四逆散在肝癌治療中的應(yīng)用

梁亞平， 寧萬金

遵義醫(yī)科大學(xué)第五附屬（珠海）醫(yī)院，廣東 珠海 519100

四逆散出自《傷寒論》，是仲景名方，由柴胡、白芍、枳實、甘草四味藥組成，為疏肝法的代表方，后世之柴胡疏肝散、逍遙散等均由此方化裁而來。惡性腫瘤雖然病因病機(jī)復(fù)雜，但氣機(jī)失調(diào)常貫穿始終，因此四逆散在腫瘤的治療中亦多有較多應(yīng)用，本文現(xiàn)對四逆散在肝癌中的應(yīng)用探究如下：

1 四逆散方證探析

四逆散首見于《傷寒論·辨少陰病脈證并治》第318條：少陰病，四逆，其人或咳，或悸，或小便不利，或腹中痛，或泄利下重者，四逆散主之。本方證之條文雖言少陰病四逆，然癥無少陰癥，藥非少陰藥，后世醫(yī)家多認(rèn)為其意在于四逆之鑒別，以少陰病多四逆征象是也。然少陰雖每多四逆，而四逆并非必屬少陰，故設(shè)此條而有四逆散所主之證為辨。本條主癥四逆，緣由陽氣郁滯，不達(dá)四末，誠如李士材所言：“此證雖云四逆，必不甚冷，或指頭微溫，或脈不沉微，乃陰中涵陽之證，惟氣不宣通，是為逆冷?！庇^四逆散諸藥，方中柴胡疏肝解郁，和暢氣機(jī)；芍藥養(yǎng)陰柔肝，緩急和血，與柴胡一散一收，助柴胡以條暢肝膽，又無傷陰之弊；枳實行氣破滯，調(diào)達(dá)中焦之運(yùn)化，偏于降泄，與柴胡相伍，一升一降，以利氣機(jī)流行；甘草調(diào)和諸藥，又可補(bǔ)益脾土，配以芍藥，可益氣補(bǔ)血，緩急止痛。方中枳實、芍藥同用，即枳實芍藥散，善治氣血郁滯。四味相合，共奏透邪解郁，疏肝理脾之功。雖肝脾為調(diào)暢一身之氣之樞機(jī)，然本方證原為氣不宣通所致，故應(yīng)用不可泥于肝脾，用之得當(dāng)，功效非凡。如配合四物湯，理氣和血；配合二陳湯，化痰理氣；配合四君子，補(bǔ)散并行；配合苓桂劑，理氣行水。無論外感內(nèi)傷，凡有氣郁，皆可酌情運(yùn)用[1]。

2 四逆散應(yīng)用于肝癌治療的機(jī)理探討

腫瘤在中醫(yī)學(xué)上屬于“癥瘕”、“積聚”等范疇，但不管是瘤還是積聚，都是由氣血津液結(jié)聚變化而成。肝為剛臟，主疏泄，主藏血，不耐濁污而易受毒侵。肝氣條暢，則疏泄有常，血液藏泄有度，毒無所留，正如《丹溪心法》云：“氣血沖和，萬病不生，一有怫郁，諸病生焉，故人身諸病多生于郁”。肝癌為病，多因情志抑郁，肝木不舒，氣機(jī)郁滯，或因感受毒邪，氣血紊亂為主，因此肝癌病程中常出現(xiàn)氣郁與血瘀的病機(jī)狀態(tài)，兩者互為因果，隨病程進(jìn)展而日益加重。初期多見氣滯、血瘀與毒邪互結(jié)之象，起病隱匿，但毒邪為患，進(jìn)展迅速，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)即多為中晚期，損及脾腎，表現(xiàn)為脅下痞塊堅硬、腹脹消瘦等，久則累及肝腎之陰。邵峰等[2]對628 例中晚期原發(fā)性肝癌患者中醫(yī)證素分布特點(diǎn)進(jìn)行研究，共獲得證素34 個，其中病性證素19 個，病位證素15 個，并發(fā)現(xiàn)15個病位證素中以肝出現(xiàn)的頻率最高，19 個病性證素中氣滯出現(xiàn)的頻率最高，結(jié)論認(rèn)為肝氣郁結(jié)、氣滯血瘀是原發(fā)性肝癌最主要的病理因素，通常貫穿肝癌的始終，因此疏肝理脾、調(diào)理氣機(jī)法應(yīng)貫穿腫瘤治療的全過程。四逆散行氣解郁，調(diào)和肝脾，常以之為基礎(chǔ)方治療肝癌，根據(jù)辨證，或合健脾益氣之品，或合化瘀消癥之品，或合清肝涼血之品及解毒祛濕之品等治療。陳明義[3]以四逆散加清熱解毒、除痰利濕中藥（小飛揚(yáng)草，珍珠草和法半夏等）治療35 例原發(fā)性肝癌患者，表明四逆散加味可以改善患者生活質(zhì)量，并對延長原發(fā)性肝癌患者生存期、中位生存時間及控制瘤體有一定效果；實驗證明加味四逆散對H22、S180 肝癌小鼠瘤體有明顯抑瘤效果，并認(rèn)為抑制瘤組織中的血管生成作用可能是其抗肝癌的作用機(jī)制之一；同時，該方可降低TNF-α濃度，發(fā)揮保護(hù)肝功能的作用；另外，可增加細(xì)胞與細(xì)胞間的黏附，提示其可抑制腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移。張弛等[4]則基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對四逆散中的白芍-柴胡藥對的治療機(jī)制進(jìn)行探討，認(rèn)為其活性靶點(diǎn)主要通過代謝通路、Ras信號通路、PI3K-Akt信號通路調(diào)控肝癌細(xì)胞過程及其代謝來發(fā)揮治療作用。

