腸道黏膜免疫進(jìn)展為中藥免疫研究提供的機(jī)遇①

周 聯(lián) 黃紹偉 羅 霞 蘇雨琳

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州 510006)

腸道黏膜免疫是黏膜免疫系統(tǒng)(Mucosal immune system，MIS)最重要的組成部分，在人體內(nèi)腸道黏膜約有400 m2與外界抗原直接接觸，且黏膜組織中的免疫細(xì)胞占所有免疫細(xì)胞的80%[1]。腸道黏膜不僅富含淋巴組織和細(xì)胞，且處于一個(gè)復(fù)雜、多樣的抗原環(huán)境中，主要包括大量的食物和腸道微生態(tài)中的各種成分。

不僅如此，腸道黏膜免疫與黏膜外免疫還存在緊密關(guān)聯(lián)，它們之間能通過免疫細(xì)胞或各種細(xì)胞因子或其他分子等相互影響。所以，口服中藥湯劑不論是直接或間接作用于腸道黏膜免疫都有可能既影響到局部的腸道黏膜免疫，又繼而作用于機(jī)體的整體免疫，這種作用方式或許與湯劑水溶性成分或大分子多糖成分是否吸收無關(guān)。

1 腸道黏膜免疫

黏膜免疫的研究在近20年取得了較大的進(jìn)展，其主要由分布于胃腸道、淚道、唾液分泌管、呼吸道、泌尿生殖道和乳腺黏膜內(nèi)的淋巴組織組成，它們占身體淋巴組織的大部分，因此，受到人們的廣泛關(guān)注。在黏膜免疫的研究中，以腸道黏膜免疫研究報(bào)道最多。

腸道黏膜免疫系統(tǒng)主要由腸相關(guān)淋巴組織(Gut associated lymphoid tissue，GALT)組成，包括覆蓋于黏膜表面的上皮組織、細(xì)胞、固有層的免疫細(xì)胞及其產(chǎn)生的分子、分泌物、腸系膜淋巴結(jié)、孤立淋巴濾泡等(見圖1)，是機(jī)體抵御病原體的第一道防線。

腸道上皮細(xì)胞被認(rèn)為是腸道黏膜固有免疫及適應(yīng)性免疫的重要細(xì)胞成分，尤其是上皮細(xì)胞特殊分化而來的M細(xì)胞(Microfold cells)。相鄰的腸上皮細(xì)胞通過緊密連接(Tight junction,TJ)相連，以阻斷微生物等抗原和毒素等的進(jìn)入，一旦ZO-1、Occludin等TJ蛋白受到破壞，腸上皮間通透性增加，腸腔微生物及其代謝產(chǎn)物中的病原相關(guān)分子模式(Pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)可與免疫細(xì)胞的模式識(shí)別受體(Pattern recognition receptor，PRR)結(jié)合，激活免疫細(xì)胞分泌炎癥因子，如IL-18、IL-6、腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor,TNF)-α、干擾素γ(Interferon，IFN-γ)等。炎癥因子反過來也會(huì)作用于腸上皮細(xì)胞，導(dǎo)致上皮細(xì)胞間TJ的進(jìn)一步破壞，這可能是炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease,IBD)遷延反復(fù)的原因[2]。而且，腸上皮細(xì)胞通過Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)識(shí)別腸道微生物成分，可防止右旋糖酐硫酸鈉(Dextran sulfate sodium,DSS)所致的上皮損傷[3]。此外，M細(xì)胞在腸道黏膜免疫中也扮演著至關(guān)重要的角色，它可以攝取并傳遞抗原至腸上皮底部的樹突狀細(xì)胞(Dendritic cells,DC)，將抗原加工、呈遞給固有層漿細(xì)胞，漿細(xì)胞分泌IgA進(jìn)入腸腔可維持腸道穩(wěn)態(tài)。更重要的是，M細(xì)胞對(duì)抗原的攝取和提呈，可以進(jìn)一步啟動(dòng)特異性免疫。

