淋巴瘤病人癥狀群管理研究進展

崔盼盼，唐 涵，郜心怡，陳長英*

（1.鄭州大學護理與健康學院，河南450001；2.鄭州大學第一附屬醫(yī)院）

1 淋巴瘤病人癥狀群表現(xiàn)形式

1.1 疲乏相關(guān)癥狀群 疲乏是老年淋巴瘤病人最常見的癥狀，發(fā)生率約為84%，其中，1/5 的淋巴瘤病人存在重度疲乏，尤其是在化療初期，疲乏最常見且最嚴重，對病人重返工作或?qū)W習有一定的負面影響[7]。疲乏在治療后5 年持續(xù)存在，與睡眠紊亂、呼吸困難、食欲缺乏、虛弱等癥狀密切相關(guān)，病人生活質(zhì)量較差，中位生存期顯著縮短[8]?？赡芘c淋巴瘤本身及治療引起血清炎癥因子水平升高、血紅蛋白水平降低有關(guān)[9?10]。提示臨床護理人員應(yīng)持續(xù)關(guān)注病人的疲乏癥狀。此外，化療期淋巴瘤病人疲乏和抑郁癥狀同時出現(xiàn)在疲乏?心理癥狀群[11]。提示疲乏癥狀群和抑郁情緒之間可能存在交互作用，可給予共同干預。

1.2 淋巴瘤特異性癥狀群 淋巴瘤病人常出現(xiàn)全身癥狀，又稱B 癥狀。馮麗娜等[12]發(fā)現(xiàn)，化療前淋巴瘤病人存在B 癥狀群，包括盜汗、疲乏、皮膚瘙癢、體重下降4 個癥狀。隨著化療的進行，B 癥狀逐漸減輕甚至消失，但乏力癥狀發(fā)生率從第1 次化療后迅速上升至77.3%，且在化療期間一直維持在較高水平。此外，有學者發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)腫大為淋巴瘤病人的特異性癥狀，疼痛?感覺身體腫脹為疾病相關(guān)癥狀群[12?13]。這可能因為淋巴結(jié)腫大多出現(xiàn)在頸部、腋下、腹股溝等部位，淺表淋巴結(jié)腫大常使病人有腫脹感，而深部淋巴結(jié)腫大由于對局部的壓迫會出現(xiàn)不同程度的疼痛癥狀，臨床護理人員應(yīng)加強對淋巴結(jié)腫大病人的疼痛評估，減輕疾病不適感。

1.3 化療相關(guān)癥狀群 淋巴瘤病人采用化療和靶向治療的人數(shù)占比較實體瘤病人高，癥狀群更嚴重[14]?；熛嚓P(guān)癥狀群主要表現(xiàn)為消化道癥狀群和化療相關(guān)神經(jīng)毒性。馮麗娜等[12]發(fā)現(xiàn)，淋巴瘤病人化療期間最主要的消化道癥狀為惡心、嘔吐、食欲缺乏?；煶跗?，消化道反應(yīng)明顯，隨著化療進行，病人產(chǎn)生化療耐受，再加上止吐治療、化療健康教育等，化療中后期消化道癥狀嚴重度下降[12]。值得注意的是，Olver 等[15]發(fā)現(xiàn)，處方止吐藥雖能在一定程度上降低惡心強度，但對許多病人來說，并不能完全緩解惡心癥狀，化療引起的惡心往往隨時間推移持續(xù)存在，提示臨床除藥物干預外，應(yīng)結(jié)合分散注意力和放松練習等非藥物干預進行綜合管理?；熣T導的周圍神經(jīng)病變（chemotherapy?induced peripheral neurotoxicity，CIPN）常發(fā)生在接受藥物聯(lián)合化療的淋巴瘤病人中，以手腳疼痛、麻木和/或刺痛為特征[16]。CIPN 往往持續(xù)存在，50%的癌癥幸存者在治療后6 年仍受其困擾，影響病人的長期生活質(zhì)量[17]。這可能與化療過程中神經(jīng)生長因子水平變化有關(guān)[16]。此外，貧血病人發(fā)生CIPN 的風險是非貧血病人的近20 倍[18]。提示臨床可通過貧血篩查對高危CIPN 風險者及早預防。研究還發(fā)現(xiàn)，外周血T 細胞功能和/或個體產(chǎn)生白細胞介素?10（IL?10）的能力可能是化療后發(fā)生持續(xù)性CIPN 風險的生物標志物[19]，故定期監(jiān)測或可早期識別和管理持續(xù)性CIPN，改善病人的長期生活質(zhì)量。對于CIPN，目前尚無有效預防的藥物，專家共識認為改善協(xié)調(diào)性、感覺運動和精細運動功能的訓練在CIPN 的治療中是有效的，可以與化療同時進行，建議有CIPN 風險時及早開始干預[20]。

