電針治療2型糖尿病的機(jī)制探究及思考*

田小慧，宋愛群，梁鳳霞

(湖北中醫(yī)藥大學(xué),湖北 武漢 430061)

糖尿病(DM)是以血糖升高和糖耐量異常為主要表現(xiàn)的一種嚴(yán)重的長期慢性疾病。2019年國際糖尿病聯(lián)合會的最新統(tǒng)計結(jié)果顯示全世界患有糖尿病的人群高達(dá)4.63億，患病率為9.3%，而這個數(shù)字到2045年可能會高達(dá)10.9%[1]，其中2型糖尿病占比超過90%，中國的糖尿病患者人數(shù)位居首位[2]。糖尿病對人體的健康損害涉及多個系統(tǒng)，最重要的是血管、心臟、腦和腎臟，是人類健康的頭敵之一，是成年人死亡的十大原因之一，對個人、家庭和社會都產(chǎn)生重大不良影響。電針治療2型糖尿病療效確切[3]，具有重要的臨床應(yīng)用價值，目前糖尿病的發(fā)病機(jī)制尚不甚明確，但與其相關(guān)的研究一直廣受關(guān)注。本研究旨在通過閱覽國內(nèi)外研究進(jìn)展，以糖尿病的發(fā)病機(jī)制為切入點，結(jié)合神經(jīng)生理解剖、生物化學(xué)代謝探討電針治療2型糖尿病可能存在的機(jī)制，并對未來電針治療2型糖尿病的相關(guān)研究提出自己的思考與拙見。

1 糖尿病的發(fā)病機(jī)制

1.1 遺傳的易感性和環(huán)境的危險因素

遺傳對2型糖尿病的影響已經(jīng)得到科學(xué)家們的公認(rèn)，T2DM患兒與健康兒童的基因表達(dá)模式明顯存在差異。Saadi H的研究表明，2型糖尿病與TCF7L2基因聯(lián)系密切[4]；人類白細(xì)胞抗原 (HLA)也通過介導(dǎo)人體的特異性免疫應(yīng)答與糖尿病的發(fā)病產(chǎn)生關(guān)聯(lián)[5]。同時，不同的生活環(huán)境對糖尿病的發(fā)病也存在影響，包括不良的飲食與生活習(xí)慣、環(huán)境污染和不良的精神狀態(tài)。

1.2 胰島素分泌缺陷

胰島β細(xì)胞分泌胰島素并會受胰腺疾病影響而分泌受損導(dǎo)致血糖一過性升高。當(dāng)各個組織完成糖代謝需要更多的胰島素時，胰腺β細(xì)胞會通過正反饋來分泌更多的胰島素。但是，長期的β細(xì)胞葡萄糖敏感性受損和/或β細(xì)胞受到破壞時，胰腺分泌的胰島素會逐漸減少，無法滿足胰島素增加的需求，從而引發(fā)糖尿病，并且這可能會使一些2型糖尿病患者從獨立狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橐葝u素依賴狀態(tài)。

1.3 胰島素信號傳導(dǎo)異常

目前關(guān)于胰島素的信號傳導(dǎo)通路說法不一，各通路信號受損或蛋白缺失均會對糖脂代謝產(chǎn)生不良影響。P38MAPK增加了肌肉在運動過程中不依賴于胰島素的葡萄糖攝取和氧化代謝，該通路參與了引起肥胖、代謝綜合征和2型糖尿病的病理發(fā)展，介導(dǎo)胰島素抵抗和葡萄糖不耐受[6]。PI3K通路抑制是導(dǎo)致胰島素抵抗(IR)的主要原因[7]；鞘氨醇-1-磷酸(S1P)在肝臟、脂肪和肌肉中都有介導(dǎo)胰島素維持葡萄糖動態(tài)平衡的作用，SphK/S1P軸與PI3K/Akt通路存在一定的關(guān)系[8]；C-Cb1相關(guān)蛋白(CAP)/Cb通路影響葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4的膜轉(zhuǎn)運[7]。

