建立完善符合中藥特點(diǎn)的中藥藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則體系

楊平，陽(yáng)長(zhǎng)明

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 藥品審評(píng)中心，北京 100022

2020年10月12日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(以下簡(jiǎn)稱“藥審中心”)發(fā)布3個(gè)中藥藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則：《中藥新藥用藥材質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》《中藥新藥用飲片炮制研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》《中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》[1]。這是首次針對(duì)中藥新藥用藥材、飲片和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究制定專門的指導(dǎo)原則。其中，明確了應(yīng)基于中藥新藥研究設(shè)計(jì)的需要，加強(qiáng)對(duì)源頭藥材、飲片以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究，完善中藥制劑質(zhì)量控制體系，以提高中藥新藥質(zhì)量。上述3個(gè)指導(dǎo)原則的制定遵循了中醫(yī)藥理論和傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)，體現(xiàn)了質(zhì)量源于設(shè)計(jì)、全過(guò)程質(zhì)量控制、整體質(zhì)量評(píng)價(jià)及分階段研究的理念，旨在為中藥新藥用藥材的質(zhì)量控制研究、飲片炮制技術(shù)研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究提供指導(dǎo)，建立完善符合中藥特點(diǎn)的中藥藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則體系，更好地落實(shí)中藥審評(píng)審批改革要求，引導(dǎo)中藥新藥研究高質(zhì)量發(fā)展，促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展。本文簡(jiǎn)要介紹3個(gè)中藥藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則的起草背景、設(shè)計(jì)理念和主要內(nèi)容，以供業(yè)內(nèi)同仁參考。

1 背景介紹

1.1 落實(shí)中藥審評(píng)審批改革要求

2015年《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》[2]拉開了藥品審評(píng)審批改革的序幕。隨后，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局頒布《關(guān)于藥品注冊(cè)審評(píng)審批若干政策的公告》[3]，新藥注冊(cè)審評(píng)思路和形式發(fā)生較大變化，中藥審評(píng)理念和認(rèn)識(shí)也在及時(shí)調(diào)整，以滿足中藥特點(diǎn)、適應(yīng)藥品審評(píng)審批改革的要求。2016年《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥法》[4]的頒布對(duì)于繼承和弘揚(yáng)中醫(yī)藥，建立完善符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的審批管理制度具有重要意義。2017年中共中央辦公廳和國(guó)務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》[5]明確指出“建立完善符合中藥特點(diǎn)的注冊(cè)管理制度和技術(shù)評(píng)價(jià)體系”“加強(qiáng)中藥質(zhì)量控制”。2018年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局制定《中藥飲片質(zhì)量集中整治工作方案》[6]，要求強(qiáng)化中藥新藥注冊(cè)管理，制定《中藥材質(zhì)量控制研究指導(dǎo)原則》，修訂完善《中藥原料前處理技術(shù)指導(dǎo)原則》。2019年《中共中央 國(guó)務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》[7]再次強(qiáng)調(diào)要“改革完善中藥注冊(cè)管理。建立健全符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的中藥安全、療效評(píng)價(jià)方法和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)?！毙掳妗吨腥A人民共和國(guó)藥品管理法》(2019年修訂)[8]和《藥品注冊(cè)管理辦法》(2020年修訂)[9]均對(duì)“建立和完善符合中藥特點(diǎn)的技術(shù)評(píng)價(jià)體系”做了明確規(guī)定。從中共中央、國(guó)務(wù)院對(duì)藥品醫(yī)療器械的監(jiān)管改革精神，到《藥品管理法》和《藥品注冊(cè)管理辦法》等一系列政策法規(guī)都明確“建立和完善符合中藥特點(diǎn)的技術(shù)評(píng)價(jià)體系”“加強(qiáng)中藥質(zhì)量控制”。

