膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎疾病負(fù)擔(dān)與疾病風(fēng)險(xiǎn)模型研究進(jìn)展

王麗敏，陳泓伯，魯 寒，岳偉華，尚少梅*

（1.北京大學(xué)護(hù)理學(xué)院；北京100191；2.北京大學(xué)第六醫(yī)院）

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是由于增齡、肥胖、勞損、創(chuàng)傷、關(guān)節(jié)先天性異常、關(guān)節(jié)畸形等許多因素引起的以膝關(guān)節(jié)軟骨變性或破壞、關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成和軟骨下骨反應(yīng)性增生的退行性病變?yōu)樘卣鞯穆怨顷P(guān)節(jié)病[1]，是老年人常見的關(guān)節(jié)疾病。國外60 歲以上人群癥狀性KOA 的發(fā)病率為10.0%～16.0%，影像學(xué)KOA 發(fā)病率為35.0%～50.0%[2?9]；國內(nèi)60 歲以上老年人癥狀性KOA 發(fā)病率為11.1%～21.9%[10?13]，影 像 學(xué) KOA 發(fā) 病 率 為 37.5%～46.6%[12,14?16]。KOA 造 成 的 疾 病 負(fù) 擔(dān) 日 益 加 重，疾 病負(fù)擔(dān)分析有助于提高人們對疾病的重視，而疾病風(fēng)險(xiǎn)模型的研究則有助于在綜合危險(xiǎn)因素基礎(chǔ)上，指導(dǎo)、促進(jìn)個(gè)體不良行為的改變?，F(xiàn)就KOA 疾病負(fù)擔(dān)與疾病風(fēng)險(xiǎn)模型研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以期能夠提高對KOA 的重視，促進(jìn)KOA 疾病風(fēng)險(xiǎn)模型的研究。

1 KOA 疾病負(fù)擔(dān)

在2010 年—2017 年全球疾病負(fù)擔(dān)中，肌肉骨骼疾病造成的傷殘壽命年損失（years lost due to disability,YLDs)在總負(fù)擔(dān)中占16%～19%，是主要的致殘性疾病之一，其中骨關(guān)節(jié)炎造成的YLDs 在肌肉骨骼病疾病負(fù)擔(dān)中位列第3 位，KOA 導(dǎo)致的疾病負(fù)擔(dān)在骨關(guān)節(jié)疾病負(fù)擔(dān)中占83%～86%[17?21]。隨著KOA 患病率的增加，其導(dǎo)致的疾病負(fù)擔(dān)和社會負(fù)擔(dān)逐漸增加。美國全國調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，20 年間KOA 男性、女性患病率分別增加了2 倍、3 倍，癥狀性KOA 總?cè)藬?shù)約為1 510 萬，65 歲以上達(dá)到680 萬人，其中50%的癥狀性KOA 病人將進(jìn)行關(guān)節(jié)置換[22]；澳大利亞2003 年—2013 年全膝關(guān)節(jié)置換量和總費(fèi)用增長了2 倍，2013 年超過9 億澳元，預(yù)計(jì)到2030 年總費(fèi)用將達(dá)到34 億澳元[23]；西班牙國家醫(yī)療統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，1997 年—2011 年膝關(guān)節(jié)置換人數(shù)增加了2.26 倍，膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后修補(bǔ)率從5.4%增加至11.9%；預(yù)計(jì)至2030 年，45 歲及以上人群膝關(guān)節(jié)置換率將比2011 年增加35.1%～44.9%，關(guān)節(jié)置換術(shù)后修補(bǔ)的將比2011 年增加51.1%～129.9%，手術(shù)時(shí)間將增加36.0%～49.8%[24]。我國目前沒有大范圍的KOA 患病人數(shù)統(tǒng)計(jì)，按照2018 年底60 歲以上老齡人口總量為2.49 億人，癥狀性KOA 平均患病率15%估計(jì)，60 歲以上老年人癥狀性KOA 患病人數(shù)達(dá)到3 735萬例；2018 年我國全膝關(guān)節(jié)置換24.9 萬例次[25]，按照1例全膝關(guān)節(jié)置換總費(fèi)用約為5.2 萬元[26]計(jì)算全膝關(guān)節(jié)置換總費(fèi)用約為129.48 億元，術(shù)后翻修率一般為9%，一期翻修總費(fèi)用、二期翻修總費(fèi)用為初次置換的1.3倍和2.2 倍[27]。在我國人口基數(shù)大、老齡化進(jìn)程加快的背景下，KOA 導(dǎo)致的疾病負(fù)擔(dān)和社會負(fù)擔(dān)將是巨大的。

