早產(chǎn)兒追趕生長(zhǎng)對(duì)體格、神經(jīng)心理發(fā)育及代謝影響的研究進(jìn)展

張 婷，李 燕，張 莉，孫 瑾，程向登

(1.濰坊醫(yī)學(xué)院，山東 濰坊 261053；2.山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(山東省千佛山醫(yī)院)兒童保健科，山東 濟(jì)南 250014)

近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展和新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房(neonatal intensive care unit，NICU)救治能力的迅速提高，早產(chǎn)兒存活率也不斷提高。根據(jù)最新數(shù)據(jù)，全球預(yù)估早產(chǎn)發(fā)生率為10.6%，我國(guó)早產(chǎn)發(fā)生率為6.9%，占全球早產(chǎn)總?cè)藬?shù)的7.8%，居世界第二[1]。早產(chǎn)兒出生后如果未及時(shí)采取有效的綜合干預(yù)，其生長(zhǎng)發(fā)育和營(yíng)養(yǎng)狀況等都將明顯落后于正常足月兒。Howson等人于2013年研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒發(fā)生腦癱、視覺和聽覺缺陷、慢性肺部疾病的比例也明顯高于正常足月兒。另一方面，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒早期追趕生長(zhǎng)可能增加其后期發(fā)生肥胖、2型糖尿病、胰島素抵抗、肝脂肪變性、急性或慢性腎損害及心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[2]。怎樣才是早產(chǎn)兒最適宜的生長(zhǎng)模式，追趕生長(zhǎng)對(duì)早產(chǎn)兒近期、遠(yuǎn)期的生理和神經(jīng)心理發(fā)育結(jié)局有哪些促進(jìn)作用和不良影響？這些問題已經(jīng)成為近年來研究的熱點(diǎn)。

目前對(duì)于早產(chǎn)兒追趕生長(zhǎng)雖然還沒有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)來定義，但多以(糾正/不糾正月齡)體格指標(biāo)(體重和身長(zhǎng))達(dá)到>-2SDs(標(biāo)準(zhǔn)差計(jì)分)，≥P3(在校正同月齡的百分位數(shù))或Z值達(dá)到-1.28(P10)，ΔZ>0.67[3]定義為追趕生長(zhǎng)。近年來對(duì)早產(chǎn)兒和足月兒的生長(zhǎng)評(píng)價(jià)更多使用生長(zhǎng)曲線圖。胎齡≤36周可以選擇Olsen和Bertino生長(zhǎng)曲線圖，矯正胎齡36～50周(足月后10周)時(shí)，F(xiàn)enton生長(zhǎng)曲線圖是評(píng)估該階段早產(chǎn)兒縱向生長(zhǎng)的最佳圖表。矯正胎齡44～48周(足月4～8周)后，也可使用WHO的正常兒童生長(zhǎng)曲線圖。

許多因素影響著早產(chǎn)兒的追趕生長(zhǎng)，多胎、低出生體重、宮內(nèi)發(fā)育遲緩等都是阻礙追趕生長(zhǎng)的危險(xiǎn)因素，且高危早產(chǎn)兒6月齡宮外生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的發(fā)生率較高，但出生后合理強(qiáng)化營(yíng)養(yǎng)可降低早產(chǎn)兒宮外生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的發(fā)生[4]。Morlacchi等[5]進(jìn)行了一項(xiàng)介入研究，對(duì)早產(chǎn)兒進(jìn)行有針對(duì)性的強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)，結(jié)果顯示接受標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒每周的體重增加155.0g，身長(zhǎng)增加1.1cm，頭圍增加0.9cm，每日增長(zhǎng)速率為12.3g·kg-1·d-1,有針對(duì)性進(jìn)行強(qiáng)化的早產(chǎn)兒每周的體重增加205.5g，身長(zhǎng)增加1.6cm，頭圍增加1.0cm，每日增長(zhǎng)速率為15.7g·kg-1·d-1。與標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化相比，個(gè)性化靶向強(qiáng)化可以使早產(chǎn)兒更好地生長(zhǎng)。

