肥胖導(dǎo)致骨骼肌胰島素抵抗
——炎癥因子的介導(dǎo)作用及運(yùn)動(dòng)的改善效應(yīng)

張靜 陳佩杰 肖衛(wèi)華

上海體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)科學(xué)學(xué)院（上海200438）

肥胖已經(jīng)成為影響人類健康的公共衛(wèi)生難題。肥胖往往與胰島素抵抗相伴隨。胰島素抵抗廣義地定義為胰島素刺激下外周組織葡萄糖攝取能力下降。骨骼肌是人體質(zhì)量最大的組織，機(jī)體約80%的葡萄糖由骨骼肌攝取和代謝，骨骼肌代謝異常可顯著影響全身葡萄糖穩(wěn)態(tài)和胰島素敏感性[1]。骨骼肌胰島素抵抗是2型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2，T2DM）的一種重要表現(xiàn)形式，但其發(fā)生機(jī)制仍知之不多。近年來(lái)研究表明，骨骼肌高炎癥狀態(tài)可損害胰島素受體信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，可能在胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮了重要作用[2]。但骨骼肌炎癥的內(nèi)在調(diào)控機(jī)制及炎癥影響骨骼肌胰島素敏感性的信號(hào)通路仍遠(yuǎn)未闡明。此外，運(yùn)動(dòng)作為公認(rèn)的治療糖尿病的手段之一，其提高骨骼肌胰島素敏感性是否通過(guò)改善骨骼肌炎癥狀態(tài)發(fā)揮作用尚不清楚。因此，本文通過(guò)追蹤國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)展，對(duì)上述問(wèn)題進(jìn)行了探討，旨在加深對(duì)糖尿病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，為運(yùn)動(dòng)療法應(yīng)用于糖尿病患者提供進(jìn)一步的證據(jù)。

1 骨骼肌炎癥的發(fā)生

骨骼肌炎癥與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。除骨骼肌急性損傷、慢性阻塞性肺疾病所致的肌肉萎縮、心衰性肌肉萎縮、炎癥性肌病等會(huì)導(dǎo)致骨骼肌炎癥外[3-6]，肥胖也是誘發(fā)骨骼肌炎癥的重要因素[7]。肥胖是一種全身性慢性炎癥性疾病。肥胖發(fā)生時(shí)，脂肪組織儲(chǔ)存脂質(zhì)的能力不堪重負(fù)，非脂肪組織（骨骼肌、肝臟）中的脂質(zhì)過(guò)度沉積，可導(dǎo)致脂毒性和胰島素抵抗（insulin resistance，IR）的發(fā)展[8]。肥胖可使骨骼肌中脂質(zhì)蓄積，產(chǎn)生大量促炎性細(xì)胞因子并促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，從而誘導(dǎo)骨骼肌炎癥的發(fā)生，而骨骼肌炎癥與骨骼肌胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[9]。在從T2DM 肥胖受試者中分離的肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，多種細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）等表達(dá)顯著高于對(duì)照組[10]。大量研究表明，在高脂飲食（high fat diet，HFD）誘導(dǎo)的肥胖受試者骨骼肌中，巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)增加，它們可在肥胖狀態(tài)下極化成促炎表型，與肥胖相關(guān)的免疫細(xì)胞活化相關(guān)的促炎癥標(biāo)志物如TNF-α、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）表達(dá)增加，而骨骼肌中抗炎標(biāo)志物如白介素-10（interleukin-10，IL-10）降低[7，11]。這些結(jié)果表明，肥胖促進(jìn)骨骼肌脂肪沉積，加劇骨骼肌炎癥的發(fā)生和發(fā)展。

2 骨骼肌炎癥的內(nèi)源性調(diào)控

2.1 脂質(zhì)積蓄

肥胖導(dǎo)致游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）增多，進(jìn)而促進(jìn)炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和炎性細(xì)胞群的轉(zhuǎn)變，引發(fā)代謝組織中的炎癥。在正常體重下，脂肪組織具有有效儲(chǔ)存FFA的能力；但在肥胖狀態(tài)下，脂肪組織的儲(chǔ)存能力不足以儲(chǔ)存多余的FFA，導(dǎo)致FFA 溢出并積聚在代謝組織中，如骨骼肌、肝臟等，引發(fā)脂毒性[8，12]。脂毒性主要是指FFA過(guò)量流入骨骼肌，超過(guò)了骨骼肌中的FFA 進(jìn)行β-氧化和三酰甘油合成速率，導(dǎo)致過(guò)量的FFA 進(jìn)入了有害的非氧化途徑，引發(fā)骨骼肌炎癥[13]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，骨骼肌中FFA 水平升高促進(jìn)免疫細(xì)胞的激活和浸潤(rùn)，誘發(fā)骨骼肌炎癥。骨骼肌中升高的FFA 可以通過(guò)幾種機(jī)制誘導(dǎo)骨骼肌炎癥，如二?；视停╠iacylglycerol，DAG）介導(dǎo)的蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）的激活和Toll 樣受體的激活，這兩種機(jī)制都導(dǎo)致核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）的激活，NF-κB 調(diào)節(jié)多種炎癥介質(zhì)的表達(dá)，如IL-6、TNF-α等，從而促進(jìn)骨骼肌炎癥的發(fā)生[14，15]。

