)突變、缺失或基因轉(zhuǎn)換等，將會(huì)導(dǎo)致CYP21的缺失[3]。當(dāng)CYP21完全缺失時(shí)，皮質(zhì)醇的前體物質(zhì)如孕酮、17-羥孕酮等分泌增多，而皮質(zhì)醇等皮質(zhì)激素的合成出現(xiàn)絕對減少，就會(huì)出現(xiàn)遠(yuǎn)端腎小管排鈉過多和排鉀減少，從而出現(xiàn)經(jīng)典失鹽型的臨床表現(xiàn)，患兒生后不久就會(huì)出現(xiàn)拒食、嘔吐、體質(zhì)量不增、皮膚色暗等，以及隨之出現(xiàn)的低鈉血癥、高鉀血癥以及代謝性酸中毒。本研究病例中確診經(jīng)典失鹽型9例(56.25%)，另外4例臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果支持失鹽型診斷，未行基因檢測，該型患兒以嘔吐、喂養(yǎng)困難、體質(zhì)量不增為主要就診原因，女性患兒生后存在典型外生殖器畸形。本研究病例與顏純等[4]報(bào)道的失鹽型占21-OHD患者總數(shù)的75%不符，考慮新生兒期大多數(shù)臨床癥狀不典型，腹瀉、嘔吐等容易被誤診為其他疾病如肥厚性幽門狹窄等，如伴有外生殖器畸形，則容易早期引起重視。其中1例失鹽型患兒因合并重癥感染、敗血癥，病情進(jìn)展迅速，入院第7天出現(xiàn)高鉀血癥死亡。11例外生殖器畸形患兒，基因檢測證實(shí)單純男性化型6例(37.5%)，查17-OHD、ACTH和睪酮不同程度的升高，均存在皮膚色素沉著。該研究患兒早期無明顯低鈉血癥和高鉀血癥，在完善染色體和基因檢查過程中(住院1～3周)患兒逐漸出現(xiàn)血鉀升高，常規(guī)治療難以糾正，加用糖皮質(zhì)激素后電解質(zhì)紊亂較前有所緩解，提示對于新生兒難以糾正的電解質(zhì)紊亂需注意排除CAH。腎上腺危象是21-OHD患兒最常見的死因，但是缺乏特異性，如未及時(shí)發(fā)現(xiàn)治療，患兒可休克、昏迷甚至死亡[5]。

相對于21-OHD來講，17-OHD較為罕見，發(fā)病率僅為CAH的1%[6]，主要是由于皮質(zhì)醇和性激素合成受阻，使累積的孕烯醇酮轉(zhuǎn)化為鹽皮質(zhì)激素[7]，臨床上會(huì)出現(xiàn)低鉀性堿中毒和高血壓。但由于鹽皮質(zhì)激素產(chǎn)生通路中具有糖皮質(zhì)和鹽皮質(zhì)激素作用的去氧皮質(zhì)酮的大量增加，使患者很少出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不足的表現(xiàn)，因此，早期往往無典型癥狀，常被漏診和誤診。本研究的1例確診患兒因肺炎住院，除實(shí)驗(yàn)室檢查提示17α-OHP和DHEA降低外，其他檢查基本正常，最終通過基因檢測明確診斷。

由于新生兒期大多數(shù)CAH臨床表現(xiàn)不典型，容易造成漏診和誤診。因此，對于懷疑CAH患兒，如持續(xù)嘔吐、腹瀉、體質(zhì)量不增、喂養(yǎng)困難以及難以糾正的水電解質(zhì)紊亂等，均應(yīng)提高警惕，加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室診斷。血17α-OHP的升高是21-OHD早期診斷的特異性指標(biāo)和主要監(jiān)測指標(biāo)，對于不典型患兒需行ACTH興奮試驗(yàn)[8]。目前，我國大多數(shù)地區(qū)已經(jīng)開展了新生兒CAH的篩查，主要就是通過測定干濾紙血片中的17-OHD水平[9]，但是該方法存在較高的假陽性率，而且陽性預(yù)測值亦不高(<1%)[2,10]。本研究患兒中，12例17α-OHP升高(46.15%)，敏感性并不算高，考慮17α-OHP受胎齡、合并癥(如敗血癥、黃疸、呼吸衰竭等)、應(yīng)激因素、采血時(shí)間等多種因素的影響。健康兒童在出生后當(dāng)天17-OHP可表現(xiàn)輕度升高，1 d后迅速下降，因此建議出生后48 h采血檢查為宜[11]。性激素水平的檢查是必需的，對于外生殖器畸形患兒早期完善超聲和染色體核型分析以盡早明確其性別，同時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測電解質(zhì)水平，避免出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂和腎上腺危象。對于有家族史或母親已經(jīng)生過類似患兒者，建議行產(chǎn)前咨詢。對于疑似患兒和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果不典型者，基因檢測是明確診斷和分型的金指標(biāo)[12]，此外，腎上腺的影像學(xué)檢查在CAH的診斷和隨訪以及手術(shù)治療時(shí)亦起到重要作用[13]。

治療上，CAH主要依賴于激素替代治療，目的是替代腎上腺分泌類固醇激素的不足，來補(bǔ)充生理所需要的糖皮質(zhì)和鹽皮質(zhì)激素，以維持機(jī)體的正常生長代謝；抑制ACTH的分泌，從而減少雄激素的過度分泌，避免女孩男性化過度，抑制骨骺成熟，從而保證正常的生長發(fā)育。外科的治療主要是針對CAH引起的女孩假兩性畸形[14]。本研究病例中有5例患兒早期通過手術(shù)矯正外生殖器畸形，使其盡早恢復(fù)生物學(xué)性別，避免對其生理和心理造成不良影響。

本研究接受治療的21例患兒后期隨訪發(fā)現(xiàn)，11例患兒堅(jiān)持定期復(fù)查及口服激素替代治療，生長發(fā)育水平基本正常，其中早期行外科手術(shù)的5例患兒術(shù)后恢復(fù)良好，對其生理和心理行為暫未造成不良影響。共10例患兒失訪，失訪率達(dá)47.62%，考慮與本研究未能密切隨訪以及部分家屬不重視或刻意規(guī)避病情有關(guān)。由于時(shí)間關(guān)系，本研究隨訪時(shí)間有限，后期應(yīng)加強(qiáng)新生兒期后患兒的隨訪工作，了解其遠(yuǎn)期生長發(fā)育水平以及長期應(yīng)用激素所造成的影響。

雖然新生兒CAH發(fā)病率不高，但是鑒于部分患兒出生癥狀不明顯，未及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)腎上腺危象危及生命，以及一些家長的錯(cuò)誤認(rèn)知，導(dǎo)致女性患兒因其外生殖器男性化而造成的性別誤判，對其心理和生理方面造成困擾等，因此，應(yīng)重視新生兒CAH的篩查與早期診斷。目前全國已有多個(gè)省份將CAH列入新生兒疾病篩查中，國家衛(wèi)健委也出臺(tái)了一系列政策標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范了篩查流程[15]，臨床醫(yī)生對于疑似或高危新生兒應(yīng)提高警惕，避免漏診和誤診。對于已確診的CAH患兒，應(yīng)加強(qiáng)隨訪，加強(qiáng)與患兒父母的溝通，使其能夠正確認(rèn)識該病，定期復(fù)診，以便患兒能夠進(jìn)行規(guī)范化的管理和治療，提高患兒的生存質(zhì)量。