1早產(chǎn)兒追趕生長(zhǎng)促進(jìn)體格發(fā)育

最佳的追趕生長(zhǎng)對(duì)早產(chǎn)兒達(dá)到正常身高、體重有重要的促進(jìn)作用。對(duì)于早產(chǎn)兒的追趕生長(zhǎng)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者也做了一系列研究分析。山東省千佛山醫(yī)院2019年縱向研究了599例無新生兒并發(fā)癥和營(yíng)養(yǎng)問題的健康晚期早產(chǎn)兒，隨訪了出生時(shí)和生長(zhǎng)期糾正年齡的生長(zhǎng)參數(shù)、生長(zhǎng)速度(ΔLengthZ、ΔWeightZ分別為身長(zhǎng)和體重的Z分?jǐn)?shù)變化)，追趕生長(zhǎng)定義為ΔLengthZ或ΔWeightZ>0.67。身長(zhǎng)和體重的追趕增長(zhǎng)率分別為30.7%和46.2%。從出生到足月矯正年齡的健康晚期早產(chǎn)兒的出生后身長(zhǎng)和體重增長(zhǎng)速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于Fenton曲線參考，尤其是體重，具有普遍的追趕生長(zhǎng)[3]。另有研究對(duì)321例早產(chǎn)兒進(jìn)行體重、身長(zhǎng)和頭圍的定期監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒大多在糾正月齡6個(gè)月內(nèi)實(shí)現(xiàn)追趕生長(zhǎng)[4]；Troutman等[6]對(duì)1 063名早產(chǎn)兒的體重、身長(zhǎng)進(jìn)行定期隨訪，發(fā)現(xiàn)出生孕周在25周與28周的早產(chǎn)兒也可以實(shí)現(xiàn)追趕生長(zhǎng)；李蘊(yùn)慧等于2019年的研究中，關(guān)于早產(chǎn)兒實(shí)現(xiàn)追趕生長(zhǎng)的時(shí)間及速度，他們指出主要表現(xiàn)在12月齡以內(nèi)，以6月齡之前最快，總體呈現(xiàn)先快后慢的追趕模式。雖然早產(chǎn)兒的出生體重與身長(zhǎng)均低于足月兒，但適宜的追趕生長(zhǎng)可以幫助早產(chǎn)兒在嬰兒期趕上足月兒的體格發(fā)育水平，最終獲得與足月兒基本一致的生長(zhǎng)軌跡。

2早產(chǎn)兒追趕生長(zhǎng)對(duì)神經(jīng)心理發(fā)育的影響

與正常足月嬰兒相比，早產(chǎn)兒存在認(rèn)知缺陷、行為問題、語言障礙及學(xué)習(xí)能力差的幾率更大。早產(chǎn)兒的產(chǎn)后早期生長(zhǎng)與神經(jīng)發(fā)育結(jié)果之間普遍存在正相關(guān)[7]。

2.1認(rèn)知缺陷

胎齡是反映嬰兒腦發(fā)育成熟的重要指標(biāo)，而腦皮質(zhì)成熟是各種認(rèn)知能力發(fā)展的基礎(chǔ)，因此早產(chǎn)兒會(huì)更容易出現(xiàn)認(rèn)知障礙。Raghuram等[8]對(duì)小于29周齡的早產(chǎn)兒進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)較差的頭圍生長(zhǎng)與16～36個(gè)月的運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知延遲有關(guān)。Guellec等[9]為明確宮內(nèi)外生長(zhǎng)發(fā)育對(duì)極早產(chǎn)兒長(zhǎng)期神經(jīng)功能預(yù)后的影響，對(duì)出生周齡在22～32周的極早產(chǎn)兒隨訪至8歲，結(jié)果顯示極早產(chǎn)兒中追趕生長(zhǎng)失敗的兒童出現(xiàn)中重度認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

