多學(xué)科診治食管鱗癌放化療后局部繼發(fā)肉瘤樣癌1 例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

姚鈞 吳成寶 柏會(huì)明

1 臨床資料

患者,男,67 歲,農(nóng)民。因“食管鱗癌放化療后12 年,進(jìn)行性吞咽困難4 個(gè)月”而入院?；颊哂?2 年前無明顯誘因下出現(xiàn)進(jìn)行性吞咽困難,以進(jìn)食快或食物較粗時(shí)癥狀明顯,進(jìn)軟食暢,無疼痛、咳嗽、聲音嘶啞,無發(fā)熱消瘦。行胃鏡病理檢查：食管上中段中分化鱗癌。CT 檢查未見頸部、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,腹部B 超檢查未見異常。在本院行食管癌放射治療,8MV X 線普通外照射,前后野照射40 Gy/20 f,右前左后野照射22 Gy/11 f,并予以氟尿嘧啶口服液口服化療2 個(gè)療程。治療效果可,進(jìn)食情況明顯改善,復(fù)查CT 及消化道鋇透,近期療效部分緩解(PR)。后未進(jìn)一步治療,也未遵醫(yī)囑定期來本院復(fù)查。4 個(gè)月前起,患者漸覺進(jìn)食時(shí)有受阻感,癥狀進(jìn)行性加重,無其他不適,遂入本院進(jìn)一步檢查治療?；颊哂形鼰熓?0 余年,有高血壓史15 年,目前自服降壓藥,血壓控制基本正常。查體：卡氏(KPS)評(píng)分90 分,淺表淋巴結(jié)未及腫大,肺部未及干濕性啰音,心率齊,腹軟,無壓痛,未及包塊,下肢無水腫,神經(jīng)系統(tǒng)(NS)(-)。入院后行血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)、大便常規(guī)、心電圖、腹部B 超檢查未見明顯異常。CT：兩肺紋理輕度增多模糊,氣管、支氣管未見狹窄及堵塞,肺門淋巴結(jié)未見增大,食管上段管壁增厚,縱隔內(nèi)未見明確增大的淋巴結(jié),心影及大血管未見明顯異常,雙側(cè)胸膜腔內(nèi)未見積液征象。消化道鋇透：食管上中段管壁僵硬,擴(kuò)張度差,鋇劑通過尚可,賁門擴(kuò)張好,胃壁軟,無龕影及充盈缺損,胃黏膜稍增粗,胃蠕動(dòng)排空良好,十二指腸未見異常。首次胃鏡病理：食管距門齒24～27 cm 鱗狀上皮中度不典型增生,伴急慢性炎、壞死形成、肉芽組織增生。3 d 后再次行胃鏡病理檢查示：食管24～27 cm 急慢性炎伴小灶壞死、鱗狀上皮增生,間質(zhì)見異型增生的梭形細(xì)胞,梭形細(xì)胞腫瘤不能除外,建議免疫組化檢測(cè)進(jìn)一步明確診斷。標(biāo)本送至江蘇省人民醫(yī)院免疫組化檢測(cè):CK-Pan(+),CK5/6(-),CK8/18(-),Ki67(30%+),SMA(-),S-100(-),Desmin(-),CD34(-),P40(-),P63(-),結(jié)合HE 切片,本例為梭形細(xì)胞惡性腫瘤腫瘤,考慮為肉瘤樣癌。