2.2 線粒體功能障礙

過(guò)量脂質(zhì)蓄積可誘發(fā)骨骼肌線粒體功能障礙。如過(guò)量脂質(zhì)沉積可增加線粒體裂變而減少線粒體融合，導(dǎo)致融合和裂變之間失衡，損害線粒體動(dòng)力學(xué)[16]；其還可減少骨骼肌中線粒體生物發(fā)生，使線粒體自噬受損，功能失調(diào)的細(xì)胞器得不到有效清除[17]；過(guò)量脂質(zhì)還可使線粒體氧化能力下降，ATP 產(chǎn)生減少；同時(shí)，線粒體活性氧（mitochondria reactive oxygen species，mtROS）釋放增加，誘發(fā)線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）損傷和突變[18]。骨骼肌線粒體上述功能障礙與骨骼肌炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，骨骼肌中mtROS、細(xì)胞外ATP 和mtDNA 參與了對(duì)骨骼肌炎癥的調(diào)控。如線粒體功能障礙促進(jìn)了mtROS 的產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)了促炎介質(zhì)如IL-6、TNF-α等的釋放[19]。線粒體來(lái)源的ATP通過(guò)自分泌和旁分泌方式激活嘌呤受體（purinoceptor 2X，P2X 和purinoceptor 2Y，P2Y），激活的嘌呤受體可促進(jìn)ROS、趨化因子和促炎介質(zhì)的產(chǎn)生[12]。線粒體損傷相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，mtDNA 可以外泌體的形式穿過(guò)線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔，釋放到胞質(zhì)溶膠或血液循環(huán)中，誘導(dǎo)炎性體的激活，從而誘發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)[20]。這些研究均表明，線粒體功能障礙促進(jìn)了骨骼肌炎癥的發(fā)生。

2.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

離體和在體實(shí)驗(yàn)均表明，過(guò)量脂質(zhì)可致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致c-Jun N-末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）的過(guò)度活化和骨骼肌炎癥[21]。如果長(zhǎng)期激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）應(yīng)激，可導(dǎo)致細(xì)胞死亡。在給予高脂飲食4周后，小鼠骨骼肌中的ER應(yīng)激被激活[24]。ER應(yīng)激的激活可促進(jìn)胱天蛋白酶-12、胱天蛋白酶-9 和胱天蛋白酶-3 的活化以及隨后的細(xì)胞凋亡[22]。規(guī)范未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response，UPR）的啟動(dòng)涉及激活三種關(guān)鍵信號(hào)蛋白：肌醇需求激酶1α（inositol-requiring enzyme 1α，IRE1α）、激活轉(zhuǎn)錄因子-6（activating transcription factor 6，ATF6）和蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（protein kinase RNA-activated-like ER kinase，PERK）[23]，它們與各種炎癥和應(yīng)激信號(hào)系統(tǒng)有關(guān)。由于抑制NF-κB 的抑制劑（inhibitor of NF-κB，IκB）具有比NF-κB更短的半衰期，因此UPR 活化使IκB/NF-κB 比率發(fā)生變化，從而釋放NFκB，NF-κB易位至細(xì)胞核并增加IL-6和TNF-α等靶基因的表達(dá)[24]。此外，磷酸化IRE1α的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域可以募集TNF-α受體相關(guān)因子，形成相互作用并激活I(lǐng)κB激酶的復(fù)合物，導(dǎo)致NF-κB活化，促進(jìn)骨骼肌炎癥的發(fā)生[25]。

