長期吸煙者腦功能、網(wǎng)絡(luò)及度中心度研究進展

黃薈玉，張 勇，程敬亮，許 珂，文萌萌

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院磁共振科，河南 鄭州 450052)

煙草危害是當(dāng)今世界面臨的最大公共衛(wèi)生問題之一，是全球可預(yù)防死亡的首要原因，每年約600多萬人死于吸煙相關(guān)疾病[1]。中國男性吸煙率高達(dá)52.1%[2]。研究[3]表明吸煙與肺氣腫、大多數(shù)的肺癌、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統(tǒng)疾病和心腦血管疾病密切相關(guān)。事實上煙草依賴是一種心理成癮和生理成癮疊加的慢性疾病，吸煙時慢性尼古丁接觸導(dǎo)致神經(jīng)適應(yīng)并促使持續(xù)吸煙，其神經(jīng)生理學(xué)依據(jù)為尼古丁致尼古丁乙酰膽堿受體表達(dá)上調(diào)，強化尼古丁與中腦皮質(zhì)邊緣多巴胺系統(tǒng)的相互作用，直接或間接導(dǎo)致了尼古丁依賴，進而強迫性地尋求和吸食香煙。戒煙時，由慢性尼古丁暴露而維持的神經(jīng)穩(wěn)態(tài)被破壞，導(dǎo)致一系列情緒變化和軀體癥狀。吸煙渴求是尼古丁依賴的重要癥狀之一，由戒煙引發(fā)，吸煙可緩解，故任何關(guān)于吸煙的提示，如香煙氣味、他人吸煙以及自身情緒狀態(tài)等均可導(dǎo)致復(fù)吸；而尼古丁戒斷癥狀(如言語和工作記憶受損等)是導(dǎo)致戒煙困難的首要原因。目前大范圍控?zé)煴徽J(rèn)為是“最緊迫的當(dāng)務(wù)之急”，了解吸煙的內(nèi)在機制，有針對性地指導(dǎo)、干預(yù)戒煙則是首要任務(wù)。近年來，靜息態(tài)功能MRI(functional MRI，fMRI)廣泛用于研究疾病所致腦功能與網(wǎng)絡(luò)改變[4]，發(fā)現(xiàn)煙草依賴與大腦獎賞回路的改變密切相關(guān)[5]。最新提出的腦功能網(wǎng)絡(luò)研究方法——度中心度(degree centrality, DC)是一種基于圖論原理計算腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩缘姆椒?，可刻畫大腦整個連接矩陣內(nèi)一個腦區(qū)與其余腦區(qū)間的瞬時功能連接數(shù)量，用以分析體素水平上節(jié)點在網(wǎng)絡(luò)中的中心程度[6]。本文圍繞長期吸煙者腦結(jié)構(gòu)、功能、網(wǎng)絡(luò)及DC的研究進展進行綜述。

1 長期吸煙者腦結(jié)構(gòu)研究

擴散張量成像可無創(chuàng)性探究活體白質(zhì)纖維束完整性，對水分子擴散特性非常敏感，其水分子擴散各向異性(fractional anisotropy, FA)值能評價白質(zhì)纖維束完整性，其已成為觀察局部腦白質(zhì)性質(zhì)的常用工具。HUANG等[7]以擴散張量成像和FA值為衡量白質(zhì)完整性的標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)煙草依賴者右側(cè)內(nèi)囊后肢、右上放射冠、右后放射冠、右側(cè)上縱束、右側(cè)下縱束和下額枕束、穹隆FA值均減低，且與吸煙指數(shù)等呈負(fù)相關(guān)。ZHANG等[8]關(guān)于慢性吸煙與精神分裂癥的研究結(jié)果表明2種疾病同時存在前額葉皮層、紋狀體和丘腦FA值降低，可損害大腦網(wǎng)絡(luò)的連通性，與MORAN等[9]采用功能連接方法獲得的結(jié)果一致。錢微[10]采用MR三維成像及擴散張量成像技術(shù)觀察慢性吸煙者和不吸煙者腦結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)2者間腦灰質(zhì)體積及白質(zhì)FA值均存在差異，慢性吸煙組右側(cè)丘腦、右側(cè)中央后回灰質(zhì)、右側(cè)顳葉梭狀回、雙側(cè)小腦后葉體積明顯減小，而戒煙成功組左側(cè)邊緣葉(鉤狀回)和右側(cè)額中回灰質(zhì)體積較戒煙失敗組明顯增加。時園園等[11]指出，煙草依賴者存在大腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)體積改變，且頂下葉相關(guān)的結(jié)構(gòu)協(xié)變網(wǎng)絡(luò)異常。吸煙對腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)和白質(zhì)完整性均有一定程度影響。顳葉白質(zhì)完整性與慢性吸煙者戒斷相關(guān)[10]，提示大腦某些結(jié)構(gòu)特性可作為預(yù)測戒斷和復(fù)吸的重要生物學(xué)標(biāo)志物,為進一步研究煙草成癮者腦損傷提供了新思路。