1.2 建立完善符合中藥特點(diǎn)的中藥藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則體系

中藥藥學(xué)研究技術(shù)要求/指導(dǎo)原則最早可追溯到1993年衛(wèi)生部藥政管理局制定的《中藥新藥藥學(xué)研究指南》。1999年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒布了《中藥新藥研究的技術(shù)要求》，藥學(xué)方面包括《中藥新藥制備工藝研究的技術(shù)要求》《中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求》等5個(gè)技術(shù)要求，2000年頒布了《大孔吸附樹脂分離純化中藥提取液的技術(shù)要求(暫行)》《中藥注射劑指紋圖譜研究的技術(shù)要求(暫行)》。2005—2013年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局分別頒布了《中藥、天然藥物提取純化研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《中藥、天然藥物原料的前處理技術(shù)指導(dǎo)原則》《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(一)》等系列指導(dǎo)原則。2014—2017年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局頒布《中藥、天然藥物改變劑型研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《中藥資源評(píng)估技術(shù)指導(dǎo)原則》《中成藥規(guī)格表述技術(shù)指導(dǎo)原則》等指導(dǎo)原則。目前，我國(guó)中藥藥學(xué)研究方面的技術(shù)要求/指導(dǎo)原則約37個(gè)，雖基本涵蓋中藥制劑研發(fā)、生產(chǎn)和上市后變更的各個(gè)階段及生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和穩(wěn)定性研究等環(huán)節(jié)，但內(nèi)容較為分散，未形成體系，部分環(huán)節(jié)如藥材、飲片等尚缺少專門的指導(dǎo)原則，缺乏基于中藥特點(diǎn)的深入研究和探討。

中藥是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的藥用物質(zhì)及其制劑[10]。中醫(yī)藥長(zhǎng)期臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)總結(jié)是中藥新藥研發(fā)的源泉。中藥復(fù)方新藥研究大多是在已有臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)和確切療效的中藥方劑基礎(chǔ)上的研究，其“源于臨床-證于實(shí)驗(yàn)-回歸臨床”的研究過(guò)程體現(xiàn)了中藥研究的特點(diǎn)和規(guī)律[11]。中藥制劑采用源于自然界的植物、動(dòng)物和礦物為原料，具有成分復(fù)雜、基礎(chǔ)研究薄弱、有效成分不明確、作用機(jī)制不清楚及質(zhì)量控制相對(duì)困難等特點(diǎn)，這些特點(diǎn)決定了現(xiàn)階段中藥新藥研發(fā)和技術(shù)評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)。中藥新藥研發(fā)和審評(píng)審批應(yīng)遵循中藥特點(diǎn)及研發(fā)規(guī)律，研究建立完善符合中藥特點(diǎn)的注冊(cè)管理制度和技術(shù)評(píng)價(jià)體系是促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展、中藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的重要內(nèi)容。

2015年以來(lái)，為落實(shí)審評(píng)審批改革要求，藥審中心積極調(diào)整中藥審評(píng)理念以適應(yīng)藥品審評(píng)審批改革需要，面對(duì)現(xiàn)有指導(dǎo)原則不能滿足中藥新藥研發(fā)特點(diǎn)和發(fā)展規(guī)律等問(wèn)題，通過(guò)深入中藥研發(fā)、生產(chǎn)和臨床一線了解實(shí)際情況，廣泛聽取業(yè)界意見，就指導(dǎo)原則工作等關(guān)鍵問(wèn)題開展調(diào)研，開門問(wèn)計(jì)，研究建立完善符合中藥特點(diǎn)的技術(shù)指導(dǎo)原則體系，制定亟需制修訂的指導(dǎo)原則目錄，起草《指導(dǎo)原則制修訂工作規(guī)范》，借助業(yè)界力量推進(jìn)中藥指導(dǎo)原則制修訂工作。

2 起草思路和理念

2.1 尊重中醫(yī)藥理論和傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)

中醫(yī)藥理論和中醫(yī)藥豐富的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)是中藥新藥研究的基礎(chǔ)和源泉。中藥制劑是根據(jù)在中醫(yī)臨床使用安全有效的方劑制成的制劑。因此遵循中醫(yī)藥理論和尊重傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)是中藥新藥研究和指導(dǎo)原則制定的必然要求。藥材、飲片及制劑的生產(chǎn)、質(zhì)量控制和標(biāo)準(zhǔn)研究均應(yīng)繼承好和利用好傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)，藥材的采收時(shí)間、產(chǎn)地加工方法和飲片的炮制方法、炮制程度等的研究都應(yīng)尊重傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)。中藥復(fù)方制劑的研究應(yīng)以既往古籍及現(xiàn)代文獻(xiàn)記載以及實(shí)際臨床應(yīng)用過(guò)程中的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。