1.4 心理癥狀群 淋巴瘤病人診斷和強化治療過程中會經(jīng)歷高水平的心理困擾[21]。馮麗娜等[12]發(fā)現(xiàn)，化療前病人的心理癥狀群包括焦慮不安、感到悲傷、精神緊張、睡眠不好、急躁易惹；化療期間癥狀群組成變化不大，發(fā)生率持續(xù)較高且穩(wěn)定，其中悲傷和焦慮發(fā)生率高達58.1%、57.7%。值得注意的是，睡眠不安同時出現(xiàn)在心理癥狀群，這可能與心理困擾進一步影響睡眠質(zhì)量有關(guān)，提示對存在心理困擾的病人應(yīng)關(guān)注其睡眠情況。Bryant 等[21]系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，盡管淋巴瘤病人的心理問題受到了一定的重視，但納入的261 項研究中，僅8%涉及干預，89%為橫斷面調(diào)查，干預方法主要為運動干預，對心理困擾的效果有限。目前，尚缺乏基于循證的、高質(zhì)量的干預方法。

2 淋巴瘤病人癥狀群評估方法

2.1 一般癥狀評估工具

2.1.1 安德森癥狀評估量表（M.D.Anderson Symptom Inventory, MDASI） MDASI 由美國安德森癌癥中心于2000 年研制，在多個國家廣泛應(yīng)用[22]，包括13 個核心癥狀條目和6 個癥狀困擾條目，均采用0～10 分評分法，兩部分可以拆分來用，困擾分量表在癌癥人群中的Cronbach′s α 系數(shù)為0.91[22]。有學者在此基礎(chǔ)上，開發(fā)了14 種疾病特異性癥狀模塊[23]。目前，尚無淋巴瘤病人的特異癥狀模塊。MDASI 評分方法簡單，易被不同教育水平的病人理解。但該量表僅包括4 個胃腸道癥狀，在評估淋巴瘤化療相關(guān)癥狀時可能漏掉某些癥狀。

2.1.2 記憶癥狀評估量表（Memorial Symptom Assessment Scale，MSAS） MSAS 由美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心研制，評估病人在過去1 周內(nèi)32 個癥狀的發(fā)生情況、嚴重程度和困擾程度[24]。其中疼痛等24 個癥狀從是否發(fā)生、頻發(fā)程度、嚴重程度及對病人造成的困擾4 個方面評估，口腔潰瘍等8 個癥狀僅評估發(fā)生情況、嚴重程度及困擾程度。癥狀頻發(fā)程度采用Likert 4 級評分，嚴重程度和困擾程度分別采用Likert 4 級、5 級評分，得分越高，發(fā)生頻率越高，癥狀和困擾越嚴重。每個癥狀各維度得分的平均值為該癥狀的得分。MSAS 評估的癥狀數(shù)量和維度比較全面，其修訂版涉及19 個消化道癥狀，在胃腸道癥狀評估中有一定的優(yōu)勢[25]。但條目多、計分方法復雜，應(yīng)答負擔較重。

2.1.3 埃德蒙頓癥狀評估系統(tǒng)（Edmonton Symptom Assessment System，ESAS） ESAS 是從加拿大埃德蒙頓市姑息照護項目發(fā)展而來的多癥狀自評工具，包括疲乏、疼痛等9 個癥狀，采用0～10 分評分法[26]。目前已翻譯成20 多種語言，并納入臨床電子病歷系統(tǒng)，形成了從癥狀識別到基于循證指南進行干預的較為完善的系統(tǒng)，用于姑息治療、腫瘤科等病人的癥狀篩選和縱向監(jiān)測，可作為腫瘤病人姑息治療轉(zhuǎn)診的觸發(fā)因素[27?28]。Watanabe 等[29]對ESAS 的 時 間 框 架、術(shù) 語、條目順序和格式進行修訂并得到ESAS?r，更易被病人理解和接受。中文版由第三軍醫(yī)大學Dong 等[30]漢化，在中國癌癥人群中的Cronbach′s α 系數(shù)為0.72。該量表在淋巴瘤等血液腫瘤病人中應(yīng)用較多，其中焦慮或抑郁癥狀評分的臨界點為3 分[31]，可進行心理癥狀篩查。