腸道上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞(Intraepithelial lympho-cyte，IEL)是人體內(nèi)最大的淋巴細(xì)胞群之一，據(jù)估計(jì)，小鼠小腸有2 500～5 000萬個(gè)IEL，即每10個(gè)腸上皮細(xì)胞(IECs)中約有1個(gè)IEL。腸道IEL主要是T細(xì)胞，在人類腸上皮，大部分上皮間T細(xì)胞是CD8+，在小鼠大約50%TCR為γδ形式，而人類只有約10%的TCR為γδ形式，其比例均高于其他組織的γδ型T細(xì)胞的比例。在上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞中，不論是表達(dá)αβTCR還是表達(dá)γδTCR的T細(xì)胞均顯示出有限的抗原受體多樣性，這些發(fā)現(xiàn)表明上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞不同于其他部位的大多數(shù)T細(xì)胞，其具有有限的特異性，只識(shí)別上皮表面的常見微生物[4]。固有層T細(xì)胞多為CD4+，多數(shù)具有活化的效應(yīng)T細(xì)胞或記憶性T細(xì)胞表型，這些固有層的效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞均來源于GALT和腸系膜淋巴結(jié)中的幼稚細(xì)胞，通過循環(huán)并優(yōu)先定居于固有層。

黏蛋白(Mucoprotein，MUC)是腸上皮杯狀細(xì)胞產(chǎn)生黏液中主要大分子成分，MUC1具有很強(qiáng)的抗炎作用，在腸上皮細(xì)胞的頂端細(xì)胞表面起誘餌分子的作用，以限制細(xì)菌的黏附、移位和炎癥；MUC2是黏膜屏障的重要組成，MUC2對(duì)杯狀細(xì)胞和CD103+樹突狀細(xì)胞之間的協(xié)同作用可導(dǎo)致Treg細(xì)胞分化和免疫耐受，缺少M(fèi)UC2的小鼠腸黏液層變薄且通透性變強(qiáng)，細(xì)菌遷移至上皮細(xì)胞的數(shù)量增加，易導(dǎo)致炎癥的發(fā)生。

圖1 腸道黏膜免疫系統(tǒng)組成Fig.1 Composition of intestinal mucosal immune system

此外，腸上皮黏膜還存在一類重要的天然免疫細(xì)胞亞群——固有淋巴細(xì)胞(Innate lymphoid cells，ILCs)，其具備固有免疫和適應(yīng)性免疫細(xì)胞的雙重特征。ILC根據(jù)其分泌的細(xì)胞因子差異可分為5類[5]，包括細(xì)胞毒性自然殺傷(Natural killer，NK)細(xì)胞、ILC1、ILC2、ILC3、淋巴組織誘導(dǎo)(Lymphoid tissue inducer，LTi)細(xì)胞等，在微生物感染、淋巴組織的形成、損傷后的組織修復(fù)和腸道穩(wěn)態(tài)的維持中起著重要作用[6]。T-BET調(diào)節(jié)NK細(xì)胞和ILC1中1型細(xì)胞因子IFN-γ和TNF-α的產(chǎn)生，可激活腸道抗感染反應(yīng)[7]；而轉(zhuǎn)錄因子EOMES的表達(dá)又可區(qū)分NK細(xì)胞(EOMES+)和ILC1(EOMES-)[8]。ILC2表達(dá)GATA-3和RORα，分泌2型細(xì)胞因子IL-5和IL-13，導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞浸潤、黏液分泌過多和氣道炎癥[9]。ILC3利用RORγt來刺激Th17相關(guān)細(xì)胞因子IL-17A和/或IL-22的產(chǎn)生，維持腸黏膜屏障的完整性；LTi細(xì)胞通過LTβ使用相同的轉(zhuǎn)錄因子來促進(jìn)胎兒期次級(jí)淋巴組織的形成[10,11]。

GALT與黏膜屏障所形成的嚴(yán)密防御體系，構(gòu)成了機(jī)體抵抗病原微生物入侵的第一道屏障，該屏障的健全，可以有效阻止絕大部分的感染。

2 腸道黏膜免疫與整體免疫

黏膜免疫系統(tǒng)雖然有自身的特點(diǎn)和相對(duì)的獨(dú)立性，但畢竟是機(jī)體免疫的一部分，它可以通過淋巴回流、淋巴細(xì)胞歸巢以及免疫分子等實(shí)現(xiàn)與身體各部位免疫器官或組織進(jìn)行信息交換，從而相互關(guān)聯(lián)、相互影響。

