異山梨醇提純及未知雜質(zhì)結(jié)構(gòu)研究

張滿滿，束長(zhǎng)月，曹智敏

（南京威爾藥業(yè)股份有限公司，江蘇南京 210042）

異山梨醇（Isosorbide），分子式為 C6H10O4，熔點(diǎn)56～62℃，大氣壓下的沸點(diǎn)為372.1℃，閃點(diǎn)為178.8℃[1]。異山梨醇在食品、化妝品、聚合物及醫(yī)藥等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用[2]。工業(yè)上，異山梨醇是制備Tween類藥用輔料的重要中間體[3]。藥劑方面，異山梨醇是一種口服脫水利尿藥，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床[4]。異山梨醇合成需要兩次脫水反應(yīng)，且脫水反應(yīng)溫度高、時(shí)間長(zhǎng)，導(dǎo)致副產(chǎn)物多且不易分離，嚴(yán)重影響異山梨醇的應(yīng)用[4]。

異山梨醇的提純方法主要有蒸餾和結(jié)晶法[5]，蒸餾法一般是對(duì)粗品進(jìn)行粗蒸餾，要想得到藥用級(jí)要求的產(chǎn)品還需要進(jìn)一步結(jié)晶提純[6]。這樣則導(dǎo)致產(chǎn)品收率低，引入其他雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)提高。

我司生產(chǎn)的異山梨醇產(chǎn)品中含有一種液相色譜顯示在保留時(shí)間為17-18min的雜質(zhì)，含量為0.5%左右，嚴(yán)重影響產(chǎn)品質(zhì)量，增加工藝風(fēng)險(xiǎn)。本文通過減壓精餾、結(jié)晶等手段對(duì)異山梨醇進(jìn)行提純，并通過液質(zhì)聯(lián)用對(duì)該特征雜質(zhì)進(jìn)行初步分析。

1 異山梨醇除雜實(shí)驗(yàn)

1.1 材料

異山梨醇，南京威爾藥業(yè)；丙酮、乙酸乙酯，南京化學(xué)試劑廠。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 蒸餾提純實(shí)驗(yàn)

稱取170g異山梨醇，加入到三口瓶中；搭好精餾裝置；打開油泵抽真空，同時(shí)升溫?cái)嚢?，保持真空度?0.095MPa以上，釜內(nèi)溫度在175～180℃進(jìn)行精餾，切除不同餾分，考察餾分切除量對(duì)未知雜質(zhì)的影響。

1.2.2 結(jié)晶法除雜質(zhì)

1.2.2.1 丙酮結(jié)晶

分別取三份批號(hào)為20181203的異山梨醇5g（17～18min的雜質(zhì)含量為0.47%），分別加1mL、5mL、10mL丙酮，50℃下加熱溶解，冷卻至-5℃左右出現(xiàn)結(jié)晶，抽濾，50℃真空干燥5h。

1.2.2.2 乙酸乙酯結(jié)晶

分別取三份批號(hào)為20181203的異山梨醇5g，加1mL、5mL、10mL乙酸乙酯，加熱70℃溶解，冷卻至-15℃左右出現(xiàn)結(jié)晶，抽濾，50℃真空干燥5h。

1.3 結(jié)果與討論

第一至第四餾分質(zhì)量分?jǐn)?shù)（%）分別為9.35/18.36/28.4/31，17～18min的雜質(zhì)含量（%）分別為1.02/0.72/0.48/未檢出。由此可知，通過減壓精餾，去除約30%的前餾分，可以將該未知雜質(zhì)去除。

丙酮結(jié)晶實(shí)驗(yàn)中，丙酮（mL）∶異山梨醇（g）分別為1∶5/1∶1/2∶1時(shí)，17～18min雜質(zhì)（%）為0.30/未檢出/未檢出，含量（%）為99.41/99.80/99.85，收率（%）為76/50/32。由此可知，用丙酮重結(jié)晶可以將此雜質(zhì)去除，當(dāng)丙酮（mL）與異山梨醇（g）比值為1:1時(shí)，雜質(zhì)可除去，且收率較高。