2.2 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)

“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”是指藥品研發(fā)設(shè)計(jì)中對(duì)藥品質(zhì)量的設(shè)計(jì)賦予[12]，中藥新藥的藥學(xué)研究就是對(duì)中藥新藥質(zhì)量設(shè)計(jì)、質(zhì)量賦予、質(zhì)量完善的過(guò)程，為實(shí)現(xiàn)中藥新藥安全、有效和質(zhì)量穩(wěn)定可控的目標(biāo)，應(yīng)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，從產(chǎn)品的立項(xiàng)研究、劑量設(shè)計(jì)、處方前研究與處方設(shè)計(jì)、劑型設(shè)計(jì)、工藝設(shè)計(jì)研究中，包括從藥材、飲片炮制到制劑的生產(chǎn)、檢驗(yàn)、貯藏、流通與使用的全過(guò)程中，均要對(duì)賦予與影響制劑質(zhì)量的因素進(jìn)行設(shè)計(jì)與控制，以“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的思路和理念開展中藥新藥研究[13-14]。為保證制劑質(zhì)量穩(wěn)定一致，作為中藥制劑源頭的藥材應(yīng)采取必要的措施如固定基原、藥用部位、產(chǎn)地等以保證質(zhì)量穩(wěn)定。應(yīng)結(jié)合藥材特點(diǎn)及制劑生產(chǎn)需求確定飲片的炮制方法、工藝參數(shù)及質(zhì)量要求。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢測(cè)項(xiàng)目和評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)體現(xiàn)與藥品安全性及有效性的關(guān)聯(lián)，體現(xiàn)藥材、飲片、制劑等的質(zhì)量傳遞。

2.3 全過(guò)程質(zhì)量控制和整體質(zhì)量評(píng)價(jià)

中藥新藥藥學(xué)研究是一項(xiàng)復(fù)雜的系統(tǒng)工程，涉及藥材、飲片、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等多個(gè)方面的研究，影響因素多，控制難度較大，同時(shí)中藥化學(xué)成分復(fù)雜，基礎(chǔ)研究薄弱、有效成分不明確、單一成分難以表征中藥質(zhì)量，研究評(píng)價(jià)存在一定局限[14-15]。為滿足中藥制劑質(zhì)量控制的要求，應(yīng)研究反映整體質(zhì)量特征的評(píng)價(jià)指標(biāo)和方法，構(gòu)建符合中藥特點(diǎn)，涵蓋藥材、飲片到制劑生產(chǎn)等全過(guò)程的中藥質(zhì)量控制體系。應(yīng)對(duì)藥材和飲片全過(guò)程進(jìn)行質(zhì)量控制研究，并鼓勵(lì)運(yùn)用現(xiàn)代信息技術(shù)建立藥材和飲片追溯體系。

2.4 分階段研究和全生命周期管理

中藥新藥主要來(lái)源于臨床，安全性和有效性均有一定保證。在尊重中醫(yī)藥理論和人用經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，應(yīng)針對(duì)不同階段的研究目的不同，逐步推進(jìn)和完善相應(yīng)藥學(xué)研究。分階段要求既符合中藥特點(diǎn)和新藥研發(fā)規(guī)律，又能提高新藥研發(fā)效率，加快中藥新藥上市[11]。臨床試驗(yàn)前藥學(xué)研究重點(diǎn)是提供質(zhì)量基本穩(wěn)定的樣品，支持安全性和有效性研究的開展，藥材產(chǎn)地、種植養(yǎng)殖各環(huán)節(jié)管理等研究并不需要在臨床前就完成；臨床試驗(yàn)期間應(yīng)繼續(xù)完善藥學(xué)研究，完善生產(chǎn)工藝和參數(shù)，建立全面的質(zhì)量控制；上市前應(yīng)關(guān)注生產(chǎn)工藝的放大，滿足規(guī)?；a(chǎn)，關(guān)注上市藥品與確證性臨床樣品質(zhì)量的一致性，重點(diǎn)考慮制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)指標(biāo)與臨床試驗(yàn)樣品相應(yīng)指標(biāo)的一致性，根據(jù)臨床試驗(yàn)用樣品實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)制定合理的限度或含量范圍等；上市后還應(yīng)積累生產(chǎn)數(shù)據(jù)，繼續(xù)修訂完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，這也是藥品全生命周期管理的理念[16]。