3 四逆散在肝癌治療中的具體應(yīng)用

3.1 與介入治療聯(lián)合減輕術(shù)后不良反應(yīng)

原發(fā)性肝癌一旦確診首選手術(shù)治療，但大多數(shù)肝癌發(fā)現(xiàn)時已是中晚期，失去了手術(shù)機(jī)會，因此肝癌介入治療就成為了此時的最佳治療方法，目前臨床常用的就是肝動脈灌注化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）。但由于化療藥本身的不良反應(yīng)及栓塞后腫瘤組織的缺血壞死，加之肝癌患者自身常合并肝硬化或慢性肝炎，肝臟基礎(chǔ)條件不佳，因此TACE術(shù)后許多患者常出現(xiàn)惡心嘔吐納差、脅痛腹脹、肝功能異常等不良反應(yīng)，影響了患者的生活質(zhì)量及隨后的再次介入治療。程志[5]通過回顧性研究證實介入作為一種外來致病因素，經(jīng)介入治療后可導(dǎo)致人體肝郁氣滯、濕熱蘊(yùn)結(jié)增多，脾虛證較前加重。TACE術(shù)后的脅痛腹脹、惡心納差等癥狀亦與中醫(yī)肝郁脾虛證相符。因此應(yīng)用四逆散或其加味方柴胡疏肝散可改善術(shù)后的不良反應(yīng)。如程瑞文等[6]在TACE 術(shù)后序貫柴胡疏肝散治療肝郁脾虛型肝癌，與單純TACE治療比較，近期療效無顯著差別；但可以明顯改善肝郁脾虛型肝癌患者TACE術(shù)后生活質(zhì)量，有效降低血清AFP 水平及改善肝功能，并明顯提高患者遠(yuǎn)期療效。吳楊[7]用柴胡疏肝散加減治療肝癌介入術(shù)后肝氣郁結(jié)型患者30 例，與單獨(dú)使用TACE 介入治療者30 例對比，持續(xù)觀察8 周，兩組在縮小瘤體方面無差異，但治療組在降低血清AFP、提高患者卡氏評分比例、緩解患者的臨床癥狀、改善患者的肝功能方面明顯優(yōu)于對照組。余榕鍵等[8]報道以四逆散合四君子湯化裁方治療肝癌氬氦冷凍術(shù)后肝功能損害，分中藥組和對照組，術(shù)后均予靜滴還原型谷胱甘肽護(hù)肝，術(shù)后第3 天開始中藥組增予四逆散合四君子湯化裁方治療，在術(shù)前及術(shù)后第1、3、7、21天監(jiān)測兩組患者ALT、AST、TB 數(shù)值，發(fā)現(xiàn)術(shù)后第1 天、第3 天兩組的ALT、AST、TB對比無明顯差異；術(shù)后第7天ALT、AST、TB 均較前明顯降低且中藥組療效明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；術(shù)后第21 天，兩組ALT、AST、TB繼續(xù)下降并已達(dá)術(shù)前水平，其中中藥組ALT 低于對照組，且中藥組與術(shù)前對比ALT更低，兩次對比其差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，表明短期服用四逆散合四君子湯方可縮短肝功能損害時間，長期服用可保護(hù)肝癌患者肝功能。