乙酸乙酯結(jié)晶實(shí)驗(yàn)中，乙酸乙酯（mL）∶異山梨醇（g）分別為1∶5/1∶1/2∶1時(shí)，17～18min雜質(zhì)（%）為0.28/未檢出/未檢出，含量（%）為99.56/99.87/99.93，收率（%）為87/72/57。由此可知，用丙酮重結(jié)晶可以將此雜質(zhì)去除，當(dāng)乙酸乙酯（mL）與異山梨醇（g）比值為1∶1時(shí)，雜質(zhì)可除去，且收率較高，可達(dá)到72%。

2 雜質(zhì)結(jié)構(gòu)及組成分析

2.1 儀器和材料

異山梨醇，南京威爾藥業(yè)；液質(zhì)聯(lián)用（SR-3000），賽默飛。

2.2 實(shí)驗(yàn)方法

精密稱取異山梨醇約0.4g，置20mL量瓶中，用水溶解并稀釋至刻度，加少量堿，搖勻。

色譜條件：色譜柱為賽分Carbomix Ca-NP 10：8%（7.8×300mm，10μm或分離度相當(dāng)?shù)纳V柱）。柱溫55℃。流動(dòng)相水。流速0.6mL/min。電離方式為大氣壓化學(xué)電離（APCI）。離子為負(fù)離子

2.3 結(jié)果與討論

以異山梨醇產(chǎn)品（批號(hào)20181203），進(jìn)行液質(zhì)聯(lián)用檢測(cè)，結(jié)果顯示該雜質(zhì)分子量為146，與異山梨醇分子量相同。根據(jù)有文獻(xiàn)[7]報(bào)道異山梨醇產(chǎn)品的液相色譜圖，異甘露醇相對(duì)異山梨醇的保留時(shí)間大約1.14左右。

綜上所述，可以初步判斷在液相色譜檢測(cè)中17～18min處的雜質(zhì)為異山梨醇的異構(gòu)體（異甘露醇）。催化劑存在下，220℃下加熱2h，異山梨醇即可異構(gòu)化成異艾杜醇和異甘露醇，反應(yīng)達(dá)到平衡時(shí)異山梨醇含量為35.5%，異艾杜醇含量為58.9%，異甘露醇含量為5.7%[8]。說明異山梨醇在溫度達(dá)到220℃以上時(shí)會(huì)發(fā)生異構(gòu)化。因此，在異山梨醇生產(chǎn)過程中為了避免此副反應(yīng)的發(fā)生，需要縮短高溫反應(yīng)時(shí)間或降低反應(yīng)溫度。

3 結(jié)論

1）減壓精餾過程中，17～18min雜質(zhì)比較容易蒸出，控制前餾分的切取量可以控制產(chǎn)品中該雜質(zhì)的殘留。當(dāng)前餾分切除量為30%時(shí)，該雜質(zhì)基本可以去除；通過丙酮結(jié)晶和乙酸乙酯結(jié)晶的方法均能將該雜質(zhì)從產(chǎn)物中完全分離，用乙酸乙酯結(jié)晶收率和含量相對(duì)較高。

2）通過液質(zhì)聯(lián)用檢測(cè)，17～18min雜質(zhì)的分子量為146，液相相對(duì)保留時(shí)間1.14，經(jīng)與文獻(xiàn)報(bào)道內(nèi)容相比較，可以初步判斷該物質(zhì)為異山梨醇的同分異構(gòu)體；當(dāng)異山梨醇生產(chǎn)過程中溫度超過220℃時(shí)，異山梨醇會(huì)發(fā)生異構(gòu)化副反應(yīng)。因此，異山梨醇生產(chǎn)過程需要盡量降低反應(yīng)溫度和縮短反應(yīng)時(shí)間。