3 指導(dǎo)原則主要內(nèi)容說(shuō)明

3.1 中藥新藥用藥材質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則

藥材是中藥新藥研發(fā)和生產(chǎn)的源頭，其質(zhì)量是影響中藥新藥安全、有效和質(zhì)量可控的關(guān)鍵因素。為指導(dǎo)和規(guī)范中藥新藥用藥材質(zhì)量控制研究，加強(qiáng)對(duì)藥材源頭的質(zhì)量控制，完善中藥制劑質(zhì)量控制體系，制定該指導(dǎo)原則。該指導(dǎo)原則針對(duì)藥材生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和關(guān)鍵質(zhì)控點(diǎn)，提出藥材質(zhì)量控制研究的基本原則和要求，主要內(nèi)容包括藥材的基原與藥用部位、產(chǎn)地、種植養(yǎng)殖、采收與產(chǎn)地加工、包裝與貯藏及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。

3.1.1尊重中醫(yī)藥傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)和特色 藥材的質(zhì)量控制研究應(yīng)遵循中醫(yī)藥理論，尊重中醫(yī)藥傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)和特色。產(chǎn)地、生產(chǎn)方式、生長(zhǎng)年限、采收時(shí)間、產(chǎn)地加工方法及藥材的質(zhì)量評(píng)價(jià)等應(yīng)尊重傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)，避免導(dǎo)致藥材質(zhì)量下降的盲目擴(kuò)大種植地域、提前采挖等違背傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)的藥材生產(chǎn)行為。鼓勵(lì)傳承傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)和技藝，加強(qiáng)傳統(tǒng)鑒別中有效方法的使用。鼓勵(lì)應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)表征傳統(tǒng)質(zhì)量評(píng)價(jià)經(jīng)驗(yàn)和指標(biāo)，促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新。

3.1.2滿足中藥新藥研究設(shè)計(jì)需要 中藥新藥研究中藥材研究的主要目的是為中藥制劑提供安全有效、質(zhì)量穩(wěn)定的藥材。應(yīng)基于中藥新藥研究設(shè)計(jì)的需要，加強(qiáng)對(duì)藥材的質(zhì)量控制研究，根據(jù)不同藥材和制劑的特點(diǎn)，研究影響藥材及制劑質(zhì)量穩(wěn)定的關(guān)鍵因素和風(fēng)險(xiǎn)控制點(diǎn)，滿足制劑質(zhì)量控制的需要。藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)制劑質(zhì)量控制需要進(jìn)行研究完善，如在藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加和制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中相同指標(biāo)的檢測(cè)項(xiàng)目，從源頭進(jìn)行控制。采取必要的措施如固定基原、藥用部位、產(chǎn)地等以保證中藥新藥用藥材質(zhì)量基本穩(wěn)定。

3.1.3加強(qiáng)藥材生產(chǎn)全過(guò)程質(zhì)量控制 藥材生產(chǎn)鏈長(zhǎng)，影響因素多，控制難度較大，需對(duì)基原、產(chǎn)地、種子種苗、種植養(yǎng)殖、采收、產(chǎn)地加工、包裝貯藏等環(huán)節(jié)進(jìn)行全過(guò)程質(zhì)量控制。鼓勵(lì)參照中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GAP)要求進(jìn)行藥材種植養(yǎng)殖和野生藥材的采收、加工和包裝貯藏等研究和管理。應(yīng)針對(duì)存在外源性污染風(fēng)險(xiǎn)的藥材種植養(yǎng)殖、產(chǎn)地加工、貯藏等關(guān)鍵生產(chǎn)環(huán)節(jié)進(jìn)行質(zhì)量控制，從源頭降低外源性污染物發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。鼓勵(lì)運(yùn)用現(xiàn)代信息技術(shù)建設(shè)藥材的全過(guò)程追溯體系，通過(guò)追溯體系的建立，保證藥材來(lái)源可追溯，減少質(zhì)量控制風(fēng)險(xiǎn)。

