腸道菌群與代謝綜合征相關(guān)性研究進(jìn)展※

李玲玉,岳新新,李 力

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué),河南 鄭州450046;2.杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院,浙江 杭州310000)

代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)是一種嚴(yán)重危害人類生活質(zhì)量的代謝性疾病,臨床主要表現(xiàn)為肥胖、高血壓、胰島素抵抗(空腹血糖受損、糖耐量異常、2型糖尿病)及高脂血癥(高甘油三酯血癥、低密度脂蛋白增高、膽固醇增高),多項(xiàng)臨床研究已證實(shí)其對(duì)心、腦、腎等靶器官的損傷。隨著人們生活方式、飲食習(xí)慣及生活壓力的改變,我國(guó)城市人口中MS發(fā)病率為13%,且其發(fā)病率以1%的速度逐年遞增。人體腸道微生態(tài)系統(tǒng)的平衡離不開(kāi)腸道菌群,近期國(guó)內(nèi)外越來(lái)越多的研究表明,腸道菌群在MS的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著相當(dāng)重要的作用。

1 人類腸道菌群

人體有4個(gè)微生態(tài)系統(tǒng),尤以腸道微生態(tài)最為重要,被稱為“機(jī)體最大的微生態(tài)系統(tǒng)”,其中定植著1 014個(gè)左右的微生物,其中腸道菌群占主要部分[1]。人體腸道菌群的數(shù)量占自身體細(xì)胞數(shù)量的1.3倍。腸道菌群基因組僅次于先天遺傳基因組,是影響人類健康的“第二基因組”。健康人群腸道菌群包括擬桿菌門、放線菌門、厚壁菌門、變形菌門、疣微菌門及梭菌屬,其他種類菌群、病毒、真核生物等僅含少量[2]。在腸道菌群中,擬桿菌門和厚壁菌門約占90%[3]。腸道菌群是宿主生理健康的核心[4-6],菌群失調(diào)會(huì)影響宿主體內(nèi)糖、脂肪、蛋白質(zhì)等各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝和轉(zhuǎn)化,進(jìn)而危害人類健康,產(chǎn)生各種疾病,如多種代謝性疾病(肥胖、高血脂、高血糖、高血壓病等)、精神性疾病(焦慮、抑郁、自閉癥)和肝臟疾病(脂肪肝、非酒精性肝炎等)。

2 腸道菌群與肥胖的相關(guān)性

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為,肥胖與遺傳和后天環(huán)境因素有關(guān)。近10年來(lái),多項(xiàng)研究結(jié)果顯示,腸道菌群已成為影響肥胖發(fā)生和發(fā)展的重要環(huán)境因素之一[7]。腸道菌群通過(guò)影響腸道能量吸收和代謝,調(diào)節(jié)宿主脂肪合成的表達(dá),引起內(nèi)毒素血癥、慢性炎癥,參與肥胖的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn),瘦型和肥胖型小鼠經(jīng)過(guò)相同飲食結(jié)構(gòu)后,瘦型小鼠腸道中擬桿菌門細(xì)菌比例高于肥胖型小鼠,而厚壁菌門細(xì)菌含量恰好相反[8]。隨著瘦型小鼠體質(zhì)量的增加,體內(nèi)擬桿菌門比例下降,厚壁菌門又會(huì)恢復(fù)性上升,與上述動(dòng)物模型變化一致。在一項(xiàng)腸道菌群與肥胖的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn),與常規(guī)飼養(yǎng)的小鼠相比,無(wú)菌小鼠多攝取29%的飼料,但總體脂肪含量卻減少40%,深入研究后,在保證攝入原先食物量的基礎(chǔ)上,無(wú)菌小鼠體內(nèi)移植入常規(guī)飼養(yǎng)小鼠的腸道菌群,觀察到無(wú)菌小鼠體脂增加57%,并出現(xiàn)血糖、血脂水平的代謝紊亂,進(jìn)而可能誘發(fā)肥胖[9]。國(guó)內(nèi)研究表明,肥胖患者腸道內(nèi)的陰溝腸桿菌等與肥胖的發(fā)生可能也有顯著的相關(guān)性[10]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),生物鐘紊亂、飲食與肥胖三者有關(guān)聯(lián),但其作用也是通過(guò)腸道菌群這一媒介發(fā)揮作用,LEONE 等[11]在一項(xiàng)腸道微生物群和生物鐘對(duì)飲食變化的反應(yīng)研究中發(fā)現(xiàn),對(duì)于飲食誘導(dǎo)的肥胖,無(wú)菌小鼠比具有腸道微生物群的小鼠更具抗性,并提出腸道微生物群與宿主時(shí)鐘之間的雙向通信可能導(dǎo)致飲食誘導(dǎo)的肥胖。