2.2 淋巴瘤病人特異性癥狀問卷

2.2.1 淋巴瘤病人生命質(zhì)量測定量表（The Functional Assessment of Cancer Therapy?lymphoma,FACT?Lym）FACT?Lym 由美國結(jié)局研究與教育中心于2005 年研制[32]，已廣泛應(yīng)用于淋巴瘤病人生命質(zhì)量的評估。高月喬等[33]對簡體中文版進行了修訂，包括生理狀況、社會家庭狀況、情感狀況、功能狀況和淋巴瘤附加關(guān)注5 個維度，共42 個條目，采用Likert 5 級評分法（0～4分）。其中淋巴瘤附加關(guān)注維度包含15 個條目，涉及癥狀、困擾、情感問題及未來護理計劃。該量表可用于評 估 淋 巴 瘤 病 人 的 特 異 癥 狀，Cronbach′s α 系 數(shù) 為0.836，重測信度為0.923。但該量表不包括神經(jīng)病變條目，對常發(fā)生神經(jīng)病變的高侵襲性淋巴瘤病人不適用。

2.2.2 淋巴瘤癥狀指數(shù) 美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)癌癥治療評價系統(tǒng)在淋巴瘤病人特異性生命質(zhì)量量表的基礎(chǔ)上研制了淋巴瘤癥狀指數(shù)（Functional Assessment of Cancer Therapy?Lymphoma Symptom Index?18，F(xiàn)LymSI?18）[34]，包括疾病相關(guān)生理癥狀、心理癥狀、治療副反應(yīng)及功能狀況4 個維度。各條目得分采用Likert 5 級評分法（0～4 分）。病人根據(jù)過去1 周的情況進行打分。在淋巴瘤病人中的Cronbach′s α 系數(shù)為0.87。因FLymSI?18針對的是Ⅲ期或Ⅳ期的淋巴瘤病人，有待在早期淋巴瘤病人中進一步驗證。

2.2.3 歐洲癌癥研究與治療組織癌癥生命質(zhì)量量表?淋巴瘤模塊 Van de Poll?Franse 等[35]依據(jù)歐洲癌癥研究與治療組織生命質(zhì)量核心量表（EORTC QLQ?C30）的項目相應(yīng)格式和時間框架，通過文獻檢索和對淋巴瘤病人及衛(wèi)生保健人員的訪談，將其轉(zhuǎn)化為38 個條目。通過對5 個國家淋巴瘤人群的測試和認知性訪談，從38 個條目中發(fā)展了針對不同亞型淋巴瘤病人的特異模塊，包括霍奇金淋巴瘤（EORTC QLQ?HL27）、高侵襲性非霍奇金淋巴瘤（QLQ?HG 29）、低侵襲性非霍奇金淋巴瘤（QLQ?LG20）、慢性淋巴細胞白血?。≦LQ?CLL 17）4 個亞組，其中僅QLQ?HG 包含神經(jīng)病變條目。目前已完成了初步的心理測量評估，除QLQ?LG 20 的Cronbach′s α 系 數(shù) 為0.7 以 下，余 為0.70～0.92。量表涉及淋巴瘤病人多種亞型，未來將進行國際多中心淋巴瘤病人測試，進一步驗證其心理測量屬性。