腸腔抗原經(jīng)過M細(xì)胞傳遞給派氏結(jié)中的DC處理加工，而后由T細(xì)胞或B細(xì)胞識(shí)別抗原，識(shí)別抗原的T、B細(xì)胞遷移至腸系膜淋巴結(jié)成熟并增殖，釋放到胸導(dǎo)管，再進(jìn)入體循環(huán)，分配到其他組織黏膜及身體其他部位發(fā)揮其免疫功能(見圖2)。因此，腸道黏膜免疫對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能的正常維持至關(guān)重要，這也是腸道黏膜的異常免疫應(yīng)答能影響機(jī)體整體免疫系統(tǒng)的重要機(jī)制[12]。

不僅如此，腸道黏膜免疫的改變還可以通過影響腸道微生物及其代謝產(chǎn)物、內(nèi)分泌分子、免疫細(xì)胞、免疫分子以及迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)的腸-腦軸信號(hào)等，引發(fā)神經(jīng)精神疾病、自身免疫性疾病、代謝性疾病等，甚至腫瘤的發(fā)生[13-16]。

反過來，淋巴細(xì)胞歸巢是機(jī)體免疫參與黏膜免疫的主要機(jī)制。淋巴細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用進(jìn)入黏膜實(shí)現(xiàn)淋巴細(xì)胞的有效歸巢，不僅需要黏附分子及其配體相互作用，也需要趨化因子及其受體的參與。外周歸巢受體L-選擇素(CD62L)能與配體黏膜地址素細(xì)胞黏附分子(Mucosal addressin cell adhesion molecule，MAdCAM)-1結(jié)合，介導(dǎo)幼稚淋巴細(xì)胞與高內(nèi)皮小靜脈(High endothelial venules，HEVs)黏附進(jìn)入腸道黏膜，在黏膜免疫中發(fā)揮作用[17]。趨化因子CCL28和CCL25能介導(dǎo)IgA抗體生成細(xì)胞(Antibody-producing cells，ASCs)轉(zhuǎn)移到呼吸道和胃腸道的黏膜部位[18]；表達(dá)趨化因子受體CCR9的成熟淋巴細(xì)胞能和其腸道黏膜上皮表達(dá)的CCL25受體結(jié)合從而歸巢到小腸[18]。此外，進(jìn)入器官黏膜淋巴組織中的DC可通過分泌維甲酸誘導(dǎo)T細(xì)胞表面CCR9和a4β7的表達(dá)，使T細(xì)胞歸巢到腸道固有層[19]。

圖2 腸道黏膜淋巴細(xì)胞的再循環(huán)與歸巢Fig.2 Recirculation and homing of intestinal mucosal lymphocytes

3 腸道菌群

哺乳動(dòng)物胃腸道存在大量的微生物，如在人類糞便中發(fā)現(xiàn)了大約990萬個(gè)微生物基因[20,21]，僅結(jié)腸中細(xì)菌的含量就高達(dá)1011CFU/ml。人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到腸道菌群是人體內(nèi)最復(fù)雜和種群數(shù)量最大的共生微生物，其直接參與人體的消化、營養(yǎng)吸收、能量供應(yīng)、脂肪代謝、免疫調(diào)節(jié)、抵御疾病等諸多方面[22]。腸道微生物群及其與宿主共代謝形成的相互影響的微生物穩(wěn)態(tài)，構(gòu)成了腸黏膜的生物屏障，可抵御致病菌的入侵和定植[23]。

腸道菌群是維護(hù)人體健康的重要因素之一，與機(jī)體的免疫更是存在天然的聯(lián)系。腸道菌群及其相關(guān)抗原可以促進(jìn)和馴化機(jī)體免疫系統(tǒng)的發(fā)育和成熟，而腸道黏膜免疫系統(tǒng)則可以限制腸道菌群過度繁殖，兩者處于一種動(dòng)態(tài)平衡，一旦這種平衡受到破壞，既可以影響到機(jī)體的免疫系統(tǒng)，也能參與眾多疾病的發(fā)生。

目前認(rèn)為與腸道菌群失調(diào)相關(guān)的疾病主要包括：炎癥性腸病、腸易激綜合征、消化不良、脂肪肝以及腫瘤、心血管疾病、精神性疾病、帕金森病和阿爾茲海默病等[24]。因此，維持腸道菌群的穩(wěn)定對(duì)機(jī)體的健康尤為重要，反之，能恢復(fù)腸道微生態(tài)的平衡也就有可能干預(yù)疾病的進(jìn)程。