2 KOA 疾病風(fēng)險(xiǎn)模型研究現(xiàn)狀

KOA 是一種與年齡累積相關(guān)的、患病率高、嚴(yán)重影響病人生命質(zhì)量的慢性致殘性疾病，目前KOA 病因尚不明確，也沒有有效的治療手段。國內(nèi)外大量流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)一系列KOA 疾病發(fā)生和進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，為KOA 早期危險(xiǎn)因素識別和行為干預(yù)提供了有力的支撐。疾病風(fēng)險(xiǎn)模型是在綜合各項(xiàng)危險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上，對個(gè)體KOA 患病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行估計(jì)，早期識別高危個(gè)體，以針對個(gè)體可修正的危險(xiǎn)因素進(jìn)行提早干預(yù)，延緩發(fā)病和疾病進(jìn)展，達(dá)到疾病一級預(yù)防和二級預(yù)防的目的。而疾病一級預(yù)防對于減輕疾病社會負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)具有重大的意義。

2.1 國外主要KOA 疾病風(fēng)險(xiǎn)模型研究 英國諾丁漢KOA 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型[28]是最早的KOA 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，該模型基于英國諾丁漢郡4 個(gè)社區(qū)424 名40～79歲人群12 年回顧性隊(duì)列研究建立。模型構(gòu)建時(shí)考慮了年齡、性別、家族史等不可改變的預(yù)測因素及體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、職業(yè)因素、膝部受傷史等可修正因素預(yù)測12 年KOA 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。研究最終構(gòu)建了影像學(xué)KOA 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)模型、癥狀性KOA 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)模型、進(jìn)展性KOA（基線被診斷為KOA，隨訪中影像學(xué)K～L 分級增加至少1 級）發(fā)生模型。該模型使用簡單易得的變量進(jìn)行預(yù)測，但因?yàn)闃颖玖啃∏覙颖緝H為諾丁漢城社區(qū)居民，其穩(wěn)定性和代表性受到質(zhì)疑。瑞典男性青少年40 年KOA 預(yù)測模型[29]為諾丁漢簡化修正模型，基于1969 年—1970 年瑞典征兵入伍的男兵，并查找1987 年（35 歲）—2010 年（59 歲）他們的住院和診斷記錄，預(yù)測男性青少年40 年KOA 患病風(fēng)險(xiǎn)，模型中只保留年齡、BMI 和關(guān)節(jié)損傷史，是首個(gè)青少年遠(yuǎn)期KOA 發(fā)病預(yù)測模型。荷蘭鹿特丹包含臨床、基因和生物學(xué)因素的KOA 發(fā)病預(yù)測模型[30]的構(gòu)建基于一項(xiàng)55 歲以上人群的隊(duì)列研究（RS?Ⅰ），模型的驗(yàn)證則在RS?Ⅱ期人群中和英國Chingford 隊(duì)列研究進(jìn)行，預(yù)測個(gè)體未來9 年的KOA 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。RS?Ⅰ納入的因素包括基礎(chǔ)變量（年齡、性別、BMI 等）、問卷變量（如疼痛、吸煙行為、教育程度等）、基因風(fēng)險(xiǎn)得分、生化標(biāo)記物(uCTX?Ⅱ)、影像學(xué)因素[K?L 基線得分、手骨性關(guān)節(jié)炎（OA)、髖關(guān)節(jié)OA]。結(jié)果顯示，問卷變量、基因及生化標(biāo)記物是否納入模型并不能提高模型區(qū)別度，而基線K?L1 級是提高模型區(qū)別效度的重要因素。模型因納入了KOA 診斷最重要的影像學(xué)指標(biāo)，使得模型的預(yù)測效力顯著提高。英國清福德中年女性4 年影像學(xué)KOA 發(fā)病預(yù)測模型與臨床預(yù)測模型[31]基于649 例Chingford 女性骨質(zhì)疏松和骨關(guān)節(jié)炎4 年回顧性隊(duì)列建立，以個(gè)體膝關(guān)節(jié)為分析對象，多元Logistic 回歸僅納入雙變量有意義的變量，包括病人特征（年齡、絕經(jīng)年齡、BMI、腰臀比、20 歲時(shí)的體重、膝水平股四頭肌周徑）、用藥情況（止痛藥使用、避孕藥使用）、生物標(biāo)志物[軟骨退化指標(biāo)CTX?Ⅱ、雌二醇（E2）]；膝關(guān)節(jié)癥狀評估（關(guān)節(jié)僵硬、腫脹、損傷、疼痛評估等）、影像學(xué)因素（基線K～L 分級、髖部α 角、基線對側(cè)關(guān)節(jié)影像學(xué)KOA 發(fā)生、脊柱L1～L4骨密度等）。KOA 臨床預(yù)測模型（不納入影像學(xué)因素）有意義變量為年齡、股四頭肌周長、CTX?Ⅱ；KOA 影像學(xué)預(yù)測模型有意義變量為年齡、股四頭肌周長、基線K～L 分級、髖部α 角、基線對側(cè)關(guān)節(jié)影像學(xué)KOA 發(fā)生、脊柱L1～L4骨密度。此外，還有基于既往研究中危險(xiǎn)因素構(gòu)建的KOA 風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器[32]、僅包含基因的KOA 基因風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型[33]、整合KOA 發(fā)病過程中關(guān)節(jié)組織的物理、化學(xué)和生物機(jī)制的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)機(jī)械模型[34]等，此類模型對個(gè)體KOA 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行計(jì)算，但并不是對某一時(shí)間發(fā)病的預(yù)測。