2.2.4 骨髓瘤病人結(jié)局量表（The Myeloma Patient Outcome Scale，MyPOS） 該量表最初由倫敦大學國王學院Cicely Saunders 研究中心姑息照護結(jié)局量表發(fā)展而來，包含29 個條目，測量骨髓瘤病人的生活質(zhì)量[36]。量表主體包含3 個維度，即癥狀和功能維度（14個條目）、情感反應(yīng)維度（8 個條目）和健康支持維度（5個條目），共27 個條目。另外有2 個開放性問題，分別為目前最主要的問題或擔憂是什么，以及以上未列出的癥狀并給出相應(yīng)的評分。采用Likert 5 級評分法，得分越高代表健康相關(guān)生活質(zhì)量越差。Davies 等[37]將其在124 例濾泡型淋巴瘤病人中檢驗，總量表和分量表的Cronbach′s α 系數(shù)為0.70～0.95，結(jié)構(gòu)效度良好。該量表為一種簡單、有效、可靠的工具，可用于評估濾泡型淋巴瘤病人的生活質(zhì)量，但是否適合其他亞型的淋巴瘤病人有待進一步驗證。

2.3 病人癥狀報告系統(tǒng)（The Patient Reported Outcome Measurement Information System,PROMIS） PROMIS是美國國立衛(wèi)生研究院資助，基于項目反應(yīng)理論而發(fā)展的癥狀庫，以測量臨床和非臨床人群的健康結(jié)局。PROMIS?29從焦慮、抑郁等7個維度評估病人的健康狀況，在癌癥人群中應(yīng)用廣泛[38]。Davis等[39]由PROMIS?29發(fā)展為SPADE（Sleep Disturbance,Pain,Anxiety,Depression,and Low Energy/Fatigue），包含5 個短問卷，分別評估睡眠紊亂等5 個癥狀，每個癥狀包含4 個條目，采用Likert 5 級評分，短問卷總分為4～20 分，分數(shù)越高，癥狀越嚴重。將初始分轉(zhuǎn)化為T 分值后，可進行不同癥狀強度的比較。T 分值50分代表一般人群水平，每變化10分 代 表1 個 標 準 差。SPADE 總 的T 分 值Cronbach′s α 系數(shù)為0.86，可用于評估睡眠紊亂?疼痛?焦慮?抑郁?疲乏癥狀群的強度。未來可進一步評估PROMIS 測量工具在其他常見癥狀群中的信效度及反應(yīng)性。

3 淋巴瘤病人癥狀群干預方法

3.1 心理教育干預 Sahin 等[40]對化療的淋巴瘤病人實施基于需求的個性化心理教育項目，包括3 次面對面教育課程，分別在前3 個化療周期開始前進行。第1次教育60～65 min，向病人和主要家庭照顧者提供癥狀、潛在原因、預防和控制等方面的信息，鼓勵病人和家屬提問并答疑，同時為病人提供教育手冊。后兩次教育課程仍就這些主題進行討論，重點關(guān)注病人的癥狀及控制。通過干預，病人的惡心、嘔吐、疲乏、便秘等生理癥狀以及焦慮、抑郁、睡眠障礙等心理癥狀發(fā)生的頻率、嚴重程度、不適感均下降。Nguyen 等[41]采用心理教育方式幫助病人識別其優(yōu)先癥狀，并根據(jù)病人的偏好及當前行為提供自我管理建議，研究結(jié)果顯示，病人疲乏?睡眠不安?焦慮?抑郁癥狀群改善，生活質(zhì)量得到提升。這些研究驗證了心理教育干預在癥狀管理中的效果，這可能與病人在教育中獲得有關(guān)癥狀管理的經(jīng)驗和信息、應(yīng)對技能提升有關(guān)。提示臨床人員干預時應(yīng)調(diào)動病人自我管理癥狀的積極性，以提升干預效果。

