二十五味珊瑚丸在神經內科疾病中的應用及安全性研究概況

朱 原 李連發(fā) 譚金長

江西省于都縣中醫(yī)院，江西 于都 342300

二十五味珊瑚丸是由藏醫(yī)藥學家帝瑪·格西單增彭措在公元十八世紀研制而成，方載于公元十九世紀藏醫(yī)藥學家迷旁·朗杰加措編著的《集藥利樂庫》中，該書詳細記載了本方的配伍及功能主治，沿用至今。方中含有珊瑚、朱砂、磁石、珍珠等礦物質藥用于鎮(zhèn)心安神；麝香、菖蒲開竅醒腦；紅花、木香能行氣活血；葫蘆、腦石利水消腫；丁香、草烏散寒止痛，全方具有開竅、通絡、止痛之功，適用于神志不清，身體麻木，頭暈目弦，血壓不調，頭痛，癲癇及各種神經性疼痛，即藏醫(yī)所謂之“白脈病”，對神經系統(tǒng)疾病具有良好的療效[1]。筆者通過中國知網、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫以“二十五味珊瑚丸”為關鍵字搜索近20年相關文獻，就二十五味珊瑚丸在神經內科疾病及其安全性進行綜述。

1 二十五味珊瑚丸在神經內科疾病中的應用

1.1 腦血管疾病 王彥華[2]研究發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸治療腦梗死有效率達90%以上，對腦梗死患者療效顯著，能明顯減輕患者癥狀。馬立華[3]研究發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸能改善血管源性輕度認知障礙患者病情及預后，認為二十五味珊瑚丸對血管性癡呆治療有效。晉美[4]發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸能使增加紅細胞的攜氧能力進而改善血液流動性質，有利于腦神經功能的恢復，對腦出血恢復期患者具有較好的療效。王智森等[5]發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸與二十五味珍珠丸合用對缺血性腦血管病后遺癥療效顯著。謝彬等[6]發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸、如意珍寶丸、二十味沉香丸聯(lián)合用藥能夠顯著降低腦缺血大鼠腦梗塞面積、腦含水量及缺血腦組織中NO含量，提高血清SOD活性、減少脂質過氧化產物MDA含量并使LDH活性降低。

1.2 癲癇 研究發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸能開竅通絡，顯著改善神經營養(yǎng)狀況，修復神經病變[7]，對復雜部分性[8]、癲癇強直-陣攣發(fā)作[9]、癥狀性癲癇[10]有良好治療作用，且治療期間和追蹤訪問均未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用。黃小海等[11]研究發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸能降低血清中IL-2和TNF-α水平，與卡馬西平聯(lián)用治療癲癇療效顯著，可明顯減少癲癇的發(fā)作次數(shù)，在癲癇的治療中具有一定療效；袁富玲等[12]發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸合用左乙拉西坦不僅能夠提高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平進而改善癲癇患者的免疫功能，且能有效降低sICAM-1、IL-6、CRP水平減輕癲癇患者的炎癥反應，在癲癇患者的治療中具有較好的臨床療效。

1.3 頭痛 研究發(fā)現(xiàn)，二十五味珊瑚丸在頑固性頭痛[13]、緊張性頭痛[14]、偏頭痛、血管神經性頭痛、原發(fā)性頭痛、中風后頭痛均有一定的療效。邊麗麗[15]發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸聯(lián)合天麻素注射液能顯著降低全血高切黏度、血漿黏度、纖維蛋白原水平，治療重癥血管神經性頭痛療效，能減少患者頭痛發(fā)作次數(shù)，減少頭痛持續(xù)時間，不良反應較少，值得臨床推廣。顧鴻[16]發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸聯(lián)合針灸治療能升高β-EP、NO和5-HT，降低ET水平、改善大腦血流速度，對偏頭痛臨床療效顯著。杜文兵等[17]發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸能降低血漿中NO和NOS的含量，對小鼠外周及中樞疼痛均具有止痛作用。