3 腸道菌群與高脂血癥的相關(guān)性

腸道菌在調(diào)節(jié)和維持人類脂質(zhì)代謝方面起著重要作用。腸道菌群可通過(guò)影響能量均衡,促進(jìn)脂肪存儲(chǔ),進(jìn)而引起脂質(zhì)代謝紊亂,其機(jī)制如下：①影響能量代謝與脂肪蓄積。腸道菌群可通過(guò)影響腸上皮細(xì)胞禁食誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞因子基因表達(dá),導(dǎo)致機(jī)體三酰甘油生成增多,引起脂代謝紊亂和肥胖的發(fā)生[9]。②誘發(fā)宿主的輕度慢性炎癥。研究顯示,肥胖者處于一種輕度慢性炎癥狀態(tài),肥胖者脂肪組織中的炎癥因子和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)增加[12]。益生菌制劑雙歧桿菌菌株通過(guò)影響細(xì)菌移位和黏膜黏附力以改善并逆轉(zhuǎn)脂肪組織和糖尿病的炎癥反應(yīng)。③腸道菌群在肥胖和機(jī)體能量平衡中發(fā)揮重要作用。腸道菌群調(diào)節(jié)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng),內(nèi)源性大麻素有兩種受體,其中某一受體在能量平衡調(diào)節(jié)中起主要作用[13]。內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)活化可增加宿主的食欲和體質(zhì)量。研究顯示,通過(guò)移除小鼠某一受體基因可使體質(zhì)量下降,與此同時(shí),再次用高脂飲食誘導(dǎo)該小鼠不會(huì)引起體質(zhì)量的增加,因此,某受體基因的存在可能誘發(fā)肥胖[14]。高脂飲食影響菌群平衡,引發(fā)肥胖的發(fā)生。研究證實(shí),高脂飲食喂養(yǎng)的大鼠可出現(xiàn)血清低密度脂蛋白、總膽固醇及三酰甘油含量明顯升高,同時(shí)腸道菌群中雙歧桿菌、乳桿菌、腸球菌、腸桿菌和擬桿菌等數(shù)量發(fā)生變化[15]。一項(xiàng)Meta分析報(bào)道顯示,機(jī)體通過(guò)攝入益生菌制劑影響血清膽固醇、高密度脂蛋白等水平,間接起到降低血脂的效果,該研究表明腸道內(nèi)正常菌群的建立可起到脂質(zhì)代謝均衡的目的[16]。一篇關(guān)于無(wú)菌小鼠移植入正常小鼠菌群的報(bào)道顯示,移植后的無(wú)菌小鼠能量貯存量升高,其脂肪含量和肝臟三酰甘油含量增加,說(shuō)明腸道細(xì)菌具有補(bǔ)充能量攝入的作用[9]。國(guó)外一項(xiàng)研究表明,小鼠體內(nèi)的腸道菌群可能會(huì)通過(guò)調(diào)控受體,來(lái)減少低膽汁酸的合成(已證實(shí)膽汁酸代謝是調(diào)節(jié)人體血清膽固醇水平的有效途徑),從而導(dǎo)致高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化[17]。大量研究證實(shí),雙歧桿菌也可以發(fā)揮降低血脂濃度或肥胖等代謝失調(diào)癥狀的作用[18-19]。經(jīng)乳酸桿菌處理后的大鼠,體內(nèi)的總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白及肝臟中的總膽固醇和甘油三酯水平顯著降低[20]。