3.2 音樂療法 Gencer 等[42]發(fā)現(xiàn)，焦慮、孤獨及抑郁等非軀體癥狀和喜歡音樂的癌癥病人可能會從音樂治療中獲益。Bates 等[43]對接受造血干細胞移植的淋巴瘤和骨髓瘤病人實施互動音樂治療，共2 次，每次約30 min，2 次治療間隔48～96 h。由音樂治療師在病人床旁進行。治療前，評估病人的癥狀，以確定治療目標、病人偏好及音樂選項。治療時，治療師現(xiàn)場演唱所選歌曲，鼓勵病人盡最大可能參與音樂體驗。最常用的音樂治療方法是感受性的（如音樂聆聽、想象）和創(chuàng)造性的（如唱歌、演奏樂器）。對照組病人聆聽錄制音樂。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組病人在惡心、疼痛、負性情緒得分方面差異無統(tǒng)計學意義，可能由于干預時間短且錄制音樂對對照組病人的疼痛和惡心等癥狀也有一定的改善作用，干預效應(yīng)不明顯。但干預組病人麻醉性止痛藥物用量明顯少于對照組，這可能對減少疼痛管理的藥物副作用有重要意義。建議增加空白對照組，同時延長干預時間以進一步觀察音樂治療的作用。此外，音樂治療在真實世界中的應(yīng)用效果顯著。美國安德森癌癥中心將其作為常規(guī)臨床實踐融入住院和門診服務(wù)，病人可經(jīng)腫瘤科醫(yī)師或高級實踐護士評估后轉(zhuǎn)診[44]。要求治療師接受過神經(jīng)音樂治療技術(shù)（治療性歌唱、口腔運動和呼吸練習等）培訓，有5 年以上經(jīng)驗。研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)診最多的為淋巴瘤和白血病病人，常見原因為焦慮、壓力、調(diào)節(jié)/應(yīng)對障礙、抑郁等心理癥狀。對于化療期因嚴重的骨髓抑制不宜接受針灸或按摩等措施的病人，音樂療法更為安全。但該研究僅評估了1 次治療前后的自身癥狀對比，未考慮病程及治療等因素對干預的影響，建議增加干預頻次及隨訪時間，進一步觀察干預的效應(yīng)。

3.3 運動干預 系統(tǒng)評價顯示，在標準護理的基礎(chǔ)上進行運動干預，可改善血液腫瘤病人的疲乏和抑郁癥狀，但生活質(zhì)量和焦慮癥狀無明顯改善[45]。Vallance等[46]采用等時替代模型，增加淋巴瘤病人的中等強度活動時間，以替代同等的睡眠、靜坐及輕度活動時間，其疲乏癥狀和生活質(zhì)量得到改善。Chuang 等[47]以100例淋巴瘤病人為樣本開展隨機對照試驗，干預組發(fā)放氣功鍛煉手冊，實施每天2 次或3 次、每次30 min，共21 d 的氣功鍛煉。研究人員每周1 次電話輔導以確保運動安全及依從性。研究發(fā)現(xiàn)，氣功鍛煉組病人疲乏、睡眠紊亂癥狀及生活質(zhì)量各維度均得到改善，白細胞計數(shù)和血紅蛋白水平等客觀指標升高。提示氣功鍛煉可能通過生理、心理變化增強免疫反應(yīng)。但干預時間較短，氣功鍛煉是否具有長期效應(yīng)有待進一步探索。Streckmann 等[48]將61 例淋巴瘤病人隨機分為兩組，干預組采用有氧耐力訓練（每次10～30 min 跑步機步行或固定式腳踏自行車）、力量訓練（每分鐘4 次彈力帶運動）以及感覺運動訓練（3 組姿勢控制練習），每次鍛煉約1 h，每周2 次，持續(xù)36 周。干預組依從性達65%，病人的生活質(zhì)量、平衡功能及乳酸閾值均提升。需要注意的是，現(xiàn)有運動干預多為中高等強度，但由于化療期癥狀負擔較重，部分淋巴瘤病人不能耐受，低強度、高頻次的有氧運動結(jié)合抗阻訓練可能是一種潛在的應(yīng)對策略[49]。哪種鍛煉方式對這些結(jié)局起作用尚不清楚，未來需要大樣本、多個控制組的研究進一步探索。此外，對機制的研究有利于設(shè)計更加符合病人的運動處方。Zimmer 等[50]的研究提示，淋巴瘤病人免疫化療后，白細胞介素?6（IL?6）與巨噬細胞移動抑制因子（MIF）濃度顯著升高。而進行1 次30 min 的中等強度有氧運動后，IL?6 明顯降低，MIF 水平無明顯變化。這項研究為確定運動對血液腫瘤病人產(chǎn)生積極影響的潛在機制提供了初步支持。但研究只檢測了1 次運動對細胞因子濃度的影響，今后的研究應(yīng)延長干預時間，以確定運動對促炎性細胞因子水平的長期影響及其與癌癥相關(guān)結(jié)局的關(guān)系。