1.4 其它神經系統(tǒng)疾病 胡賢達[18]認為二十五味珊瑚丸作為一種成分復雜的藥物，具有較多的潛在靶點，其可能參與以絲裂原活化蛋白激酶、胰島素、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白為主的細胞信號傳導通路，涉及炎癥、凋亡、β淀粉樣蛋白的表達及清除為主的生物學功能，在阿爾茨海默病的治療中起關鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)[19]，二十五味珊瑚丸與針灸結合能提升神經傳導速度，縮小末梢型感覺障礙范圍，能明顯減輕疼痛程度，在周圍神經病變中具有較好療效。焦艷等[20]發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚膠囊在中能提高繼發(fā)性脊髓損傷大鼠的腺苷水平的作用，增加神經細胞的自我修復能力；研究發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸能抑制D-半乳糖衰老模型大鼠的海馬錐體細胞的衰老變性及星形膠質細胞GFAP[21]及特異性烯醇化酶[22]的表達；在抗衰老上具有一定作用。

2 二十五味珊瑚丸的安全性研究

二十五味珊瑚丸在多種神經內科疾病的治療中療效確切，但其中含有大量的礦物藥，而鐵棒錘、朱砂是劇毒藥材，其毒性成分酯型生物堿和硫化汞。劉鳳玲等[23]通過以二十五味珊瑚丸 14.9 g/kg/次，24 h內重復3次給大鼠灌胃(相當于臨床用藥量的 2000多倍)后連續(xù)觀察大小鼠一般及體質發(fā)現(xiàn)，二十五味珊瑚丸無明顯急性毒性反應，而其分別以低劑量、中劑量、高劑量(即：0.4167 g/kg、0.8334 g/kg 和 1.6668 g/kg ，分別相當于二十五珊瑚丸臨床用量的 25倍、50倍，100倍)劑量連續(xù)灌胃30 d觀察二十五味珊瑚丸對大鼠的亞急性毒性，發(fā)現(xiàn)中劑量及高劑量可使大鼠ALT、BUN 顯著升高，在肝、腎、肺病理切片可觀察到二十五味珊瑚丸對其的毒性損害。其研究認為二十五味珊瑚丸毒性損害具有一定的劑量依賴性，主要毒性靶器官為肝、腎、肺，表明二十五味珊瑚丸不宜長期大量服用。李敏等[24]通過低劑量、中劑量、高劑量(即：0.3333 g/kg、0.667 g/kg 和 1.333 g/kg)二十五味珊瑚丸灌喂大鼠進行長達三個月長期毒性實驗后剖殺動物，取其樣品分析銅, 汞, 鉛在組織器官可能的蓄積分布情況，發(fā)現(xiàn)汞在腎臟和肝臟可能有一定蓄積性，鉛在心臟可能有一定蓄積性，動物實驗提示其具有一定的肝腎毒性，以上兩個動物實驗均表明二十五味珊瑚丸不宜大量長期應用。廖一諾[25]通過研磨、溶解、超聲粉碎、離心等過程得到二十五味珊瑚丸丸納米顆粒并研究其對SH-SY5Y細胞及大鼠的影響發(fā)現(xiàn)納米顆粒通過其小尺寸效應通過生物膜，透過血腦屏障，進入細胞，直接沉積于海馬神經元、肝臟細胞，導致細胞形態(tài)改變，同時其可使大鼠中樞興奮性增高，并導致星形膠質細胞激活、神經元受損，表明二十五味珊瑚丸對神經系統(tǒng)的損害。

3 小結

二十五味珊瑚丸是由藏醫(yī)藥學家帝瑪·格西單增彭措在公元十八世紀研制而成，對神經系統(tǒng)疾病具有良好的療效。大量研究證明其在腦梗死、頭痛、癲癇、周圍神經病變、阿爾茨海默病、脊髓損傷、延緩衰老中具有較好的作用，其機制可能與抗氧化、改善免疫功能、抗炎、影響信號通路等有關?，F(xiàn)有動物及細胞實驗研究均表明，其存在一定的心肝腎腦毒性，但其急性毒理及動物實驗臨床用藥量相對于正常人用量相差較大，基本為常人用量的幾十倍以上，尚未見其臨床應用常規(guī)劑量對心肝腎功能的損害報道。因臨床常用劑量服用時間研究其對心肝腎功能的影響不明確，后期的研究可以在驗證其安全性基礎上，進一步探討其的作用機制。此外，神經系統(tǒng)疾病中的信號通路的研究越來越多，而PI3K/AKT，MAPK等信號通路能影響細胞增殖、抗衰老、細胞氧化進程，探討二十五味珊瑚丸對PI3K/AKT，MAPK等信號通絡的影響也值得研究者關注。