研究表明，給予益生菌有助于預(yù)防和恢復(fù)患者失調(diào)的腸道菌群，如使用乳酸桿菌和雙歧桿菌，可干預(yù)腸道功能障礙，也有革蘭氏陰性菌大腸桿菌Nissle 1917(EcN)用于治療慢性便秘和結(jié)腸炎的報(bào)道[25]，Mutaflor中含有EcN株，現(xiàn)已用于治療IBD和感染性腹瀉病，給新生兒注射可防止多重耐藥的病原體在腸道內(nèi)的傳播[26]。最近對(duì)復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染患者的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，糞便微生物移植治療的患者治愈率比單獨(dú)使用抗生素或與腸道灌洗相關(guān)的抗生素治療的患者高出94%。而且，類桿菌和硬壁菌(梭狀芽胞桿菌簇Ⅳ和ⅩⅣa)水平增加，無復(fù)發(fā)[27]。此外，從瘦供體向代謝綜合征患者輸注腸道微生物群在6周內(nèi)改善了胰島素敏感性，同時(shí)增加了產(chǎn)生丁酸的腸道細(xì)菌。

4 腸道菌群與腸道黏膜免疫

腸道菌群為一個(gè)“虛擬器官”發(fā)揮作用，它提供了機(jī)體自身不能解決的代謝功能，如降解復(fù)雜的碳水化合物以產(chǎn)生重要的能源(如短鏈脂肪酸)以及合成維生素等[28]。

腸道菌群還有一個(gè)至關(guān)重要的功能就是促進(jìn)免疫系統(tǒng)發(fā)育和馴化機(jī)體的免疫系統(tǒng)。在無菌條件下飼養(yǎng)的動(dòng)物，淋巴組織發(fā)育不良，其T和B細(xì)胞功能均有缺陷，循環(huán)CD4+T細(xì)胞數(shù)量和抗體產(chǎn)生也都減少，重新建立菌群后，以上情況恢復(fù)正常[29,30]。脆弱類桿菌和枯草芽孢桿菌組合能促進(jìn)GALT的發(fā)育[31]。益生菌乳酸桿菌和雙歧桿菌利用食物中的碳水化合物增加短鏈脂肪酸(Short-chain fatty acids，SCFAs)和丁酸鹽水平，而SCFA可通過G-蛋白結(jié)合受體和表觀遺傳機(jī)制發(fā)揮抑制免疫性炎癥的作用[32,33]。在健康嬰幼兒腸道內(nèi)，雙歧桿菌定植時(shí)間越早，外周血中檢測出IgA的時(shí)間也就越早，并且外周血IgA定向細(xì)胞的數(shù)量會(huì)伴隨著雙歧桿菌的增加而增加[34]，而且，嬰兒早期糞便樣品中雙歧桿菌的數(shù)量與黏液sIgA分泌濃度呈正相關(guān)[35]。

PRRs能結(jié)合微生物高度保守的分子結(jié)構(gòu)，包括TLRs和胞漿中的NOD樣受體(NLR)等，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)從而促進(jìn)抗菌肽和黏蛋白的分泌[36]。例如，脆弱類桿菌(B.fragilis)產(chǎn)生一種多糖(多糖a，PSA)以TLR2依賴的方式介導(dǎo)CD4+T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Foxp3+Treg細(xì)胞，產(chǎn)生IL-10，抑制IL-17的產(chǎn)生，并保護(hù)機(jī)體免受炎癥損傷[37]。革蘭氏陽性分節(jié)絲狀細(xì)菌(Segmented filamentous bacteria,SFB)在小鼠小腸的定植可通過黏膜免疫調(diào)節(jié)信號(hào)有效調(diào)節(jié)腸道微生物群，它在小腸固有層誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化，再通過分泌IL-17、IL-22和IL-21保護(hù)宿主免受真菌和細(xì)菌感染[38]。IL-22還能增強(qiáng)上皮細(xì)胞緊密連接，并誘導(dǎo)黏抗菌蛋白的產(chǎn)生，這些都有抵御致病性侵入的可能。除SFB外，某些梭狀芽胞桿菌(Ⅳ、ⅩⅣa和ⅩⅧ群)和擬桿菌可增強(qiáng)腸道CD4+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)的豐度[39]。這些T細(xì)胞能夠維持對(duì)共生菌的耐受性，抑制對(duì)自身抗原和細(xì)菌抗原的侵襲性免疫反應(yīng)，并通過激活NF-κB依賴的信號(hào)通路促進(jìn)上皮損傷修復(fù)，維持腸道微環(huán)境的穩(wěn)定。