2 病案分析

2.1 病例特點(diǎn) 影像科金成主任醫(yī)師：食管癌患者入院后需常規(guī)檢查頸、胸、腹部薄層增強(qiáng)CT 及消化道鋇透。CT 檢查可明確食管癌局部病灶侵犯范圍、與周圍組織器官的關(guān)系、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,該患者CT檢查示上中段管壁厚度＞1 cm,病灶較大,但與周圍未見明顯黏連,氣管未受壓,食管旁、氣管食管溝等常見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位未見腫大淋巴結(jié),肺內(nèi)未見占位性病變,未見炎性病變,腹部未見異常,提示該患者以局部病變?yōu)橹?。消化道鋇透檢查可觀察食管黏膜情況,該患者鋇透提示食管局部病變是髓質(zhì)型,未見明顯潰瘍,病灶上方無擴(kuò)張,提示未完全梗阻。CT 及鋇透檢查無特異性,僅根據(jù)CT 及鋇透片子還無法診斷食管肉瘤樣癌,最終確診依賴病理結(jié)果。對(duì)食管癌的T分期,超聲內(nèi)鏡準(zhǔn)確性高,但目前本院沒有超聲內(nèi)鏡,若患者經(jīng)濟(jì)條件尚可,可建議患者至上級(jí)醫(yī)院行該檢查。本院也應(yīng)盡快開展該項(xiàng)目,超聲內(nèi)鏡對(duì)食管、胃、腸道病變的T 分期有不可替代的作用,特別是對(duì)擬行手術(shù)的患者。

病理科孫林副主任醫(yī)師：我國(guó)食管癌患者約90%以上是鱗形細(xì)胞癌,中-高分化為主,其他類型,如腺癌、小細(xì)胞癌等均較少,該患者病理結(jié)果示肉瘤樣癌,肉瘤樣癌是指有上皮性癌和肉瘤樣間質(zhì)兩種成分的腫瘤,是一種十分罕見的類型,占食管腫瘤的1%左右,在CT 等影像學(xué)上沒有特異性,無法與食管鱗癌、腺癌區(qū)分,確診依靠病理檢查結(jié)果,因?yàn)槿〔牡仍?術(shù)前確診率不高,結(jié)合免疫組化檢測(cè)可提高確診率。其高危因素有老年、男性、吸煙、飲酒、放療等,本例患者食管鱗癌放療后12 年,目前繼發(fā)肉瘤樣癌,考慮與放射治療有很大關(guān)聯(lián)。該種類型腫瘤侵襲性相對(duì)低,較少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血行轉(zhuǎn)移,5 年生存率高,預(yù)后較食管鱗癌好。

腫瘤放射治療科柏會(huì)明主任醫(yī)師：該患者12 年前因?yàn)槭彻荀[癌在本院行放射治療,因條件限制,行X線普通外照射,普通放療與現(xiàn)今的精確放療相比有其先天不足：①體位重復(fù)性差; ②照射野不能完全包括靶區(qū),有漏照可能性;③腫瘤劑量無法驗(yàn)證,靶區(qū)部分區(qū)域劑量不足；④脊髓受量高；⑤療效差,復(fù)發(fā)率高。精確放療有定位、計(jì)劃、治療 精準(zhǔn)的特點(diǎn),已成為目前放療的主流,本院去年購(gòu)進(jìn)的瓦里安加速器是目前全市最先進(jìn)的加速器,除三維適形(3D-CRT)、逆向調(diào)強(qiáng)(IMRT)、立體定向放療(SBRT)外,還可行容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療(VMRT),目前已治療約800 余人次,療效顯著。該患者首次治療時(shí)是鱗形細(xì)胞癌,本次入院檢查是肉瘤樣癌,屬于放射致癌,放射致癌有其特點(diǎn)：①既往有放射治療史；②繼發(fā)癌在既往照射范圍內(nèi)；③病理檢查結(jié)果與首次病理不同。目前隨著精確放療的普及,腫瘤控制率越來越高,生存期延長(zhǎng),增加了放射致癌的可能性,對(duì)于首次放療后生存期較長(zhǎng)的患者出現(xiàn)新發(fā)病灶,不能簡(jiǎn)單診斷為局部復(fù)發(fā),需行病理活檢及免疫組化檢查明確病變性質(zhì)。