怎樣減輕或避免早產(chǎn)對(duì)于認(rèn)知的不利影響，目前較多的研究認(rèn)為，早期營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化與追趕生長(zhǎng)可以促進(jìn)早產(chǎn)兒神經(jīng)心理發(fā)育。Sammallahti等[10]關(guān)于早產(chǎn)后營(yíng)養(yǎng)對(duì)成人神經(jīng)認(rèn)知結(jié)局的研究顯示出生體重極低的早產(chǎn)兒中，較高的能量和母乳攝入量預(yù)示成年后有更好的認(rèn)知能力。

2.2行為問題

日本Takeuchi等[11]的研究結(jié)果顯示，未實(shí)現(xiàn)追趕生長(zhǎng)的兒童發(fā)生行為問題的風(fēng)險(xiǎn)增加，包括注意力不集中等癥狀。李琳于2020年研究發(fā)現(xiàn)，晚期早產(chǎn)兒在12～30個(gè)月存在比足月兒同一階段更多的社交情緒問題,主要表現(xiàn)在自我調(diào)控、依從性、溝通、適應(yīng)功能、自主性、情感、人際互動(dòng)能力等方面;Palumbi等[12]對(duì)晚期早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育和情緒行為結(jié)果的觀察性研究得出：在68位平均年齡在7.5歲的晚期早產(chǎn)兒中，32.4%的早產(chǎn)兒存在語言障礙，23.5%的存在注意力缺陷多動(dòng)障礙，19.1%的存在發(fā)展性協(xié)調(diào)障礙，22.1%的存在特殊學(xué)習(xí)障礙，13.2%的存在自閉癥譜系障礙，并且還有28.0%的患兒同時(shí)存在以上兩種疾病。

綜上所述，在生長(zhǎng)發(fā)育的各個(gè)時(shí)期，早產(chǎn)兒擁有比足月兒更多的行為問題。熊家玲等于2016年的研究結(jié)果顯示，越早完成早產(chǎn)兒追趕生長(zhǎng)，對(duì)神經(jīng)行為發(fā)育越有利，并且大大降低了后期行為問題的發(fā)生，這也突出了早產(chǎn)兒早期追趕生長(zhǎng)的重要性。

2.3語言障礙

極低出生體重早產(chǎn)兒在學(xué)齡前的總語言、接受性語言、表達(dá)性語言、語音意識(shí)和語法能力等方面的表現(xiàn)比同齡人差[13]；就語言的發(fā)展歷程來說，Nguyen等[14]的研究結(jié)果顯示40%的早產(chǎn)兒出現(xiàn)語言發(fā)展障礙，是正常足月兒的8倍；中晚期早產(chǎn)兒對(duì)比足月兒在生長(zhǎng)發(fā)育領(lǐng)域有很大的差異，各方面表現(xiàn)都相對(duì)落后，尤其是語言發(fā)育更明顯，平均差異約為0.7SD[15]。

隨著兒童保健學(xué)科的不斷發(fā)展，各項(xiàng)干預(yù)訓(xùn)練與引導(dǎo)的不斷完善，在早產(chǎn)兒的語言發(fā)育初期對(duì)其進(jìn)行干預(yù)與訓(xùn)練，會(huì)得到很好的追趕生長(zhǎng)。曹敏輝等于2017年的研究顯示，早產(chǎn)兒在15月齡時(shí)認(rèn)知語言發(fā)育能追趕上足月兒，甚至在24月齡時(shí)會(huì)超過足月兒。