4 腸道菌群與2型糖尿病的相關(guān)性

國(guó)內(nèi)一項(xiàng)對(duì)345例中國(guó)2型糖尿病患者的糞便樣品進(jìn)行微生物含量的元基因組分析的研究課題發(fā)現(xiàn),受試者的腸道菌群出現(xiàn)中等程度紊亂,提示腸道菌群基因的改變?cè)?型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用[21],且國(guó)外多項(xiàng)臨床和動(dòng)物研究結(jié)果顯示,腸道菌群失調(diào)與糖尿病前期和2型糖尿病的發(fā)生有一定的聯(lián)系,糖尿病前期的早期防治可能對(duì)腸道菌群向2型糖尿病過(guò)渡產(chǎn)生影響[22]。腸道菌群誘導(dǎo)2型糖尿病及并發(fā)癥的發(fā)生,主要通過(guò)胰島素抵抗、胰島B 細(xì)胞功能損傷、糖脂代謝紊亂、脂肪過(guò)度積累和血管破壞[23]。多種治療糖尿病的藥物,例如二甲雙胍可提高腸道菌群產(chǎn)生丁酸鹽的能力,表明藥物治療可影響腸道微生物[24]。SATO 等[25]分別對(duì)2型糖尿病患者和非2型糖尿病患者腸道菌群進(jìn)行比較觀察,發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者血液標(biāo)本細(xì)菌檢出率明顯高于非糖尿病者,上述結(jié)果均提示腸道菌群在2型糖尿病的發(fā)展進(jìn)程中扮演重要角色。

5 腸道菌群與高血壓的相關(guān)性

腸道菌群作為人體的第二基因組,除參與人體正常的代謝外,還產(chǎn)生人體無(wú)法合成的物質(zhì),影響血壓水平[26-27]。一項(xiàng)臨床研究將健康對(duì)照組與高血壓組患者的腸道菌群移植入無(wú)菌小鼠體內(nèi),結(jié)果發(fā)現(xiàn),高血壓組糞菌移植的小鼠出現(xiàn)血壓升高,說(shuō)明高血壓的發(fā)生可能與腸道菌群失調(diào)有關(guān)[28]。2017 年《Nature》報(bào)道顯示,高鹽飲食可以改變腸道菌群的微生物,進(jìn)而影響血壓水平[29]。分析原發(fā)性高血壓大鼠的糞便細(xì)菌時(shí),可觀察到菌群種類和數(shù)量均明顯降低,其中厚壁菌/擬桿菌的菌比例升高,并伴有產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌的減少,在給予米諾環(huán)素治療后,厚壁菌和擬桿菌的比例下降,腸道菌群重新恢復(fù)平衡,其血壓升高也得到緩解[30]。徐麗丹等[31]在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn),DM9057乳酸菌菌株具有降低血壓的效果。

6 展望

目前醫(yī)學(xué)界認(rèn)為MS的常見(jiàn)病因是肥胖,尤其是中心肥胖引起的高胰島素血癥和胰島素抵抗。以往臨床醫(yī)生一直在研究各種形式的肥胖并發(fā)癥,如高血壓或血脂異常,直到最近人們才認(rèn)識(shí)到肥胖是這些健康問(wèn)題的根源。值得一提的是,2015年美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南對(duì)肥胖癥的藥物管理進(jìn)行了大幅修訂,在該指南中新的治療策略從生活方式干預(yù)和藥物治療肥胖開(kāi)始,治療在減肥后仍然存在的并發(fā)癥。

對(duì)肥胖癥的治療,當(dāng)前主要方法有節(jié)食減肥、藥物減肥、運(yùn)動(dòng)減肥和手術(shù)減肥(縮胃術(shù)、胃旁路、胃束帶、胃內(nèi)水球療法等)等。然而,單純依靠節(jié)食、運(yùn)動(dòng)和手術(shù)等方法減肥,雖然可以短期內(nèi)看到一定效果,但大多無(wú)法避開(kāi)體質(zhì)量反彈的問(wèn)題。藥物干預(yù)方面近年來(lái)雖然取得了一些進(jìn)展,但由于大多存在一定不良反應(yīng),故臨床上尚無(wú)特效物。

近年來(lái)多項(xiàng)研究結(jié)果顯示,腸道菌群紊亂是影響機(jī)體代謝性疾病的因素之一,其可調(diào)控宿主能量代謝、影響機(jī)體炎性反應(yīng)及作用于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)等。多項(xiàng)研究表明,腸道菌群與MS之間存在明顯關(guān)聯(lián)。盡管其作用機(jī)制尚需更多臨床試驗(yàn)證實(shí),但腸道菌群有望成為MS的新靶點(diǎn),為后續(xù)研究腸道菌群與代謝相關(guān)疾病的關(guān)系提供新的理論依據(jù)和治療途徑,進(jìn)而達(dá)到防治MS的目的,開(kāi)啟MS研究的新篇章。