2.2 治療方案 腫瘤外科周鑒基副主任醫(yī)師：食管癌放療后局部再治療是臨床的難點(diǎn),總體來說,預(yù)后不良,選擇正確適宜的治療方案是提高療效、延長(zhǎng)生存的關(guān)鍵,隨著外科技術(shù)經(jīng)驗(yàn)的提高,越來越多的食管癌放療后患者行手術(shù)治療。因?yàn)榧韧蟹暖熓?且隨著時(shí)間延長(zhǎng),病灶和周圍組織黏連嚴(yán)重,淋巴管血管閉塞,局部纖維化導(dǎo)致循環(huán)不良,不僅增加了手術(shù)難度,而且增加了各種并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),因此,嚴(yán)格術(shù)前評(píng)估、掌握手術(shù)適應(yīng)癥、選擇合適的患者是重中之重。對(duì)于這類患者,臨床上一般選擇右胸入路三切口的手術(shù)方式,暴露充分,方便操作,目前部分大型醫(yī)院甚至選擇胸腔鏡手術(shù),這對(duì)術(shù)者的操作技術(shù)水平提出了更高的要求。與首次治療的患者相比,圍手術(shù)期的處理更加重要,是患者能否安全度過圍手術(shù)期的前提,要特別注意的事項(xiàng)：術(shù)前詳細(xì)檢查分期、術(shù)中無菌無瘤操作、抗生素預(yù)防感染、短期激素預(yù)防水腫、心肺功能的監(jiān)測(cè)、全程營(yíng)養(yǎng)支持等。臨床發(fā)現(xiàn),雖然這類患者手術(shù)并發(fā)癥及死亡率高,部分患者甚至最終行姑息術(shù)或探查術(shù),但對(duì)順利行挽救手術(shù)并安全度過術(shù)后危險(xiǎn)期的患者而言,生存質(zhì)量及生存期明顯長(zhǎng)于非手術(shù)患者。本例患者病理是肉瘤樣癌,一般情況較好,且未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移,手術(shù)是理想的選擇,但要與患者及家屬詳細(xì)溝通,取得患者及家屬理解配合,如果患者及家屬不愿意承擔(dān)如吻合口瘺、膿胸、乳糜胸、肺部感染、呼吸衰竭、心臟意外、神經(jīng)損傷、死亡等風(fēng)險(xiǎn),千萬不能勉強(qiáng)手術(shù)。

腫瘤內(nèi)科楊榮副主任醫(yī)師：該患者首次治療時(shí)病理是鱗形細(xì)胞癌,鱗癌對(duì)化療較敏感,且當(dāng)時(shí)患者55 歲,體質(zhì)好,理應(yīng)行正規(guī)足療程化療,但不知出于什么原因,未請(qǐng)腫瘤內(nèi)科會(huì)診,只行氟尿嘧啶口服化療。目前病理與首次治療不同,是肉瘤樣癌,該類型腫瘤對(duì)化療敏感性差,且放療后局部血管閉塞,循環(huán)差,進(jìn)一步影響化療療效。目前對(duì)食管肉瘤樣癌無特別理想的化療方案,臨床應(yīng)用較多的化療方案主要有氟尿嘧啶+多西他賽、氟尿嘧啶+順鉑、多西他賽+順鉑、氟尿嘧啶+奧沙利鉑或奈達(dá)鉑等,單純化療效果差,需與手術(shù)或放療結(jié)合,在化療期間還需密切注意相關(guān)化療反應(yīng)。目前已進(jìn)入靶向治療及免疫治療時(shí)代,基于分子分型精準(zhǔn)治療基于分子標(biāo)志物個(gè)體化治療更適合本例患者,在相關(guān)研究中取得陽性結(jié)果的有白介素2、舒尼替尼、索拉非尼、貝伐珠單抗等,但單用效果也不理想。