2.4學(xué)習(xí)能力

Taylor等[16]為探討早產(chǎn)兒對(duì)幼兒早期學(xué)業(yè)成績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)的影響，對(duì)145名極早產(chǎn)兒/極低出生體重兒和111名正常出生體重兒進(jìn)行連續(xù)2年幼兒園跟蹤。結(jié)果顯示極早產(chǎn)兒/極低出生體重兒組在2年來的所有成績(jī)測(cè)試得分顯著低于對(duì)照組，特殊教育的安置率和年級(jí)重復(fù)率較高。在控制了智力及神經(jīng)感覺障礙等混雜因素后，追趕生長(zhǎng)與拼寫和數(shù)學(xué)成績(jī)的差異仍然顯著。也就是說極早產(chǎn)兒/極低出生體重兒童在整個(gè)早期學(xué)年中持續(xù)存在的學(xué)習(xí)能力低下的問題。對(duì)于早期早產(chǎn)兒，在7歲半時(shí)利用影像學(xué)手段觀察腦功能及腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)雖然這部分兒童整體認(rèn)知能力正常，但與工作記憶相關(guān)的大腦活動(dòng)較弱，腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)也發(fā)生了改變[17]。

3早產(chǎn)兒追趕生長(zhǎng)對(duì)代謝的影響

早產(chǎn)兒早期營(yíng)養(yǎng)、出生后追趕生長(zhǎng)和兒童期生長(zhǎng)在慢性健康問題的發(fā)展中起著重要作用，隨著早產(chǎn)兒存活率的提高，人們對(duì)他們成年后的健康狀況也越來越感興趣。早產(chǎn)兒追趕生長(zhǎng)對(duì)身高、體重等指標(biāo)具有促進(jìn)作用，但早產(chǎn)兒體格發(fā)育程度不均衡，體重最明顯，身高次之，這使得身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)增大，導(dǎo)致追趕肥胖。一些研究表明，配方奶喂養(yǎng)的嬰兒比母乳喂養(yǎng)的嬰兒長(zhǎng)得更快，這種生長(zhǎng)模式與后來肥胖和心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[18]。在代謝性疾病方面，早產(chǎn)與1型糖尿病和2型糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)[19]。Embleton等[20]隨訪153名早產(chǎn)兒(平均妊娠30.8周，中位出生體重為1 365g)至青春期(中位年齡為11.5歲)，定期評(píng)估其嬰兒期的生長(zhǎng)指標(biāo)，至青春期進(jìn)行身體成分(雙X射線吸收測(cè)定法)、血壓、胰島素敏感性和血脂譜的測(cè)定。根據(jù)嬰兒出院后體重增加的追趕程度分組，發(fā)現(xiàn)嬰兒期體重增加與其后期代謝之間沒有顯著關(guān)聯(lián)。然而，兒童期體重增加過快(1歲以后)和隨后的身體成分(更高的脂肪質(zhì)量%、脂肪質(zhì)量指數(shù)和腰圍)、代謝標(biāo)志物(更高的空腹胰島素水平、血壓和更低的胰島素敏感性)之間存在強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)。這一研究提示，早產(chǎn)兒快速增重對(duì)健康的影響存在關(guān)鍵期，在嬰兒早期快速增重對(duì)青春期的代謝狀態(tài)沒有影響，但兒童期快速的體重增加會(huì)促進(jìn)代謝綜合征的發(fā)生。

4小結(jié)與展望

早產(chǎn)會(huì)對(duì)兒童的體格、神經(jīng)心理發(fā)育及代謝產(chǎn)生廣泛的影響，增加了生長(zhǎng)發(fā)育障礙、神經(jīng)認(rèn)知缺陷、行為問題、語言障礙、學(xué)習(xí)能力下降及代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，適宜的追趕生長(zhǎng)會(huì)減少這些風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生,但早產(chǎn)兒追趕生長(zhǎng)的具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探究。關(guān)注追趕生長(zhǎng)的關(guān)鍵期與高危人群(如小于胎齡兒等)，既保證神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育，又最大程度地降低代謝性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這將是未來早產(chǎn)兒追趕性生長(zhǎng)研究的重點(diǎn)內(nèi)容。