1.4 靶組織對胰島素敏感性下降

2型糖尿病的主要原因之一為胰島素抵抗，當(dāng)各組織的血糖代謝信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路不能被胰島素觸發(fā)，胰島素的作用無法高效發(fā)揮從而造成血糖增高。肝臟和肌肉是參與糖脂代謝的重要器官，其功能異常亦會引起糖脂代謝紊亂及促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)展，當(dāng)肝臟不能有效的傳送和處理葡萄糖，并且無法通過糖異生來控制葡萄糖的產(chǎn)生，糖原儲存將受損，過多的葡萄糖堆積，脂肪生成增多并伴隨高脂血癥。

1.5 人體內(nèi)環(huán)境的紊亂

糖尿病患者體內(nèi)物質(zhì)水平與正常人相比存在巨大差異，這種內(nèi)環(huán)境的紊亂與疾病密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，在患有T2DM的人群中，下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)過度活化，皮質(zhì)醇分泌增多[9]。肥胖相關(guān)的IR受組織中營養(yǎng)富余和能量蓄積過剩影響，并使細(xì)胞對胰島素的反應(yīng)能力變遲鈍。腫瘤壞死因子與炎癥因子均被證明直接與胰島素抵抗相關(guān)[10]。腸道菌群的結(jié)構(gòu)多樣性，菌群代謝產(chǎn)物的豐富度等通過多種方式影響患者的血糖變化[11]。

2 電針治療2型糖尿病的機(jī)制

糖尿病的醫(yī)治方法主要包括病人自我管理、控制攝入、適當(dāng)運動和藥物治療，目前的藥物主要分為口服降糖藥和肌注胰島素，其不僅可能存在肝腎毒性、胃腸道反應(yīng)及低血糖昏迷等副作用，而且給患者帶來了巨大的心理負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。當(dāng)前最重要的是克服新藥開發(fā)的欠缺，提供安全科學(xué)的高質(zhì)量研究和提升臨床醫(yī)學(xué)研究的證據(jù)質(zhì)量。中醫(yī)認(rèn)為2型糖尿病與天稟有虧、食調(diào)不檢、情緒失衡及勞欲失度等原因密切相關(guān)，病機(jī)主要為陰津虧損、燥熱偏勝。針灸屬中醫(yī)學(xué)的一部分，具有調(diào)理陰陽、調(diào)和氣血的作用，多項研究表明，針灸降低血糖、改善糖脂代謝和胰島素抵抗療效明確，并且副作用小、操作簡捷、不良事件發(fā)生率低、經(jīng)濟(jì)成本低和人群接受度高，還能對患者實現(xiàn)整體調(diào)養(yǎng)。目前，電針治療2型糖尿病的機(jī)理研究取得了以下進(jìn)展。

2.1 電針對神經(jīng)-內(nèi)分泌-臟腑的調(diào)節(jié)

電針對T2DM的治療作用可能與中樞神經(jīng)和植物神經(jīng)相關(guān)，下丘腦是調(diào)節(jié)神經(jīng)和內(nèi)分泌、維持能量平衡的主要活動中樞，對穴位進(jìn)行電針刺激可以引起相應(yīng)中樞的神經(jīng)遞質(zhì)含量的變化，李尤艷觀察到電針刺激可以使下丘腦弓狀核(ARC)單個神經(jīng)元自發(fā)動作電位發(fā)放頻率增加，恢復(fù)ARC活性和對能量代謝的調(diào)節(jié)作用，緩解糖尿病“三多一少”的癥狀[12]。電針還能調(diào)節(jié)ARC中α-MSH的肽水平及其前體細(xì)胞的mRNA水平，以控制攝食和減輕體質(zhì)量。

電針可以在胰腺和內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)的神經(jīng)節(jié)點進(jìn)行刺激，從而實現(xiàn)對臟腑和分泌功能的調(diào)節(jié)作用。胰腺的傳入神經(jīng)為第8對胸神經(jīng)(T8)，傳出神經(jīng)包含交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)，交感神經(jīng)由以T8為中心的T5～T11神經(jīng)節(jié)段發(fā)出的纖維構(gòu)成。胰俞穴位于第8胸椎棘突下旁開1.5寸，恰好對應(yīng)支配胰腺的相關(guān)神經(jīng)節(jié)段。在T2DM大鼠的胰俞穴進(jìn)行電針刺激也許會提高胰腺傳導(dǎo)神經(jīng)的興奮性，產(chǎn)生相關(guān)的降糖作用，符合神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)支配理論，與“體表-腧穴-神經(jīng)節(jié)段-內(nèi)臟”的相關(guān)對應(yīng)性一致[13]。電針產(chǎn)生的刺激傳到脊髓，脊髓同時接受內(nèi)臟傳入的病理損傷信號，調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)，從而實現(xiàn)電針對胰腺的調(diào)節(jié)作用。武燕發(fā)現(xiàn)，與脾俞和腎俞相比，電針胰俞降低大鼠空腹血糖(FBG)的效果更佳。針刺在一定程度上刺激迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)，提高胰腺的反應(yīng)能力，促進(jìn)胰島素分泌[14]。