腫瘤放射治療科柏會(huì)明主任醫(yī)師：該患者診斷是明確的,目前病理是肉瘤樣癌,病變局限,未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,患者及家屬若同意手術(shù),可先手術(shù)治療,根據(jù)術(shù)后病理情況再?zèng)Q定是否需要行術(shù)后放療,若患者及家屬不愿冒手術(shù)風(fēng)險(xiǎn),可行精確放療,在放療的基礎(chǔ)上配合化療或靶向治療。目前隨著放療加速器的研發(fā)進(jìn)展及計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展,已大幅度提高了治療療效,同時(shí)放療副反應(yīng)可控,治療效果甚至與手術(shù)不相上下,但因?yàn)榛颊呒韧蟹派渲委熓?再次放療范圍不宜大,淋巴引流區(qū)不照射,即采用累及野照射,放療過程中每周復(fù)查血常規(guī)以防骨髓抑制,每周復(fù)查消化道鋇透觀察病灶局部有無潰瘍以防穿孔,并需注意保暖避免受涼以防誘發(fā)肺炎,同時(shí)還需行營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)估,及時(shí)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)?？上确暖熤?4 Gy 時(shí)根據(jù)體質(zhì)情況、病灶退縮情況及放療副反應(yīng)情況決定是否需要繼續(xù)照射至60～64 Gy。在放療的基礎(chǔ)上配合化療可進(jìn)一步提高療效,其中以同步放化療效果最好,若身體條件差,可行序貫放化療,在療效提高的同時(shí)副反應(yīng)也相應(yīng)增加,需密切觀察,若體質(zhì)太差,可?；?予以扶正中成藥靜滴及其他藥物對(duì)癥支持治療改善體質(zhì)狀況以期盡可能完成放療療程。

2.3 治療情況 經(jīng)本院多位高年資主任討論,并把討論意見及本院實(shí)際情況反饋給患者及家屬,患者及家屬協(xié)商后因擔(dān)心手術(shù)風(fēng)險(xiǎn),不愿意行手術(shù)治療,要求行放射治療,并在放療結(jié)束后配合化療。仰臥位,熱塑體膜固定,CT 薄層增強(qiáng)定位,臨床醫(yī)師勾畫靶區(qū)：結(jié)合胃鏡、消化道鋇透、CT 可見病灶確定腫瘤靶區(qū)(GTV),上下外放2.5 cm,前后左右外放0.5 cm,并根據(jù)解剖屏障調(diào)整為臨床靶區(qū)(CTV),上下及前后左右外放0.5 cm為計(jì)劃靶區(qū)(PTV)。要求GTV 64 Gy,CTV 60 Gy,PTV 50 Gy,脊髓＜45 Gy,雙肺V20＜26%,V5＜60%。物理師制定放療計(jì)劃：7 野IMRT,醫(yī)師及物理師通過DVH圖及等計(jì)量曲線評(píng)估計(jì)劃,放療計(jì)劃通過后行錐形束CT(CBCT)驗(yàn)證后放療。放療過程中皮膚反應(yīng)Ⅰ級(jí),血液學(xué)反應(yīng)Ⅰ級(jí),食道黏膜反應(yīng)Ⅱ級(jí),肺部反應(yīng)Ⅱ級(jí),經(jīng)對(duì)癥治療后放療反應(yīng)減輕,順利完成放療療程,放療結(jié)束后復(fù)查CT 及消化道鋇透,療效評(píng)價(jià)PR,休息2 周后予以多西他賽+順鉑方案化療4 周期,化療順利,未有明顯不良反應(yīng)。目前已隨訪4 個(gè)月,無明顯不適癥狀,相關(guān)檢查未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移,病情穩(wěn)定。

3 討論

關(guān)于食管癌放療后的再程治療一直是腫瘤臨床醫(yī)師關(guān)注的問題,目前并無相關(guān)治療指南可參考,最佳治療方案仍未統(tǒng)一,各級(jí)醫(yī)院治療方法及療效差異較大,根據(jù)患者體質(zhì)狀況、腫瘤分期、病理特點(diǎn)等,多學(xué)科討論確定治療方案是提高療效的有效措施。