3.2 與靶向藥聯(lián)合增效減毒

對于無法手術(shù)或已有轉(zhuǎn)移的肝癌患者，靶向藥物是可選用的主要治療方案之一，索拉非尼是代表性藥物。索拉非尼盡管具有較好的治療效果，但部分患者對其毒副反應(yīng)仍然耐受度較低，且由于EGFRs 變異體的出現(xiàn)導(dǎo)致HCC 對索拉非尼敏感度有所下降，呈現(xiàn)不完全耐藥性，因此有必要結(jié)合結(jié)合其他療法。陳志成[9]以柴胡疏肝散（四逆散加味）聯(lián)合索拉非尼治療原發(fā)性肝癌84例，如有發(fā)熱體征，則辨證增加青蒿、黃芩等;如有消化道異常，加入半夏、麥芽、山楂等；如有腹痛癥狀，加入蒲黃、五靈脂、延胡索等；如有氣虛癥狀，加入黃芪、人參等;如有脾虛癥狀，加入白術(shù)、薏苡仁等，隨訪觀察腫瘤標(biāo)志物、肝功等6個月，表明柴胡疏肝散聯(lián)合組的治療效果明顯高于單純索拉非尼，聯(lián)合組病死率及嚴(yán)重毒副反應(yīng)發(fā)生率均低于單純索拉非尼組，并認(rèn)為其原因可能與方內(nèi)藥物可通過調(diào)理肝臟臟機(jī)減少索拉非尼損傷肝臟導(dǎo)致的郁結(jié)有關(guān)。

索拉非尼常見的副反應(yīng)主要有腹瀉、皮膚反應(yīng)、疲乏、高血壓等。楊學(xué)芳[10]觀察索拉非尼治療肝細(xì)胞肝癌前后中醫(yī)四診資料的變化，發(fā)現(xiàn)索拉非尼治療過程中主要傷及脾胃，使脾胃升降功能失常，產(chǎn)生一系列脾胃受損的癥狀，濕邪及瘀血在治療過程中程度逐漸加深，因此治療當(dāng)健脾化濕、疏肝活血。陳碧茵等[11]以參苓白術(shù)散合柴胡疏肝散加味治療索拉非尼相關(guān)性腹瀉34 例，對照組33 例口服蒙脫石散和雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊，兩組均服用2 周，觀察兩組治療前后腹瀉及其他胃腸道反應(yīng)癥狀的緩解情況，結(jié)果兩組治療后腹瀉癥狀積分較治療前均明顯下降，治療組改善程度優(yōu)于對照組（P＜0.05），治療組惡心、嘔吐、食欲下降、腹脹、腹痛等癥狀改善情況明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）；治療組總有效率為88.24%，對照組總有效率為51.52%，兩組比較有顯著性差異（P＜0.01），因此參苓白術(shù)散合柴胡疏肝散加味能明顯改善索拉非尼相關(guān)性腹瀉及其他胃腸道反應(yīng)，為中晚期肝癌的靶向治療保駕護(hù)航。