3.1.4關(guān)注藥材資源可持續(xù)利用 藥材資源可持續(xù)是保證中藥新藥大規(guī)模生產(chǎn)的前提，應(yīng)處理好藥材合理利用與資源保護(hù)的關(guān)系，根據(jù)相關(guān)法規(guī)和指導(dǎo)原則開展資源評(píng)估，保證藥材來(lái)源的穩(wěn)定和資源的可持續(xù)利用。使用野生藥材或古生物化石類藥材，應(yīng)符合國(guó)家關(guān)于野生動(dòng)植物管理和古生物化石保護(hù)管理的相關(guān)法規(guī)及要求。中藥新藥原則上不使用源自珍稀瀕危野生動(dòng)植物的藥材，如確需使用，應(yīng)嚴(yán)格要求，盡早開展種植養(yǎng)殖或野生撫育研究，保證資源可持續(xù)利用。

3.2 中藥新藥用飲片炮制研究技術(shù)指導(dǎo)原則

炮制是中藥獨(dú)特的制藥技術(shù)，直接影響中藥飲片的質(zhì)量，而飲片是決定中藥安全有效的基礎(chǔ)。近年來(lái)，我國(guó)持續(xù)加強(qiáng)中藥飲片監(jiān)管，飲片質(zhì)量水平逐步向好，但仍存在炮制研究不規(guī)范、工藝參數(shù)不明確、炮制用輔料標(biāo)準(zhǔn)不明、炮制程度難以量化、飲片質(zhì)量控制水平較低等問(wèn)題。為規(guī)范和指導(dǎo)中藥新藥用飲片炮制技術(shù)研究，制定該指導(dǎo)原則。該指導(dǎo)原則主要包括炮制工藝、炮制用輔料、飲片標(biāo)準(zhǔn)、包裝與貯藏等內(nèi)容。

3.2.1遵循中醫(yī)藥理論 飲片炮制研究應(yīng)遵循中醫(yī)藥理論，尊重和繼承傳統(tǒng)炮制經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)，守正創(chuàng)新。飲片炮制方法、工藝參數(shù)、炮制程度、貯藏管理及標(biāo)準(zhǔn)研究等應(yīng)尊重傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)。同時(shí)，也鼓勵(lì)采用傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)相結(jié)合的方式開展飲片炮制研究，加強(qiáng)對(duì)飲片的生產(chǎn)控制和質(zhì)量評(píng)價(jià)。

3.2.2符合中藥新藥研究設(shè)計(jì)的需要 飲片的炮制研究應(yīng)滿足中藥新藥研究設(shè)計(jì)的需要，為中藥制劑生產(chǎn)提供安全有效和質(zhì)量穩(wěn)定的飲片?，F(xiàn)有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或省、自治區(qū)、直轄市的藥材/飲片標(biāo)準(zhǔn)或炮制規(guī)范是對(duì)飲片的普適性要求，對(duì)炮制工藝參數(shù)描述比較粗放，不是針對(duì)中藥制劑生產(chǎn)特別是具體的中藥新藥用飲片而定的。中藥新藥研究應(yīng)根據(jù)藥材的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、生產(chǎn)設(shè)備能力、制劑特點(diǎn)和功效等研究確定炮制方法、工藝參數(shù)及質(zhì)量要求，以體現(xiàn)中藥質(zhì)量源于設(shè)計(jì)、全過(guò)程質(zhì)量控制的要求。

3.2.3建立完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)根據(jù)藥材、飲片及中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)關(guān)聯(lián)性的研究結(jié)果，加強(qiáng)對(duì)飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究，完善中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系。無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的飲片、炮制用輔料，應(yīng)研究建立相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)；已有標(biāo)準(zhǔn)但尚不能滿足質(zhì)量控制需要的，應(yīng)研究完善相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，檢測(cè)項(xiàng)目的設(shè)立應(yīng)關(guān)注與安全性、有效性的關(guān)聯(lián)。特殊炮制或生熟異治飲片應(yīng)建立區(qū)別于對(duì)應(yīng)生品的專屬性鑒別方法或其他檢測(cè)方法。此外，應(yīng)關(guān)注飲片中重金屬及有害元素、農(nóng)藥殘留、真菌毒素、毒性成分等安全性檢查項(xiàng)目的研究。