隨著外科理念的進(jìn)步,再程治療時(shí)行挽救性手術(shù)越來越得到臨床醫(yī)生的推崇,其中大部分患者需行開胸手術(shù),對(duì)極少數(shù)早期患者可考慮行內(nèi)窺鏡下微創(chuàng)手術(shù)治療。Sudo 等［1］對(duì)經(jīng)嚴(yán)格選擇的23 例食管癌放療后復(fù)發(fā)患者行挽救性手術(shù)的治療情況進(jìn)行了分析,所有患者均為R0 切除,中位生存期(MST) 58.6 個(gè)月,手術(shù)常見并發(fā)癥為吻合口漏、肺部感染。陳永順等［2］研究顯示,手術(shù)患者1、3、5 年生存率分別為48%、20%、7%,術(shù)后有4例發(fā)生吻合口瘺,1例行手術(shù)修補(bǔ),余3例經(jīng)引流、營(yíng)養(yǎng)支持后愈合。歐洲癌癥中心的報(bào)道顯示,308 例食管癌挽救性手術(shù)R0 切除率89%,3 年生存率40%,手術(shù)死亡率9%,手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率59%［3］。雖然挽救性手術(shù)有著較好的療效,似乎已成為首選,但很多外科醫(yī)師還是特別強(qiáng)調(diào)了病例選擇、手術(shù)可行性預(yù)判、R0 切除、手術(shù)經(jīng)驗(yàn)、圍手術(shù)期處理等對(duì)降低手術(shù)并發(fā)癥及死亡率的重要性［3,4］。本例患者家屬不愿手術(shù)治療,即是對(duì)術(shù)后并發(fā)癥等因素的擔(dān)憂。

對(duì)各種原因不能手術(shù)或不愿手術(shù)的患者行放射治療是可行措施,但再程放療尤其要重視計(jì)劃設(shè)計(jì)、正常組織限量、副反應(yīng)處理等方面,在放療基礎(chǔ)上配合化療可進(jìn)一步提高療效。北京大學(xué)附屬第一醫(yī)院報(bào)道了55 例行挽救性放療患者的治療情況,與姑息支持治療患者相比,6、12 個(gè)月生存率分別為42% VS 12%、16% VS 3%,再程放療嚴(yán)重不良反應(yīng)主要是食管穿孔20%,≥3 級(jí)放射性肺炎9%［5］。李超等［6］分析了11 例再程放療的治療情況,結(jié)果顯示,10 例患者順利完成放療療程,近期療效評(píng)價(jià)：完全緩解(CR) 2 例(20%),PR 5 例(50%),疾病穩(wěn)定(SD)2 例(20%),疾病進(jìn)展(PD)1 例(10%),總有效率為70%,1 年生存率為60%,放療不良反應(yīng)：2 級(jí)放射性食管炎3 例,2 級(jí)骨髓抑制3 例,無3 級(jí)以上反應(yīng)。顧浩等［7］報(bào)道結(jié)果顯示：挽救性調(diào)強(qiáng)放療同步聯(lián)合替吉奧化療與單純放療組相比,CR率38.7% VS 26.7%,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；有效率74.2% VS 46.7%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；1、2、3 年生存率54.8% VS 43.3%、38.7% VS 20.0%、16.1% VS 6.7%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),不良反應(yīng)輕,耐受性好。本例患者行累及野調(diào)強(qiáng)放療,照射范圍小,且嚴(yán)格控制正常組織受量,放療過程順利,并配合多西他賽+順鉑2 藥聯(lián)合靜滴化療,但采用的是放、化序貫療法,治療效果好,不良反應(yīng)可控,未有≥3 級(jí)毒副反應(yīng),提示臨床醫(yī)師在再程放療的基礎(chǔ)上采用化療時(shí)特別要注意化療方案和化療介入時(shí)機(jī)的選擇,要以安全為第一原則。