3.4 遠程癥狀監(jiān)控及干預 英國學者Fukushima 等[51]利用遠程技術(shù)對5 個歐洲國家擬開始一線化療的1 108例乳腺癌、結(jié)直腸癌、淋巴瘤病人實施遠程癥狀監(jiān)測，研究通過建立eSMART 網(wǎng)站（www.esmartproject.eu）進行信息共享，干預的核心部分是移動電話設(shè)備，內(nèi)置化療毒性自我評估問卷，評估腹瀉、便秘、手足酸痛等10個癥狀。目前，正在招募病人。澳大利亞學者Breen等[52]在移動電話癥狀監(jiān)測基礎(chǔ)上，對化療期的血液腫瘤病人實施結(jié)構(gòu)化護理支持干預，共6 次，由經(jīng)過培訓的高年資護士實施。化療前進行50 min 面對面干預，包括遠程監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)用培訓、病人問題答疑、化療副作用循證管理指導以及常見副作用的自我護理建議，隨后為1 次15 min 面對面會談和4 次15 min 電話輔導，重點回答系統(tǒng)使用或治療相關(guān)問題。Arts 等[53]針對淋巴瘤病人進行LIVE（Lymphoma Intervention）干預，隨機分為標準護理組、自我報告結(jié)局反饋組和自我報告結(jié)局反饋聯(lián)合LIVE 干預組。自我報告結(jié)局反饋包括對病人自身癥狀和功能評分的圖形概述，以及與其他淋巴瘤病人及相同年齡和性別的正常人群評分比較后的反饋。LIVE 干預基于認知行為治療技術(shù)，在乳腺癌病人BREATH 干預基礎(chǔ)上，增加了神經(jīng)病變、感染和不育等淋巴瘤病人典型癥狀。干預的主要特色是工作區(qū)，包括回顧、情緒加工、強化、展望4 個階段，信息、作業(yè)、評估和視頻等工作要素。每周進行1 個階段，約1 h。信息涵蓋生理及心理問題、工作、性生活和生活方式等不同主題。作業(yè)包括寫作、社交和對話。評估階段指用特定的篩查工具對病人潛在的問題進行監(jiān)測和自動反饋。視頻片段從淋巴瘤病人的訪談記錄中提取。干預為全自動化的，取決于病人參與干預的方式和程度。干預的另一個特色是虛擬病人圖書館，可查詢病人的背景和附加信息，亦可鏈接到心理和營養(yǎng)咨詢、物理治療等衛(wèi)生保健服務(wù)。主要結(jié)局指標為病人的自我管理技能、對信心的滿意度和心理困擾。該研究有望為淋巴瘤病人有效應(yīng)對疾病提供簡便易行的模式借鑒。以上這些研究將遠程技術(shù)與基于循證的癥狀管理策略相結(jié)合，可實時監(jiān)測化療毒性反應(yīng)，識別高風險病人并提供個性化指導，為包括淋巴瘤病人在內(nèi)的，尤其是處于化療期的癌癥病人提供基于移動電話的遠程癥狀監(jiān)測及管理方面的借鑒。

4 小結(jié)

目前，國內(nèi)學者多聚焦于淋巴瘤病人癥狀群的現(xiàn)狀研究，且多用普適性的癥狀評估工具測評，淋巴瘤特異性癥狀評估工具的應(yīng)用有限。干預性研究多集中于國外，且多集中于疲乏癥狀群和焦慮、抑郁等心理癥狀群領(lǐng)域，對化療病人的遠程癥狀監(jiān)控及干預尚在實施中。今后的研究應(yīng)注重研制或利用現(xiàn)有的特異性癥狀評估工具，挖掘淋巴瘤病人的特異性癥狀，將現(xiàn)有干預中提示有效的干預方法廣泛應(yīng)用到淋巴瘤病人的癥狀群管理中。在此基礎(chǔ)上，深入探索癥狀群發(fā)生的機制，全面評價干預效應(yīng)，有助于順應(yīng)癌癥病人癥狀管理的研究趨勢，深化淋巴瘤病人的癥狀研究內(nèi)容，為不斷優(yōu)化干預措施，降低淋巴瘤病人的癥狀負擔，提高其生活質(zhì)量奠定基礎(chǔ)。