2.4 氧化應(yīng)激

過(guò)量脂質(zhì)蓄積可誘發(fā)骨骼肌缺氧和氧化應(yīng)激，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)增多，誘發(fā)骨骼肌炎癥[26]。研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖小鼠中，過(guò)量脂質(zhì)沉積引起骨骼肌缺氧，還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酶（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶表達(dá)增強(qiáng)，抗氧化酶表達(dá)降低，ROS 產(chǎn)生增多[27]。ROS 可影響FOXO、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、JAK 激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活子（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）、p53、磷脂酶C（phospholipase C，PIPLC）和磷脂酰肌醇-3 激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，激活轉(zhuǎn)錄因子（例如NFκB 和AP-1）表達(dá)，并上調(diào)促炎基因如TNF-α、IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）和C 反應(yīng)蛋白（C-reaction protein，CRP）的表達(dá)，促進(jìn)骨骼肌炎癥的發(fā)生[28，29]。

3 骨骼肌炎癥誘導(dǎo)骨骼肌IR的信號(hào)通路

越來(lái)越多的證據(jù)表明，肥胖可加劇骨骼肌炎癥，主要表現(xiàn)為骨骼肌炎性細(xì)胞及炎癥因子增多，這些炎癥因子可通過(guò)自分泌和旁分泌的方式負(fù)調(diào)節(jié)肌細(xì)胞代謝功能，通過(guò)IκBk 激酶/核因子κB（inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase/ nuclear factor kappa-B，IKK/NF-κB）、JNK、PKCs、JAK/STAT 等多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑誘發(fā)骨骼肌胰島素抵抗。

3.1 IKK/NF-κB途徑

IKK/NF-κB途徑的主要激活劑有TNF-α、IL-1、游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）和血管緊張素Ⅱ（angiotensin II，AngⅡ）等[1]。炎癥信號(hào)激活I(lǐng)KK，并導(dǎo)致隨后的NF-κB活化和核轉(zhuǎn)位，NF-κB可抑制AMP依賴的蛋白激酶（AMP activated protein kinase，AMPK）的磷酸化，并促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生和發(fā)展[30]。在正常條件下，IKKβ/NF-κB 復(fù)合物在細(xì)胞質(zhì)中無(wú)活性，而在肥胖條件下，IKKβ/NF-κB 途徑被激活并破壞胰島素/瘦素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，降低胰島素敏感性。在培養(yǎng)的肌細(xì)胞中，IKKβ過(guò)表達(dá)可損害胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，而抑制IKK/NFκB 途徑則可抑制棕櫚酸誘導(dǎo)的胰島素抵抗[31]，這些結(jié)果表明IKK/NF-κB 途徑在胰島素抵抗中發(fā)揮重要作用。對(duì)相關(guān)機(jī)制的研究表明，IKK/NF-κB 途徑可增加IKK 介導(dǎo)的胰島素受體底物-1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）絲氨酸磷酸化，導(dǎo)致胰島素誘導(dǎo)的酪氨酸磷酸化受損，抑制下游胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和胰島素信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）和一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）等分子的表達(dá)，誘發(fā)骨骼肌胰島素抵抗[32，33]。

3.2 JNK途徑

JNK 是MAPK 家族成員，其主要激活劑有TNF-α、IL-1β、ER、FFA、白細(xì)胞三烯B4（Leukotriene B4，LTB4）和Ang II 等[34，35]。研究表明，高脂飲食導(dǎo)致肥胖時(shí)，機(jī)體表現(xiàn)出慢性低度炎癥反應(yīng)，可導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)中應(yīng)激蛋白激酶途徑（包括JNK1）激活，在肥胖誘導(dǎo)胰島素抵抗過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[21]。如在培養(yǎng)的肌細(xì)胞中，棕櫚酸誘導(dǎo)的胰島素抵抗往往伴隨著JNK 活性的增加，而JNK 敲除可減弱棕櫚酸誘導(dǎo)的胰島素抵抗[36]；小鼠肌肉JNK1 特異性缺失可選擇性地保護(hù)肌肉免受肥胖相關(guān)的胰島素抵抗[37]。對(duì)其機(jī)制的研究表明，JNK可通過(guò)誘導(dǎo)IRS的絲氨酸和蘇氨酸磷酸化，破壞IRS與胰島素受體的相互作用，從而損害下游胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致胰島素抵抗[38，39]。