2.2 我國KOA 疾病風(fēng)險(xiǎn)模型研究現(xiàn)狀 目前，我國KOA 疾病風(fēng)險(xiǎn)模型研究較少，僅見中國中醫(yī)科學(xué)院張興平團(tuán)隊(duì)基于臨床科研共享系統(tǒng)建立的膝骨性關(guān)節(jié)炎分級模型[35]，該模型基于753 例22～92 歲門診和住院的KOA 病人建立，其中男161 例，女592 例。該模型包含中醫(yī)評估因素的臨床KOA 預(yù)測模型，模型最終納入13 項(xiàng)影響因素，其中危險(xiǎn)因素為高齡、肥胖、病程長、反復(fù)發(fā)作、下肢畸形、股四頭肌萎縮、WOMAC 指數(shù)、中醫(yī)證候量表積分、視覺模擬評分（VAS），保護(hù)因素包括單膝疼痛、疼痛部位局限、膝關(guān)節(jié)活動度（負(fù)相關(guān)）。根據(jù)K～L 分級，分別計(jì)算個(gè)體Ⅰ～Ⅳ級發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，以風(fēng)險(xiǎn)值最高的等級為個(gè)體KOA 風(fēng)險(xiǎn)等級。該模型基于中醫(yī)對KOA 診療的特點(diǎn)，構(gòu)建了包含中醫(yī)評估因素的KOA 臨床模型，是我國目前僅見的KOA 疾病預(yù)測模型，因模型定級計(jì)算復(fù)雜，后期已針對模型開發(fā)了軟件[36]，針對病人的信息，即可預(yù)測病人臨床KOA分級。然而該模型尚存在一定的不足。首先，該模型基于中醫(yī)診療系統(tǒng)構(gòu)建，具有較強(qiáng)的中醫(yī)特色，如對病人信息的采集結(jié)合中醫(yī)的望、聞、問、切進(jìn)行，主要評估內(nèi)容包含中醫(yī)證候量表積分，使得模型的普適性受到很大的限制。其次，模型構(gòu)建人群中女性比例達(dá)到78.6%，性別比例失衡嚴(yán)重，這可能是導(dǎo)致性別作為KOA 發(fā)病重要的危險(xiǎn)因素未進(jìn)入最終模型的原因，而男性和女性KOA 發(fā)病存在較大的差異，使得模型對于男女發(fā)病的預(yù)測準(zhǔn)確性受到質(zhì)疑。此外，模型為基于橫斷面調(diào)查數(shù)據(jù)構(gòu)建的疾病風(fēng)險(xiǎn)診斷模型，無法對未來特定時(shí)間發(fā)病可能性進(jìn)行預(yù)測，即非疾病預(yù)后模型。