食物常被腸道菌群代謝為以乙酸、丙酸和丁酸為主的短鏈脂肪酸，乙酸和丙酸是由擬桿菌門代謝產(chǎn)生，其中，丙酸又可被降解為乙酸鹽，輸送到腸道黏膜影響其免疫；丁酸是由厚壁菌門代謝產(chǎn)生，可作用于腸道黏膜，為腸道黏膜上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞提供能量，進(jìn)而影響?zhàn)つっ庖?。短鏈脂肪酸也可通過信號(hào)通路，進(jìn)而影響?zhàn)つっ庖遊40]。

外源色氨酸代謝產(chǎn)物芳香烴受體(AHR)信號(hào)在哺乳動(dòng)物腸道免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用[41]。AHR促進(jìn)Th17和ILC3細(xì)胞在體外的分化，維護(hù)腸道黏膜免疫的穩(wěn)態(tài)[42]。

所有腸道菌群與腸道黏膜免疫相互影響的研究，都為以腸道菌群為靶標(biāo)，通過腸道黏膜免疫治療疾病提供了理論依據(jù)。

5 中藥對(duì)腸黏膜免疫的影響

隨著中醫(yī)藥免疫學(xué)的發(fā)展，越來越多的學(xué)者關(guān)注到中藥對(duì)機(jī)體黏膜免疫的影響，尤其是對(duì)腸道黏膜免疫的作用。

5.1中藥對(duì)腸道黏膜上皮屏障的影響 腸道上皮形成的物理屏障是黏膜屏障的重要組成，是固有免疫的一部分，對(duì)機(jī)體健康的維持至關(guān)重要，一旦上皮損傷便會(huì)引起腸道疾病，甚至誘發(fā)全身性疾病?，F(xiàn)有大量文獻(xiàn)報(bào)道了中藥復(fù)方、單味藥、提取物和分離得到的單體成分都具有促進(jìn)腸道上皮屏障損傷修復(fù)的作用。

大黃素是報(bào)道相對(duì)較多的成分，可通過抑制NF-κB和HIF1α信號(hào)通路調(diào)控腸上皮細(xì)胞緊密連接蛋白ZO-1、Occludin等，拮抗炎癥及缺氧所致的機(jī)械屏障損傷[43]。另有中藥單體小檗堿可通過抑制MLCK-MLC信號(hào)通路促進(jìn)炎癥性腹瀉患者的腸黏膜損傷[44]。除此之外，還有黃芩苷、姜黃素、芍藥苷、大黃酸、丹皮酚、苦參素、山姜素、黃芪甲苷等相關(guān)作用的報(bào)道。

七味白術(shù)散可有效增長小腸絨毛長度、降低隱窩深度，促使腸道黏膜恢復(fù)至正常狀態(tài)[45]；加味大承氣湯可增加腸黏膜厚度，通過抑制腸道黏膜上皮細(xì)胞凋亡進(jìn)而保護(hù)腸道黏膜完整性[46]；黃芩湯也可通過對(duì)ZO-1、Occludin的調(diào)控修復(fù)腸黏膜結(jié)構(gòu)。盡管目前中藥對(duì)機(jī)體黏膜上皮屏障的保護(hù)作用的認(rèn)識(shí)越來越多，但其具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

5.2中藥對(duì)腸道黏膜免疫功能的影響 中藥除了有助于保護(hù)腸道黏膜完整性外，對(duì)腸道黏膜免疫功能也具有調(diào)節(jié)作用。例如，生姜瀉心湯可通過上調(diào)大鼠腸黏膜sIgA的表達(dá)及調(diào)節(jié)CD4+T和CD8+T淋巴細(xì)胞的數(shù)量預(yù)防化療藥物所致的腹瀉[47]。銀萊湯可通過增加腸黏膜sIgA分泌及適度調(diào)節(jié)細(xì)胞因子TNF-α與IL-10的水平，增強(qiáng)腸黏膜局部免疫功能[48]。七味白術(shù)散能下調(diào)腸道IFN-γ的表達(dá)，上調(diào)IL-4、IL-10的表達(dá)，提高小腸腸道sIgA含量，促進(jìn)腸道菌群恢復(fù)和小腸黏膜免疫組織修復(fù)。疏肝健脾的中藥復(fù)方可以通過上調(diào)CD4+/CD8+的比值，降低促炎細(xì)胞因子IL-1β與升高抗炎因子IL-4的水平以調(diào)節(jié)腸黏膜局部免疫[49]。