3.3 PKCs途徑

研究表明，PKC 在肥胖或脂質(zhì)誘導(dǎo)的骨骼肌胰島素抵抗中具有重要作用。離體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在培養(yǎng)的C2C12 肌細(xì)胞中，抑制PKCθ活化可防止棕櫚酸和TNF-α誘導(dǎo)的胰島素抵抗。PKCθ和PKCε雙重抑制或共沉默也可減弱棕櫚酸鹽誘導(dǎo)的肌細(xì)胞胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)[40]。在體實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果，如小鼠骨骼肌PKCδ特異性缺失可降低小鼠骨骼肌胰島素抵抗和脂質(zhì)沉積[41]。對(duì)其機(jī)制的研究表明，在骨骼肌中，PKCα的激活可誘導(dǎo)IRS-1（Ser307、Ser1101）的磷酸化；PKC-θ被細(xì)胞溶質(zhì)二?；视图せ畈⒄T導(dǎo)IRS-1（Ser1101）的磷酸化；PKCβ則可促進(jìn)IRS-1（Ser307、Ser612）磷酸化[42]。因此，骨骼肌高炎癥狀態(tài)可激活PKC，導(dǎo)致IRS-1 磷酸化，使胰島素與其受體的結(jié)合能力降低，從而促進(jìn)骨骼肌胰島素抵抗的發(fā)生和發(fā)展。

3.4 JAK/STAT途徑

JAK/STAT 途徑的主要激活劑包括IFNs、Toll 樣受體及多種細(xì)胞因子[1]。研究表明，STAT-1 與骨骼肌胰島素抵抗密切相關(guān)[43]。如肥胖小鼠骨骼肌中STAT-1磷酸化增加；IFN-γ可通過(guò)JAK 激酶（Janus kinase1，JAK1）和JAK2 誘導(dǎo)酪氨酸磷酸化來(lái)激活STAT-1，降低胰島素敏感性[1，43]；Toll 樣受體-2（Toll-like receptors 2，TLR2）和TLR4 也可以通過(guò)激活JNK、MAPK 或者通過(guò)JAK1 誘導(dǎo)的STAT1 磷酸化來(lái)誘導(dǎo)胰島素抵抗[44]。研究表明，用IFN-γ或Th1條件培養(yǎng)基處理肌細(xì)胞可增加STAT-1磷酸化并降低胰島素敏感性；而用JAK抑制劑預(yù)處理肌細(xì)胞可減弱Th1 條件培養(yǎng)基誘導(dǎo)的STAT-1磷酸化并改善胰島素敏感性；用JAK1/JAK2抑制劑治療肥胖小鼠可改善全身胰島素抵抗并減少骨骼肌炎癥[45]。

此外，STAT-3也可能與骨骼肌胰島素抵抗密切相關(guān)。研究表明，T2DM 患者骨骼肌中STAT-3 磷酸化水平升高，且與FFA 水平和胰島素抵抗指標(biāo)正相關(guān)，而IL-6可誘導(dǎo)STAT-3磷酸化[46，47]。這些研究均表明JAK/STAT途徑可能參與了骨骼肌胰島素抵抗的發(fā)生。

4 運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌炎癥和IR的改善效應(yīng)

單次急性運(yùn)動(dòng)可能具有一定的促炎效應(yīng)，其常常伴隨有TNF-α、IL-1β和C 反應(yīng)蛋白的增加，但規(guī)律性運(yùn)動(dòng)一般具有抗炎效應(yīng)。

4.1 運(yùn)動(dòng)可通過(guò)調(diào)節(jié)骨骼肌中炎性因子的表達(dá)改善胰島素抵抗

骨骼肌作為一種內(nèi)分泌器官，在運(yùn)動(dòng)中可以釋放許多肌細(xì)胞因子（IL-6、IL-10、IL-15 等），發(fā)揮抗炎作用[48]。高水平的IL-6在骨骼肌中發(fā)揮促炎作用還是抗炎作用似乎產(chǎn)生了相矛盾的結(jié)果，這可能取決于IL-6的暴露時(shí)間。運(yùn)動(dòng)期間IL-6的急劇增加對(duì)肌肉能量代謝產(chǎn)生有益作用，而T2D狀態(tài)下，IL-6的慢性升高可激活JAK/STAT3 途徑，抑制IRS-1 和胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取[49]。運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的IL-6 和IL-15 水平增加一方面可以促進(jìn)肌肉過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activated receptorsδ，PPARδ）途徑的激活，有利于脂肪酸氧化[50]；另一方面可以調(diào)節(jié)自然殺傷細(xì)胞的成熟和再分布，促進(jìn)免疫T細(xì)胞的激活，改善骨骼肌炎癥和胰島素抵抗[51]。60名超重的T2D患者進(jìn)行6個(gè)月的有氧運(yùn)動(dòng)（60分鐘/天，4天/周）后，其骨骼肌中IL-10的表達(dá)顯著增加，并且在調(diào)節(jié)肌肉巨噬細(xì)胞從M1 型到M2 型的轉(zhuǎn)換中起到重要作用，改善了患者的血糖和胰島素抵抗[52]；在T2D患者中，16周的聯(lián)合運(yùn)動(dòng)比單純有氧運(yùn)動(dòng)或抗阻運(yùn)動(dòng)具有更強(qiáng)的抗炎水平，導(dǎo)致CRP、IL-1β、IL-8、TNF-α水平顯著降低，IL-6、IL-10、IL-15等抗炎因子上調(diào)水平更顯著[53，54]；同樣，運(yùn)動(dòng)可通過(guò)促進(jìn)抗炎因子的表達(dá)，抑制促炎因子的表達(dá)，抑制IKK/NF-κB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，下調(diào)Toll 樣受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少JNK 的磷酸化和TNF-α表達(dá)，降低脂肪含量，改善骨骼肌炎癥和胰島素抵抗[55，56]。