3.3 單用或與止痛藥合用治療肝癌疼痛

癌痛是惡性腫瘤患者普遍存在，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療癌痛采用WHO推薦的“三階梯”療法，大多數(shù)癌痛可得以控制，但長期應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥的副作用也不能忽視，且有些疼痛如酸痛、隱痛、脹痛等應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥效果并不理想，此時結(jié)合中藥、針灸可提高鎮(zhèn)痛效果，并減輕鎮(zhèn)痛藥副反應(yīng)，減少鎮(zhèn)痛藥用量。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為疼痛的發(fā)生是由于氣血運(yùn)行不暢或機(jī)體失于氣血濡養(yǎng)所致，所謂“不通則痛”或“不榮則痛”，是癌痛的病機(jī)要點(diǎn)。因此止痛必先行氣，氣行血暢，瘀阻得通，疼痛自止。四逆散藥雖四味，卻內(nèi)含芍藥甘草湯、枳實芍藥散兩個對方，靈活加減化裁可治多種疼痛。柴胡配白芍，疏肝柔肝，肝郁脅肋疼痛必用，可配以八月札、香附、川楝子加強(qiáng)；白芍配甘草，為芍藥甘草湯，重用白芍30 ～60 g，甚至可用至100 g，可柔和筋脈、緩急止痛，宜于隱痛綿綿、痙攣性疼痛、酸痛等，可酌加當(dāng)歸、雞血藤、川芎等。枳實配芍藥，氣血同調(diào)，腹痛必用。脹痛者重用枳實，酌加九香蟲、厚樸、乳沒等；瘀血疼痛者，合失笑散（蒲黃、五靈脂）或紅花、土鱉蟲、延胡索等；疼痛劇烈者，加全蝎、蜈蚣祛風(fēng)通絡(luò)，攻毒散結(jié)；氣血虧虛者，合黃芪建中湯或補(bǔ)陽還五湯；陽虛者加附子、肉桂、細(xì)辛等。如李自強(qiáng)[12]以加味四逆散單純中藥治療肝癌疼痛25例，組方如下：柴胡20 g，枳實20 g，白芍20 g，炙甘草12 g，陳皮12 g，半夏12 g，氣虛明顯者合四君子湯加減，血虛明顯者合用四物湯加味，血瘀明顯者合膈下逐瘀湯加減，濕熱明顯者合龍膽瀉肝湯加減，肝腎陰虛者合用一貫煎加減，結(jié)果為完全緩解9 例（36%），部分緩解13 例（52%），輕度緩解2 例（8%），無效1 例（4%）；臨床有效率為88%。現(xiàn)代藥理學(xué)研究四逆散有鎮(zhèn)靜止痛之效，日本漢方研究者認(rèn)為，四逆散中加入陳皮、半夏可增強(qiáng)止痛安中，并提高痛閾，有助消化和促排泄的功能[13]。王玉林等[14]以四逆散加味方柴胡疏肝散輔助芬太尼透皮貼治療肝癌疼痛49 例，對照組予芬太尼透皮貼及中藥安慰劑，結(jié)果顯示治療組使用芬太尼透皮貼劑量少于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組治療后NRS 評分均降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組治療后NRS 評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者各項不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表明可以增強(qiáng)芬太尼透皮貼的止痛效果，減少芬太尼透皮貼的使用劑量，能起到更好的止痛效果。

3.4 改善肝癌相關(guān)的抑郁狀態(tài)

情志不暢、抑郁可導(dǎo)致肝癌的發(fā)生及發(fā)展，而肝癌發(fā)生之后，不管是腫瘤本身及其并發(fā)癥還是在抗腫瘤的治療中，又都容易使患者出現(xiàn)情緒悲觀、恐懼、意志消沉等，引起抑郁癥，影響睡眠飲食而致機(jī)體抗病能力進(jìn)一步下降，更促進(jìn)了病情發(fā)展，影響其預(yù)后，二者相互促進(jìn)、互相影響。研究證實肝癌并發(fā)抑郁癥的概率約為76.47%[15]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療腫瘤相關(guān)抑郁癥主要應(yīng)用抗抑郁藥物和情志護(hù)理，中醫(yī)對肝癌并發(fā)抑郁癥的患者有中醫(yī)外治法（如耳穴壓豆、針灸等）、音樂療法及中藥治療。肝癌并發(fā)抑郁的主要病機(jī)是肝氣郁滯，或夾痰，或心脾虛，或化火，臨床常以四逆散加味方柴胡疏肝散或逍遙散予以治療，夾痰者合用二陳湯或溫膽湯，夾心脾虛者合用甘麥大棗湯，化火者加丹皮、梔子等。方璐[16]以柴胡疏肝散聯(lián)合心理干預(yù)治療原發(fā)性肝癌相關(guān)抑郁狀態(tài)，與單純心理干預(yù)相比，兩組心理干預(yù)均一周1次，每次30 分鐘，共進(jìn)行4 周，采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）評估兩組治療前、治療2 周后、治療4周后患者抑郁狀態(tài)的變化，并觀察兩組患者治療前、治療后生活質(zhì)量核心量表（QLQC30）評分變化情況，及治療前后血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等安全性指標(biāo)，結(jié)果柴胡疏肝散聯(lián)合心理干預(yù)見效快，效果更顯著，在一定程度上提高患者的生活質(zhì)量，改善患者疼痛、疲乏、氣短、失眠、食欲減退等癥狀，且具有較高的安全性。徐志偉[17]通過實驗證實四逆散化裁方（柴胡5 g、白芍15 g、枳殼6 g、枸杞子15 g、梔子5 g、干地黃18 g、石決明30 g）可抑制慢性心理應(yīng)激大鼠HPAA 的興奮性，改善慢性心理應(yīng)激大鼠的抑郁表現(xiàn)。