中藥多糖具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用，但因其大分子難以吸收而備受質(zhì)疑，近年來中藥多糖對(duì)腸道黏膜免疫的廣泛研究有助于揭示其作用機(jī)制[50]。

香菇多糖可增加派氏結(jié)濾泡相關(guān)上皮中的M細(xì)胞數(shù)量，并促進(jìn)派氏結(jié)淋巴細(xì)胞的增殖活化，誘導(dǎo)黏膜局部免疫應(yīng)答[51]?！败诬摺敝苿┒嗵谴龠M(jìn)上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞和杯狀細(xì)胞數(shù)量增加，拮抗環(huán)磷酰胺對(duì)小鼠腸黏膜的免疫損害作用，增強(qiáng)腸道黏膜免疫功能[52]。太子參莖葉多糖和當(dāng)歸多糖均能提高腸道黏膜sIgA及細(xì)胞因子IL-2、IL-4的含量，促進(jìn)腸道免疫細(xì)胞的增殖,提高機(jī)體免疫[53,54]。

6 中藥與腸道菌群

腸道菌群與腸黏膜免疫共同維持著腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，其中一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，均有可能引起腸道及其他部位的疾病。已有研究證實(shí)，中藥不僅可以調(diào)節(jié)腸道黏膜免疫，還可以與腸道菌群相互作用，間接作用于黏膜免疫。一方面，中藥可調(diào)節(jié)腸道菌群的組成及其代謝、代謝產(chǎn)物；另一方面，腸道菌群可代謝中藥成分，改變其理化特性，以便發(fā)揮治療作用[55]。

6.1中藥調(diào)節(jié)腸道菌群的組成和代謝 口服中藥進(jìn)入腸道，首先接觸到的就是腸道黏膜和菌群，并與其相互作用。眾多研究證明，中藥能顯著調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)，促進(jìn)有益細(xì)菌的生長，抑制條件致病菌的過度繁殖，維持其平衡和腸道環(huán)境的健康。

單味中藥如黨參、茯苓、白術(shù)、黃芩、黃連、神曲、山茱萸、熟地黃、枸杞子、女貞子、鎖陽等，或中藥單體如茶多酚、槲皮素、姜黃素、小檗堿等，或中藥多糖成分如馬齒莧多糖、黃精多糖、黃芪多糖等，或方劑中的四君子湯、葛根芩連湯、清熱化濕復(fù)方等，對(duì)腸道菌群均有調(diào)節(jié)作用。大部分表現(xiàn)為乳酸桿菌、雙歧桿菌等益生菌數(shù)量的增加，腸球菌、大腸桿菌等致病菌數(shù)量的減少。但也有少部分藥物如七味白術(shù)散滴劑和七味白術(shù)提取物對(duì)抗生素聯(lián)合番瀉葉所致的菌群失調(diào)小鼠腸道中的腸球菌、腸桿菌、乳桿菌和雙歧桿菌均有一定的恢復(fù)作用[56,57]。此外，中藥也可促進(jìn)腸道菌群的代謝產(chǎn)物SCFA的產(chǎn)生，進(jìn)而起到防治疾病的作用。如山楂多糖可以促進(jìn)3種擬桿菌的生長，產(chǎn)生SCFA[58]；小檗堿提高肥胖自發(fā)突變的純合子(ob/ob)小鼠糞便和血漿中丁酸的含量[59]；羥基紅花黃色素A可增加盲腸中乙酸、丙酸和丁酸的含量等[60]。

6.2腸道菌群對(duì)中藥的代謝和轉(zhuǎn)化 腸道的微生物在腸道可以分解或轉(zhuǎn)化進(jìn)入消化道的物質(zhì)也是一個(gè)不可忽視的過程，這個(gè)過程既可以為細(xì)菌自己的生存提供營養(yǎng)，也為人體提供機(jī)體所需的物質(zhì)，但不能排除部分分解或代謝的產(chǎn)物對(duì)人體有害。