此外，胰島素的分泌受下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)的影響，電針刺激胰俞穴可能通過降低CORT的水平緩解HPA軸的亢進(jìn)[13]。電針胰俞穴可以加強(qiáng)格列美脲的降糖作用，胰腺GLP-1R和骨骼肌細(xì)胞膜上GLUT-4明顯升高。電針可以顯著影響T2DM患者的甲狀腺激素信號通路，甲狀腺激素會增加游離脂肪酸的濃度，從而助力葡萄糖的儲存和氧化，影響胰島素的分泌[15]。

2.2 電針對β細(xì)胞的保護(hù)作用

電針在一定程度上減輕β細(xì)胞的破壞和凋亡，維持胰島的完整性。GLP-1是減慢β細(xì)胞凋亡、推動細(xì)胞增殖和修復(fù)胰島形態(tài)的主要因子。電針胰俞穴能使T2DM大鼠胰腺中GLP-1和PDX-1表達(dá)顯著升高,并顯著降低FBG[16]。PDX-1是GLP-1發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用的中間環(huán)節(jié)，電針胰俞穴可以上調(diào)胰腺GLP-1R和PDX-1蛋白表達(dá)，達(dá)到恢復(fù)胰腺形態(tài)與分泌功能的作用，最終降低2型糖尿病大鼠的血糖水平。Shou Y等[15]通過蘇木精-伊紅染色發(fā)現(xiàn)正常小鼠的胰腺顯示完整的胰島結(jié)構(gòu)，胰腺細(xì)胞排列規(guī)則，并有清楚的細(xì)胞核。T2DM小鼠的胰腺組織中顯示出廣泛細(xì)胞炎性壞死、間質(zhì)增生與血管充血擴(kuò)張。而電針可以通過調(diào)節(jié)T2DM小鼠磷脂酰肌醇信號通路，減弱胰島β細(xì)胞的凋亡并保護(hù)胰島功能。

更多研究同樣發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)由電針刺激后，大鼠血糖水平回降的同時，胰島β細(xì)胞的修復(fù)和再生能力明顯增強(qiáng)，血管內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)構(gòu)造破壞較輕，提示電針修復(fù)胰島β細(xì)胞、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而避免糖尿病的進(jìn)展及減少血管并發(fā)癥[17-18]。

2.3 電針對胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)

胰島素敏感性下降的重要機(jī)制是胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙，通路上的任何蛋白激酶出現(xiàn)異常均可能導(dǎo)致外周組織對胰島素的敏感性和反應(yīng)能力下降，電針特異性地上調(diào)胰島素信號通路上的蛋白激酶和下游因子，激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，改善胰島素抵抗。

PI3K通路信號介導(dǎo)細(xì)胞的生長代謝和肌肉的糖代謝，IRS-1、IRS-2是該通路上的起點蛋白。電針顯著增加T2DM大鼠中樞IRS-1水平，促進(jìn)PI3K/PKB通路的修復(fù)，強(qiáng)化信號的傳導(dǎo)[19]。蛋白激酶(AKT，PKB)調(diào)節(jié)糖原合成激酶并促進(jìn)該通路上GLU-4的表達(dá)，促進(jìn)葡萄糖高效轉(zhuǎn)運[20]。電針刺激后，IR小鼠肝臟Irβ和IRS1的活性增強(qiáng)，磷酸化的AKT水平增高，從而促進(jìn)了下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而改善胰島素抵抗[21]。電針產(chǎn)生的胰島素依耐性降血糖作用以往被證明由內(nèi)源性阿片肽介導(dǎo)，經(jīng)足三里穴刺激后，大鼠血漿胰島素和β-內(nèi)啡肽水平也明顯升高，5-羥色胺也參與了降血糖作用。