2 長期吸煙者腦功能研究

煙草作用于多種腦神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)活動，其中尼古丁是導(dǎo)致成癮的主要物質(zhì)，通過與煙堿乙酰膽堿受體結(jié)合，增加多巴胺、5-羥色胺釋放，并抑制其再攝取；且對多巴胺能活性亦有影響，可增加腹側(cè)紋狀體多巴胺濃度，故吸煙可致紋狀體中的多巴胺與受體結(jié)合增加；尼古丁通過增強中腦邊緣葉和中腦皮質(zhì)多巴胺途徑中的多巴胺信號傳導(dǎo)而增強神經(jīng)生物電信號，導(dǎo)致成癮。

此外，尼古丁還可影響吸煙者的認(rèn)知功能，包括注意力和記憶力。既往研究[12]探討吸煙相關(guān)大腦回路機制及急性尼古丁接觸和慢性尼古丁依賴對認(rèn)知功能和認(rèn)知表現(xiàn)的影響，發(fā)現(xiàn)尼古丁依賴吸煙者存在認(rèn)知功能損害，而非尼古丁依賴吸煙者的認(rèn)知功能增強。慢性吸煙與老年人認(rèn)知能力下降和患癡呆風(fēng)險增加有關(guān)[13]。DO等[14]發(fā)現(xiàn)青少年對煙草的神經(jīng)敏感性比成人高，通過增加腹側(cè)紋狀體和上頂葉間的功能耦合介導(dǎo)吸煙渴求，在線索誘導(dǎo)的吸煙渴求反應(yīng)中吸煙者背外側(cè)前額葉皮層激活相對減少。VALENTINE等[15]發(fā)現(xiàn)增強認(rèn)知能力可有效輔助戒煙。D'SOUZA等[16]指出，尼古丁和其他乙酰膽堿受體對治療精神分裂癥相關(guān)認(rèn)知缺陷有效。

以上表明尼古丁誘導(dǎo)的認(rèn)知行為改變與皮質(zhì)下區(qū)域(如基底神經(jīng)節(jié)和丘腦)活動增加及額頂葉皮質(zhì)活動增加或減少相關(guān)，其對腦功能的影響不是通過單個神經(jīng)解剖學(xué)位置或機制來增強執(zhí)行功能，而是通過調(diào)節(jié)多個腦網(wǎng)絡(luò)和傳輸系統(tǒng)來實現(xiàn)。

3 長期吸煙者腦網(wǎng)絡(luò)研究

有學(xué)者[17-18]通過分析BOLD信號波動與時間的相關(guān)性來評估靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)的變化，發(fā)現(xiàn)煙草對大規(guī)模腦網(wǎng)絡(luò)具有影響；煙草相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)參與認(rèn)知活動，并與腦結(jié)構(gòu)和功能改變密切相關(guān)。COLE等[18]觀察尼古丁替代對戒煙者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)的相互作用，指出執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)2個大腦網(wǎng)絡(luò)間存在負(fù)相關(guān)的活動模式：前者于注意力要求嚴(yán)格的認(rèn)知任務(wù)中激活；而后者于靜息態(tài)激活，且在執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)期間經(jīng)常被停用，其網(wǎng)絡(luò)失活度越大，任務(wù)績效越好。TANABE等[19]分析了尼古丁貼劑對非吸煙者靜息態(tài)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和視覺注意網(wǎng)絡(luò)活動度的影響，發(fā)現(xiàn)即使沒有明確任務(wù)，尼古丁亦會抑制默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的活動，并增加視覺注意網(wǎng)絡(luò)中紋外區(qū)域的活動，提示尼古丁的認(rèn)知效應(yīng)涉及腦網(wǎng)絡(luò)活動改變(從處理內(nèi)部信息的網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)變?yōu)樘幚硗獠啃畔⒌木W(wǎng)絡(luò))。WYLIE等[20]采用網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浼夹g(shù)探究煙草對腦網(wǎng)絡(luò)的影響，發(fā)現(xiàn)急性尼古丁接觸可提高網(wǎng)絡(luò)局部效率。FROELIGER等[21]通過決策試驗和線索反應(yīng)性試驗發(fā)現(xiàn)吸煙者在消極情緒干擾時額頂葉注意網(wǎng)絡(luò)激活，且決策試驗顯示任務(wù)的準(zhǔn)確性與執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)中前扣帶回皮層和額下回的激活呈正相關(guān)。尼古丁對網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)影響的神經(jīng)影像學(xué)研究結(jié)果與“內(nèi)源性膽堿能系統(tǒng)調(diào)節(jié)大腦信息處理”的觀點相同，并與來自基底核的全局膽堿能投射的神經(jīng)解剖學(xué)證據(jù)相符合。