3 針對KOA 疾病風(fēng)險(xiǎn)模型的思考

KOA 作為一種重要的慢性致殘性疾病，其發(fā)病機(jī)制雖未完全闡明，但更多的學(xué)者認(rèn)為KOA 是一種現(xiàn)代生活方式病，危險(xiǎn)因素的控制對于延緩發(fā)病與疾病進(jìn)展至關(guān)重要。KOA 疾病風(fēng)險(xiǎn)模型將為個(gè)體提供綜合的危險(xiǎn)因素評估工具，通過指導(dǎo)個(gè)體有針對性地控制危險(xiǎn)因素，有效減少發(fā)病、延緩疾病進(jìn)展，減輕KOA 造成的疾病負(fù)擔(dān)與社會負(fù)擔(dān)。英國、美國、瑞典、荷蘭等國家已基于KOA 隊(duì)列人群建立了疾病風(fēng)險(xiǎn)模型，對個(gè)體未來某一時(shí)間KOA 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測，即預(yù)后模型也有對個(gè)體未來（不指定時(shí)間）KOA 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測的模型即診斷模型。綜合分析模型中的變量，有的模型僅納入年齡、性別、BMI、膝關(guān)節(jié)損傷、家族史等簡單易獲得的變量，有的模型則在簡單易獲得變量外，加入基因、生化、影像學(xué)等指標(biāo)以獲得預(yù)測效力更高的模型。而在模型構(gòu)建的方法上，主要為Logistic 回歸方法。目前，我國還沒有基于隊(duì)列建立的KOA 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)模型，僅一項(xiàng)基于橫斷面數(shù)據(jù)構(gòu)建的KOA 分級模型，無法對未來發(fā)病進(jìn)行預(yù)測。因此，有必要基于隊(duì)列人群構(gòu)建我國KOA 疾病風(fēng)險(xiǎn)模型。此外，對于KOA 疾病風(fēng)險(xiǎn)模型的構(gòu)建，除納入已知的流行病學(xué)影響因素外，需要與臨床結(jié)合，納入更多敏感性指標(biāo)。經(jīng)大量的流行病學(xué)研究，被廣泛認(rèn)可的與KOA 發(fā)生、進(jìn)展密切相關(guān)的危險(xiǎn)因素主要有年齡[28?29,35,37?38]、性別（女性）[28,37]、肥胖[28?29,35,37?40]、膝 關(guān) 節(jié) 損 傷 史[28?29,37]、職 業(yè) 因 素[28,37]（職 業(yè)性跪、蹲、舉），這些因素被視為與KOA 發(fā)生、發(fā)展存在一定的因果關(guān)系。實(shí)驗(yàn)性研究和臨床研究表明，營養(yǎng)（維生素C、維生素E 等抗氧化劑作用）、骨礦物質(zhì)密度、雌激素水平、股四頭肌肌力、高強(qiáng)度體力活動等與KOA 發(fā)病存在一定的關(guān)系[41]。此外，雖然大多數(shù)研究者認(rèn)為骨關(guān)節(jié)炎是環(huán)境因素和遺傳因素交互作用的疾病，但因不能確定易感基因，無法證明基因與疾病發(fā)生作用[42?43]，但家族史可在一定程度上預(yù)測KOA 發(fā)病可能性[1,28,44]。最新研究發(fā)現(xiàn)，肥胖除了會造成膝關(guān)節(jié)負(fù)荷過重導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)間隙變窄，關(guān)節(jié)面相互磨損導(dǎo)致KOA 外，肥胖過程中脂代謝指標(biāo)的變化也與KOA 發(fā) 生、發(fā) 展 密 切 相 關(guān)[45?48]。BMI 是 以 往 流 行 病 學(xué)衡量肥胖與KOA 發(fā)生關(guān)系的主要指標(biāo)，但BMI 是一個(gè)綜合性體重指標(biāo)，并不能區(qū)分機(jī)體脂肪和肌肉。在同等BMI 情況下，肌肉含量多則個(gè)體肌力較強(qiáng)，會維持膝關(guān)節(jié)的穩(wěn)定，KOA 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會減低；而脂肪較多的中心型肥胖的個(gè)體則會造成步態(tài)不穩(wěn)，KOA 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會增大。研究顯示，低BMI 但腹圍大的個(gè)體比高BMI 但腹圍小的個(gè)體更易患KOA[45]；其他研究也顯示腹圍與KOA 發(fā)生、發(fā)展及軀體功能減低的關(guān)系不弱于或強(qiáng)于BMI[47,49?51]，腹圍或許更能反映肥胖個(gè)體脂肪對膝關(guān)節(jié)的影響，更具有KOA 發(fā)病預(yù)測價(jià)值。但是BMI 和腹圍都是大體反映內(nèi)臟脂肪的指標(biāo)，隨著研究的深入，學(xué)者開始探究人體成分（脂肪量、脂肪百分比、肌肉量、肌肉百分比及骨量等）與KOA 發(fā)病的關(guān)系，然而結(jié)論并不一致[52?54]。哪個(gè)體質(zhì)指標(biāo)與KOA 更為相關(guān)，在疾病預(yù)測中更重要、更有價(jià)值則需要繼續(xù)探索。