那么，腸道菌群是否也可能將口服中藥湯劑中不易吸收的水溶性成分和大分子成分轉(zhuǎn)化為小分子或易于吸收的成分呢？中藥進(jìn)入腸道后，在腸道微生物群的作用下，其成分經(jīng)氧化、還原和進(jìn)一步的化學(xué)反應(yīng)，有可能提高其生物利用度[61]。中藥黃芩中的有效成分黃芩苷可經(jīng)腸道菌群代謝為黃芩素；葛根的有效成分葛根素可被代謝為大豆黃素；豆豉的有效成分異黃酮苷可被代謝成毛蕊異黃酮等。這些產(chǎn)物部分與原來的物質(zhì)具有相似的療效，但部分產(chǎn)物也會(huì)呈現(xiàn)新的藥理活性。在理化性質(zhì)上，也有部分原來不易吸收的成分變得易于吸收。此外，腸道微生物群表達(dá)各種酶，這些酶可以通過代謝激活或滅活一些中藥成分[62]，如腸道細(xì)菌可以代謝含有糖苷鍵的中藥的許多活性成分[63]。

7 小結(jié)與展望

黏膜作為免疫細(xì)胞最豐富的免疫部位之一，與黏膜外免疫共同構(gòu)成了人體的免疫系統(tǒng)，一方面黏膜免疫與黏膜外免疫相互影響、相互溝通共同維持機(jī)體的免疫穩(wěn)態(tài)，另一方面，黏膜免疫中最大的腸道黏膜免疫系統(tǒng)還受到以腸道菌群為主的腸道微生態(tài)和進(jìn)入腸道的各種食物、藥物等物質(zhì)的直接影響。而口服中藥進(jìn)入腸道后首先會(huì)與腸道菌群和腸道黏膜相互作用，因此，腸道菌群和黏膜免疫極有可能是解釋中藥作用機(jī)制的重要環(huán)節(jié)，或作為中藥作用的重要靶點(diǎn)，值得關(guān)注和研究。

首先，中藥中不易吸收的極性較大的水溶性成分和中藥多糖等大分子可能會(huì)通過作用于腸道黏膜發(fā)揮機(jī)體腸道黏膜外免疫的作用。

其次，這些成分也可以通過影響腸道菌群的構(gòu)成、代謝及其代謝產(chǎn)物的量等，作用于黏膜免疫系統(tǒng)，進(jìn)而影響到機(jī)體的各個(gè)部位。中藥也有可能通過作用于腸道菌群的某一屬、某一種，甚至某一具體的微生物發(fā)揮作用。

第三，既然人體健康與腸道微生態(tài)和黏膜免疫間構(gòu)成的、處于動(dòng)態(tài)平衡的局部微環(huán)境有關(guān)，中藥也完全有可能通過對(duì)該平衡的調(diào)節(jié)治療疾病。

第四，中藥復(fù)方是中醫(yī)治療疾病的用藥特點(diǎn)和優(yōu)勢，復(fù)雜的腸道微生態(tài)和黏膜免疫或許為中藥多成分、多靶點(diǎn)作用的研究提供了很好的研究對(duì)象和機(jī)會(huì)。此外，中醫(yī)證本質(zhì)的現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵不明阻礙了中醫(yī)現(xiàn)代化進(jìn)程，根據(jù)腸道微生態(tài)對(duì)黏膜免疫作用及其與黏膜外免疫的相互關(guān)聯(lián)，以及中醫(yī)的整體觀，或許可以從腸道黏膜免疫找到證本質(zhì)研究的突破口，尤其是腸道濕熱證之類的證候。

雖然目前的相關(guān)研究已取得初步結(jié)果，但現(xiàn)有研究總體上還停留在觀察現(xiàn)象的層面，并不能很好的揭示其具體的作用機(jī)制。例如：研究中藥對(duì)腸道黏膜免疫或腸道菌群的影響時(shí)，主要是比較片面地觀察兩者的變化，并沒有揭示具體通過何種途徑影響?zhàn)つっ庖呋蚰c道菌群。因此，在未來研究中，應(yīng)該注重相關(guān)研究的深度和作用的細(xì)節(jié)，而非廣度。