食管癌放療后部分患者病情控制較好,生存期長(zhǎng),對(duì)生存期長(zhǎng)的患者要注意輻射致癌的風(fēng)險(xiǎn),目前認(rèn)為輻射致癌主要與照射劑量、照射方式、機(jī)體免疫功能等因素有關(guān)［8］。輻射誘發(fā)的腫瘤病理與原發(fā)腫瘤病理不同,本例患者12 年前病理是鱗癌,目前病理是肉瘤樣癌,符合輻射致癌的特點(diǎn),因此在腫瘤治療后的定期復(fù)查隨診過程中如果發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶,要重視病理檢查,不能僅僅依靠影像學(xué),只有這樣才能提高輻射致癌的檢出率,才能與原發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)區(qū)分,讓患者獲得更合理的治療方案［9］。食管肉瘤樣癌診斷依靠組織活檢,免疫組化在其診斷與鑒別診斷中有決定性價(jià)值［10］,廖丹瑜等［11］分析了12 例消化系統(tǒng)肉瘤樣癌的病理特點(diǎn),結(jié)果顯示,肉瘤樣癌由多形性梭形細(xì)胞組成,癌細(xì)胞呈束狀、席紋狀、螺旋狀排列,浸潤(rùn)性生長(zhǎng),免疫組化檢查細(xì)胞角蛋白(CK)陽性率為83.3%,波形纖維蛋白(Vimentin)陽性率為91.7%。本例患者也是依靠外院免疫組化檢查才最終確診,進(jìn)而確定進(jìn)一步治療方案。

多學(xué)科討論(MDT)是指本醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)甚至多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的多位相關(guān)專家通過聯(lián)合討論的方式為患者制定個(gè)體化治療方案的過程,能為患者提供合理的診療建議,避免了單科室治療的盲目性和局限性［12］,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)最佳臨床獲益［13］,目前在部分腫瘤治療領(lǐng)域已廣泛應(yīng)用,如鼻咽癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、直腸癌等。楊代蘭等［14］分析了四川大學(xué)華西醫(yī)院62 例食管癌多學(xué)科討論的情況,結(jié)果顯示,食管癌多學(xué)科討論原因主要有多灶和/或≥3/4 周食管早癌、食管癌伴復(fù)雜因素(心、肺、肝、腎等功能不全、雙原發(fā)癌、可疑淋巴結(jié)或肺轉(zhuǎn)移、放療后食管縱膈瘺、放療后原位復(fù)發(fā))、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)非治愈性切除、ESD 治愈性切除術(shù)后梗阻、術(shù)后復(fù)發(fā)、術(shù)后疑轉(zhuǎn)移、外科食管癌切除術(shù)后反流、術(shù)后疑轉(zhuǎn)移等。本例患者行多學(xué)科討論原因是既往有放射治療史,且兩次治療時(shí)病理檢查結(jié)果不同,經(jīng)多學(xué)科討論后行放療化療序貫治療,治療效果好,未有嚴(yán)重不良反應(yīng),患者及家屬滿意。

不同于其他癌種,食管癌的多學(xué)科討論模式在國(guó)內(nèi)目前仍處于剛剛起步階段,多限于少數(shù)大型三甲醫(yī)療機(jī)構(gòu),且缺乏規(guī)范性,所以,為優(yōu)化和規(guī)范食管癌患者的治療過程,保證患者治療的連續(xù)性、合理性,達(dá)到延長(zhǎng)患者生存時(shí)間、提高患者生存質(zhì)量、促進(jìn)同行交流、資源共享、提高醫(yī)療質(zhì)量、改善醫(yī)療環(huán)境、降低醫(yī)患糾紛風(fēng)險(xiǎn)的目的［14-17］,食管癌治療領(lǐng)域的廣大醫(yī)務(wù)工作者仍任重而道遠(yuǎn)。