AMPK參與內(nèi)分泌代謝，是ATP合成和分解代謝的開關(guān)，干預(yù)肥胖和IR的發(fā)病進(jìn)展。激活A(yù)MPK通路，可以弱化在IR狀態(tài)下強(qiáng)化的p38MAPK活性，控制脂肪炎癥。電針通過提高調(diào)控肝組織中AMPK信號通路上AMPK、p38MAPK和PPARγ蛋白表達(dá)水平來改善IR[22]。

2.4 電針改善胰島素抵抗

2型糖尿病是由于胰腺β細(xì)胞和脂肪組織對于營養(yǎng)過剩的反應(yīng)力不足的能量代謝紊亂疾病，從而產(chǎn)生能量過剩、胰島素抵抗和代謝壓力。胰島素抵抗是2型糖尿病的主要病理原因，電針可以通過多種途徑增強(qiáng)靶組織胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，包括調(diào)控炎癥因子、調(diào)節(jié)腸道菌群、改善瘦素抵抗和改善氧化應(yīng)激狀態(tài)等。

肥胖引起的低度炎癥、慢性炎癥反應(yīng)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和/或C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平升高有關(guān)，然后通過觸發(fā)胰島素信號通路上的不同關(guān)鍵步驟來改變胰島素敏感性。此外，肥胖還能改變脂肪素的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)體重、食欲和能量消耗，并調(diào)節(jié)IR。針刺可以明顯降低IR大鼠的TNF-α、IL-6、CRP和血漿纖溶酶原激活物抑制因子，提示針刺降血糖和降胰島素抵抗極可能與針刺降低炎癥因子有關(guān)[23]。Firouzjaei- A的研究顯示針刺結(jié)合二甲雙胍能顯著降低FINS水平，β-細(xì)胞通過增加胰島素分泌來補(bǔ)償IR，隨著胰島素的增加，IR變得更加劇烈。在這種情況下，電針可以緩解胰腺應(yīng)激和胰腺衰竭的壓力。此外，這種聯(lián)合治療具有延長T2DM患者胰腺β細(xì)胞衰竭發(fā)生時間的潛在益處。電針可能是一種胰島素增敏劑，電針聯(lián)合二甲雙胍可能會逆轉(zhuǎn)IR[24]。

T2DM肥胖大鼠中，瘦素抵抗與胰島素抵抗往往一并發(fā)生，并且存在劣態(tài)循環(huán)。IR會刺激瘦素分泌增長，瘦素可以有效管控胰島素分泌。當(dāng)瘦素敏感性弱化時，會打亂胰島素內(nèi)分泌軸的秩序，引起高胰島素血癥，促進(jìn)IR和T2DM的發(fā)展。研究證實，電針可降低IR肥胖大鼠的脂肪含量，增加瘦素受體敏感性，緩解IR。同時，電針可以通過降低空腹血清胰島素(FINS),給予脂肪組織負(fù)反饋，調(diào)節(jié)瘦素和胰島素分泌，改善IR進(jìn)而治療T2DM[25]。

2.5 電針緩解2型糖尿病患者并發(fā)癥的進(jìn)展

并發(fā)癥是影響糖尿病患者生活質(zhì)量、健康和壽命的首要原因，電針在降低血糖的同時，還可以針對性地預(yù)防并發(fā)癥，減緩病情的惡化，提高患者的生活質(zhì)量。壽升蕓等發(fā)現(xiàn)低頻電針通過下調(diào)L5背根神經(jīng)節(jié)的P2X3受體表達(dá)和抑制大鼠背根神經(jīng)節(jié)降鈣素基因相關(guān)肽對T2DM神經(jīng)痛大鼠產(chǎn)生良好的治療作用[26-27]。電針可能通過PI3K/Akt信號通路改善胰島素抵抗，減輕血管內(nèi)皮功能障礙，從而在預(yù)防或治療糖尿病并發(fā)心血管疾病中發(fā)揮潛在作用[28]。此外，電針對促進(jìn)推動糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的神經(jīng)修復(fù)、胃輕癱的康復(fù)、減緩視網(wǎng)膜病變等多個方面均有明顯益處。