4 DC原理及研究進展

大腦由復(fù)雜的大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)組成，其特點是區(qū)域間相互作用?？赏ㄟ^計算連接到某個節(jié)點的鏈路數(shù)量來衡量其在網(wǎng)絡(luò)中的相對重要性。DC為直接描述節(jié)點在網(wǎng)絡(luò)中重要性的方法，是基于圖論的體素層面研究，即給定節(jié)點(體素)與全腦其余節(jié)點直接連接的數(shù)量，直接連接數(shù)量越多，節(jié)點的中心性越高。DC具有以圖論一次分析全腦網(wǎng)絡(luò)的優(yōu)點，具有較高的敏感度、特異度和可重復(fù)性[22]，已越來越多地用于探索精神相關(guān)疾病的神經(jīng)因素[23]和認(rèn)知活動[24]。DC反映節(jié)點對整個大腦區(qū)域的影響程度，強調(diào)體素水平的網(wǎng)絡(luò)改變，體現(xiàn)了大腦網(wǎng)絡(luò)樞紐在網(wǎng)絡(luò)信息傳播中的能力，是一種大腦所有空間單位(體素)連接狀態(tài)的直觀索引，可用于快速評估整個大腦功能連接狀態(tài)和整體網(wǎng)絡(luò)。

DC不受區(qū)域選擇或網(wǎng)絡(luò)定義的限制，無需手動勾畫，可廣泛用于量化評估全腦連通狀態(tài)，可靠性高度，有助于診斷疾病，目前已在多種疾病的研究中展現(xiàn)其優(yōu)越性，卻鮮有以DC評估吸煙者腦網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)報道。WHEELER等[25]證實DC用于描述精神分裂癥腦功能連接組節(jié)點屬性的可靠性。王輝等[26]采用DC方法構(gòu)建并分析基底節(jié)區(qū)腦梗死患者的腦功能連接網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)對照組腦功能網(wǎng)絡(luò)中DC值高的節(jié)點(如楔前葉、扣帶回后部、雙側(cè)基底節(jié)和丘腦)分布對稱，進一步證實了DC方法對人腦功能連接組節(jié)點屬性描述的可靠性。LI等[27]以DC圖實現(xiàn)了采用全腦連通性指標(biāo)區(qū)分單雙相抑郁癥。GUO等[28]以DC與基于種子點的功能連接分析相結(jié)合以分析阿爾茨海默病抑郁癥患者的全腦功能網(wǎng)絡(luò)的交互模式，發(fā)現(xiàn)患者右側(cè)額中回、前中央和中央后回DC值降低，功能連接相應(yīng)降低。亞臨床抑郁癥患者功能連接改變區(qū)域DC值變化可用于鑒別診斷[29]。癲癇兒童默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、后扣帶回皮層、楔前葉、中顳葉皮質(zhì)和丘腦DC值亦增加[30]。通過測量癲癇患者重要中樞區(qū)域的DC值可預(yù)測手術(shù)效果[31]，一項對癲癇患者的研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后無癲癇發(fā)作的患者腦網(wǎng)絡(luò)在整體上更為一體化，并表現(xiàn)出更高的度中心性。因此，DC改變很可能是功能連接程度改變的代償，連接強度減弱的節(jié)點通過提高連接密度維持功能，反之亦然[32]。

綜上所述，長期吸煙導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)改變是成癮過程發(fā)展和維持的關(guān)鍵，且吸煙與精神分裂癥、抑郁癥等其他精神疾病間存在相互聯(lián)系與協(xié)同效應(yīng)?；趫D論的DC方法可大尺度定量分析全腦網(wǎng)絡(luò)，關(guān)注發(fā)生病理生理改變的具體腦區(qū)，是一種可靠的度量全腦網(wǎng)絡(luò)的方法，有望作為尼古丁依賴的生物學(xué)指標(biāo)用于預(yù)測吸煙、戒煙、復(fù)吸，從而有計劃、有步驟、有針對性地指導(dǎo)和干預(yù)煙草使用。