4.2 運(yùn)動(dòng)可通過(guò)調(diào)控骨骼肌中免疫細(xì)胞功能改善胰島素抵抗

組織學(xué)上，巨噬細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞主要位于肌細(xì)胞間脂肪組織（intermyocellular adipose tissue，IMAT）或肌束間脂肪組織（perimuscular adipose tissue，PMAT）[57，58]。兩者都是細(xì)胞外脂肪，在肥胖骨骼肌中顯著增多，體重減輕后減少。另外，肥胖相關(guān)的免疫細(xì)胞和炎性標(biāo)志物的變化在PMAT 中要比在肌纖維之間中大得多，表明體內(nèi)肥胖相關(guān)的骨骼肌促炎分子可能主要來(lái)源于肌肉脂肪庫(kù)中的免疫細(xì)胞[59，60]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，免疫細(xì)胞可在骨骼肌中累積，高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠胰島素抵抗程度與免疫細(xì)胞（包括巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞）的積累相關(guān)[7]；具有胰島素抵抗或T2D 的肥胖人群骨骼肌中巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞水平增加[61]；肥胖小鼠骨骼肌中巨噬細(xì)胞（CD11c+）和T細(xì)胞（CD4+和CD8+）表達(dá)均增加，顯示經(jīng)典活化的（M1 樣）表型，并且骨骼肌中免疫細(xì)胞活化相關(guān)的促炎癥標(biāo)志物如TNF-α、IL-1β和IFN-γ表達(dá)增加，而抗炎標(biāo)志物如IL-10表達(dá)降低[62]；與非T2D患者相比，T2D患者的骨骼肌活檢中發(fā)現(xiàn)CD11b和CD11c 的表達(dá)顯著增加[63]。然而，在人類受試者股外側(cè)肌活檢中發(fā)現(xiàn)，12 周的耐力訓(xùn)練后，M2 型巨噬細(xì)胞（CD206+/CD163+）表達(dá)增加[64]。8 周的有氧運(yùn)動(dòng)增加了T2D 患者骨骼肌線粒體含量和脂肪酸氧化能力，使人體肌間脂肪組織含量降低，改善了骨骼肌炎癥和胰島素抵抗[65]。在高脂飲食12 周的小鼠中，與對(duì)照組相比，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練（60 分鐘/天，5 天/周，6 周）降低了骨骼肌炎癥（IL-6、TNF α 和CCL2）和巨噬細(xì)胞（F4/80 和CD11c）的表達(dá)，改善胰島素抵抗[66]。

總之，運(yùn)動(dòng)可減少免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，降低促炎標(biāo)志物的表達(dá)，促使骨骼肌通過(guò)自分泌和旁分泌的方式分泌抗炎性細(xì)胞因子，抑制IKK/NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，下調(diào)Toll樣受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少JNK的磷酸化和TNF-α表達(dá)，改善骨骼肌炎癥和胰島素抵抗。

5 總結(jié)

肥胖是一種全身慢性低度炎癥性疾病，骨骼肌中也存在慢性炎癥反應(yīng)。當(dāng)肥胖發(fā)生時(shí)，骨骼肌中可出現(xiàn)脂質(zhì)蓄積、線粒體功能紊亂、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激等，它們促進(jìn)了骨骼肌炎癥的發(fā)生。這些炎癥介質(zhì)可通過(guò)IKK/NF-κB、JNK、PKCs 和JAK/STAT 等途徑誘發(fā)骨骼肌胰島素抵抗。而運(yùn)動(dòng)可通過(guò)調(diào)節(jié)炎性因子的表達(dá)和免疫細(xì)胞的功能來(lái)抑制骨骼肌炎癥反應(yīng)，改善骨骼肌胰島素抵抗。