4 討論

原發(fā)性肝癌是指肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管細(xì)胞發(fā)生的惡性腫瘤，是我國常見的惡性腫瘤之一，病死率較高，因此早期肝癌首選手術(shù)切除。但由于肝癌發(fā)病較隱匿，對患者采取B 超、CT 的檢查時常已發(fā)展為中晚期而失去手術(shù)機(jī)會，此時介入治療、靶向藥物治療等非手術(shù)療法成為常用治療方案。在肝癌治療方面，盡管中醫(yī)藥縮小腫瘤的作用不十分理想，但大量的臨床實踐證明，中醫(yī)藥在減輕患者介入、化療、靶向藥物的副反應(yīng)，緩解癌痛，改善患者抑郁狀態(tài)、延長患者生存期等方面卻有明顯的優(yōu)勢。

肝癌在祖國醫(yī)學(xué)屬于“肝積”、“黃疸”等范疇，病位在肝，與脾腎相關(guān)，其病機(jī)以氣滯、血瘀、濕邪、熱毒為標(biāo)，脾虛、肝腎陰虛為本。劉建麗等[18]通過觀察105例原發(fā)性肝癌的中醫(yī)證候分布規(guī)律，將患者分為肝郁脾虛、氣滯血瘀、濕熱蘊(yùn)結(jié)、瘀濕互結(jié)、肝腎陰虛5 種基本證候，比較各證型構(gòu)成比情況，以及各證型在不同臨床分期（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期）的分布情況，結(jié)論為肝癌總體上肝郁脾虛證多見，Ⅲ期最常見的為肝腎陰虛證。占義平等[19]基于數(shù)據(jù)挖掘當(dāng)代名中醫(yī)如周岱翰、郁仁存、陳銳深、林麗珠、凌昌全等65 名醫(yī)家治療肝癌用藥特點(diǎn)和組方規(guī)律，體現(xiàn)了肝癌肝郁脾虛、癌毒內(nèi)蘊(yùn)的病機(jī)特點(diǎn)，認(rèn)為肝癌應(yīng)以“疏肝健脾、解毒抗癌”為主要治法。因此肝癌治療以調(diào)肝治血為要，尤其是在早中期，常表現(xiàn)為肝郁脾虛、肝郁血瘀或肝熱血瘀，治療宜疏肝健脾、涼血祛瘀解毒，因此四逆散合健脾益氣之品加減治療臨床最為常用，健脾益氣多選用黃芪、黨參、茯苓、白術(shù)、薏苡仁等；脾虛濕濁內(nèi)生而見納呆腹脹者宜選加芳香醒脾之木香、砂仁、陳皮、厚樸等；肝癌晚期，常表現(xiàn)為肝腎陰虛，當(dāng)以四逆散合知柏地黃丸或滋水清肝飲加減。根據(jù)肝癌的兼癥如腫塊、疼痛、黃疸、腹水、發(fā)熱等情況，可在四逆散基礎(chǔ)上，隨證靈活運(yùn)用破血消癥、活血止痛、利濕退黃、利水消腫、清熱涼血等藥物，常選之方如膈下逐瘀湯、下瘀血湯、金鈴子散、茵陳蒿湯、甘露消毒丹、五苓散、豬苓湯等。肝癌患者晚期多并發(fā)肝癌破裂、消化道大出血等危急重癥，是患者死亡的重要原因，因此肝癌治療中要注意“活血勿太過，化瘀不傷正”，避免引起出血及轉(zhuǎn)移。