3.2.4加強(qiáng)全過(guò)程質(zhì)量控制 飲片炮制過(guò)程包括凈制、切制、炮炙、干燥、包裝及貯藏等工藝的研究，并涉及到炮制用輔料、生產(chǎn)設(shè)備等。應(yīng)進(jìn)行全過(guò)程質(zhì)量控制，對(duì)炮制過(guò)程中導(dǎo)致飲片及制劑質(zhì)量波動(dòng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和風(fēng)險(xiǎn)控制點(diǎn)加強(qiáng)研究和控制。飲片的炮制應(yīng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求，并鼓勵(lì)運(yùn)用現(xiàn)代信息技術(shù)建立飲片追溯體系，實(shí)現(xiàn)來(lái)源可查、去向可追。炮制用輔料作為炮制過(guò)程的重要組成部分，應(yīng)規(guī)范炮制用輔料的制備、標(biāo)準(zhǔn)、包裝與貯藏等方面研究和控制。

3.3 中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究技術(shù)指導(dǎo)原則

中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系包括藥材、飲片、中間產(chǎn)物、制劑等質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，是中藥質(zhì)量控制體系中的重要組成部分。為規(guī)范和指導(dǎo)中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，制定該指導(dǎo)原則，提出制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究和制定的基本原則和要求，主要內(nèi)容包括藥品名稱、處方、制法、性狀、鑒別、檢查、浸出物、指紋/特征圖譜、含量測(cè)定、生物活性測(cè)定、規(guī)格、貯藏等。藥材、飲片等質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的具體要求詳見藥材、飲片等指導(dǎo)原則。

3.3.1反映中藥質(zhì)量，體現(xiàn)與安全性和有效性的關(guān)聯(lián) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合中藥特點(diǎn)，反映中藥質(zhì)量，并與藥物的安全性、有效性相關(guān)聯(lián)。鼓勵(lì)探索臨床試驗(yàn)及非臨床研究結(jié)果與試驗(yàn)樣品中各指標(biāo)成分的相關(guān)性，開展與中藥安全性、有效性相關(guān)的質(zhì)量研究。檢查中建立與安全性相關(guān)的檢查項(xiàng)目，包括重金屬及有害元素、有機(jī)溶劑殘留、毒性成分的限量檢查，并應(yīng)從安全性及生產(chǎn)實(shí)際充分論證檢驗(yàn)方法及其限度的合理性。處方中既為有效成分又為有毒成分的藥味，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行含量測(cè)定并規(guī)定含量范圍。含量測(cè)定根據(jù)其功能主治應(yīng)首選與藥品安全性、有效性相關(guān)聯(lián)的化學(xué)成分，一般優(yōu)先選擇有效(活性)成分、毒性成分、君藥所含指標(biāo)成分等為含量測(cè)定指標(biāo)。鼓勵(lì)探索開展生物活性測(cè)定研究，替代或補(bǔ)充常規(guī)物理化學(xué)方法在控制藥品質(zhì)量方面的局限性。

3.3.2質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的階段性 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究具有階段性，是隨著新藥研究的推進(jìn)而逐步完善的過(guò)程，應(yīng)體現(xiàn)藥品質(zhì)量全生命周期管理的理念。在臨床試驗(yàn)前的研究階段，應(yīng)著重研究建立包括毒性成分在內(nèi)的主要指標(biāo)的檢驗(yàn)方法，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)涉及安全性的指標(biāo)應(yīng)盡可能全面。在臨床試驗(yàn)期間，應(yīng)研究建立全面反映制劑質(zhì)量的指標(biāo)和方法，提高藥品質(zhì)量的可控性。新藥上市前的研究階段，應(yīng)重點(diǎn)考慮制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)各項(xiàng)指標(biāo)與確證性臨床試驗(yàn)樣品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相應(yīng)指標(biāo)的一致性，并根據(jù)臨床試驗(yàn)用樣品的檢驗(yàn)檢測(cè)數(shù)據(jù)制定合理的限度、含量范圍等。藥品上市后，還應(yīng)積累生產(chǎn)數(shù)據(jù)，繼續(xù)修訂完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