人口壽命的延長和肥胖率增加一直被認(rèn)為是KOA 患病率高的重要原因，但是Wallace 等[55]基于尸體骨骼分析了工業(yè)早期1 581 具骨骼，現(xiàn)代后工業(yè)期819 具骨骼，以及176 具史前狩獵和農(nóng)耕者的骨骼，骨骼年齡均為50 歲以上，KOA 的診斷為有無骨質(zhì)象牙化（即骨與骨摩擦產(chǎn)生的光面）。結(jié)果顯示，KOA 患病率在現(xiàn)代后工業(yè)期為16%，而在工業(yè)早期和史前時(shí)期僅為6%和8%；現(xiàn)代后工業(yè)期雙側(cè)KOA 比例現(xiàn)代后工業(yè)期為42%，是史前時(shí)期的2.5 倍，是工業(yè)早期的1.4 倍；在控制年齡和BMI 等因素后，現(xiàn)代后工業(yè)期KOA 患病率為工業(yè)早期的2.1 倍，表明長壽和BMI 并不能很好地解釋KOA 患病率增高的原因。而各個(gè)時(shí)期人類生活環(huán)境和生活方式的變化可能是解釋KOA患病率增高的危險(xiǎn)因素，而膝關(guān)節(jié)作為一種現(xiàn)代生活不匹配性疾病，更多的危險(xiǎn)因素需要被發(fā)掘和探究。

因此，在構(gòu)建KOA 疾病風(fēng)險(xiǎn)模型時(shí)，需要結(jié)合目前研究進(jìn)展及臨床實(shí)踐，將更多敏感性指標(biāo)納入模型，以更精準(zhǔn)地預(yù)測個(gè)體KOA 疾病風(fēng)險(xiǎn)、篩查高危人群，提早進(jìn)行行為干預(yù)與健康管理，減輕KOA 造成的負(fù)擔(dān)。