3.3.3反映制劑特點(diǎn)，加強(qiáng)整體質(zhì)量評(píng)價(jià) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)結(jié)合制劑的處方組成、有效成分或指標(biāo)成分、輔料以及劑型的特點(diǎn)開展針對(duì)性研究。為盡可能地體現(xiàn)和反映中藥的質(zhì)量特性，加強(qiáng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可控性，應(yīng)探索整體性質(zhì)量控制方法，保證中藥新藥質(zhì)量穩(wěn)定一致。一般處方中所有藥味均應(yīng)建立相應(yīng)的鑒別方法，薄層色譜法可對(duì)特征斑點(diǎn)的個(gè)數(shù)、比移值、斑點(diǎn)顏色等與標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的一致性予以詳細(xì)描述，增加鑒別的專屬性和可控性。強(qiáng)調(diào)浸出物檢查、指紋/特征圖譜、多成分或多組分含量測(cè)定等的研究，加強(qiáng)整體性質(zhì)量控制。指紋/特征圖譜研究時(shí)可考慮針對(duì)不同類型成分建立多個(gè)指紋/特征圖譜。制法中包含多種工藝路線，應(yīng)針對(duì)各種工藝路線研究建立相關(guān)有效/活性成分或指標(biāo)成分的含量測(cè)定方法。此外，含有揮發(fā)油和熱敏性成分時(shí)，應(yīng)開展研究并視情況列入標(biāo)準(zhǔn)。并明確指出含量測(cè)定指標(biāo)應(yīng)規(guī)定為含量范圍。

3.3.4加強(qiáng)關(guān)聯(lián)性研究，構(gòu)建中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系 藥材、飲片、提取物、中間產(chǎn)物、制劑等各種不同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)構(gòu)成了中藥新藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系是保證藥品質(zhì)量可追溯的基礎(chǔ)，反映了中藥制劑生產(chǎn)過(guò)程中，定量或質(zhì)量可控的藥用物質(zhì)從藥材、飲片或提取物、中間體到制劑的傳遞過(guò)程，這種量質(zhì)傳遞過(guò)程符合中藥制劑的質(zhì)量控制特點(diǎn)，也體現(xiàn)了中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與工藝設(shè)計(jì)、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究等的關(guān)系。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)采用的方法應(yīng)具有科學(xué)性、先進(jìn)性和實(shí)用性，符合簡(jiǎn)便、靈敏、準(zhǔn)確和可靠的要求，并隨著新技術(shù)、新方法的發(fā)展不斷提高和完善。

4 結(jié)語(yǔ)

2015年《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》頒布以來(lái)，藥審中心積極研究建立完善符合中藥特點(diǎn)的技術(shù)評(píng)價(jià)體系，推動(dòng)中藥指導(dǎo)原則的制修訂工作。截至2020年10月，已完成10個(gè)中藥藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則的上網(wǎng)征求意見。其中，《中藥新藥用藥材質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》《中藥新藥用飲片炮制研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》《中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》已正式發(fā)布，《中藥新藥研究各階段藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《中藥均一化研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《中藥新藥質(zhì)量研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《中藥生物效應(yīng)檢測(cè)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》6個(gè)指導(dǎo)原則及《中藥新藥研究過(guò)程中溝通交流會(huì)的藥學(xué)資料要求》待發(fā)布。

本文以最新發(fā)布的3個(gè)中藥藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則為例，對(duì)建立完善符合中藥特點(diǎn)的中藥藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則體系的背景和思路進(jìn)行了介紹，強(qiáng)調(diào)應(yīng)尊重中醫(yī)藥理論和傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)，基于中藥新藥研究設(shè)計(jì)的需要，以質(zhì)量源于設(shè)計(jì)、全過(guò)程質(zhì)量控制、整體質(zhì)量評(píng)價(jià)和全生命周期管理的科學(xué)理念開展中藥新藥藥學(xué)研究，圍繞中藥新藥研發(fā)和生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)，完善中藥制劑質(zhì)量控制體系。以上指導(dǎo)原則的頒布，必將促進(jìn)符合中藥特點(diǎn)的中藥藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則體系的建立和完善，促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展，引導(dǎo)中藥研究高質(zhì)量發(fā)展，為臨床提供安全有效、質(zhì)量可控的中藥新藥。