3 小結(jié)

電針治療2型糖尿病療效明確，對2型糖尿病的影響是多因素的，從多個水平改善糖尿病患者的身體健康狀態(tài)。目前的機(jī)制研究主要從該病發(fā)生發(fā)展的病理過程出發(fā)，集中于胰腺的功能及胰島素的分泌、胰島素和糖代謝的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、靶組織的代謝功能等方面，并試圖從大腦中樞的神經(jīng)調(diào)控和生物反饋來解釋電針參與了胰臟和交感神經(jīng)的調(diào)配、糖脂代謝的調(diào)節(jié)以及胰島素抵抗的改善。

目前的研究顯示電針可以在一定程度上改善骨骼肌的糖代謝，但對肌肉的電刺激是否能達(dá)到強(qiáng)化肌肉運動、提高患者整體基礎(chǔ)代謝的目的尚不十分明確。合宜時長的中等強(qiáng)度的體力活動是糖尿病一級預(yù)防的重要策略之一，但是對于冠心病、心肺功能低下和臥病在床等無法保證運動效率的患者來說，不僅肌肉會逐漸萎縮，整體消耗也會大幅減少，希望可以通過電針來實現(xiàn)被動運動，達(dá)到促進(jìn)肝臟、肌肉和脂肪組織代謝的目的，替代性地增強(qiáng)葡萄糖的消耗，減少肝糖的輸出和積累，控制高血糖癥，并且保持肌肉的狀態(tài)，穩(wěn)控基礎(chǔ)代謝。

腸道糖異生(IGN)是近年確立的影響能量代謝的重要信號[29]，既往研究表明向門靜脈輸注葡萄糖可誘發(fā)與大腦控制能量穩(wěn)態(tài)有關(guān)的多種有益作用，IGN在門神經(jīng)系統(tǒng)上游的位置表明該功能可以激活門葡萄糖信號及其相關(guān)益處[30]，De Vadder等通過腸G6Pase的靶向刪除試驗驗證了這一點，IGN不僅能維持血糖的平衡，還能控制食欲，增加機(jī)體對胰島素的敏感性。IGN信號傳導(dǎo)涉及大腦，尤其是下丘腦，IGN缺陷的小鼠表現(xiàn)出基礎(chǔ)交感增強(qiáng)和下丘腦對瘦素的抵抗力，電針治療是否能夠通過刺激肝門靜脈葡萄糖感受器，激活腸道糖異生，將特定的神經(jīng)信號經(jīng)自主神經(jīng)系統(tǒng)傳遞到下丘腦，達(dá)到改善葡萄糖代謝、胰島素抵抗及瘦素抵抗進(jìn)而達(dá)到治療2型糖尿病的目的，值得進(jìn)一步研究。

肥胖、高血壓、高血脂與高血糖常常伴隨發(fā)生，他們都有共同的誘發(fā)因素，如遺傳、飲食不節(jié)制和運動缺乏等。單純的生活干預(yù)往往難以控制疾病的進(jìn)展，甚至部分患者經(jīng)藥物控制也不能達(dá)到理想目標(biāo)?；颊邆€體之間存在明顯的差異，病程進(jìn)展相似的患者之間一定也存在共同特性，這種共同的特性或許是影響疾病進(jìn)展的關(guān)鍵，應(yīng)在此加以控制。多種疾病之間的相互影響一定存在著共同的病理基礎(chǔ)，這些疾病在糖代謝環(huán)節(jié)是否都存在某種缺陷或者變異？這種缺陷或突變是否會成為疾病最后發(fā)展成為糖尿病的關(guān)鍵？電針可否在適當(dāng)?shù)臅r候進(jìn)行干預(yù)來調(diào)節(jié)變異因子，阻止糖尿病的發(fā)生呢？這需要對大量有共同危險因素的人群進(jìn)行綜合性的前瞻性研究，尋找危險人群是否向糖尿病人群發(fā)展的生理病理差異，對照研究疾病進(jìn)展速度不同的人群存在的分子生物水平差異，研究肥胖、高血壓、高血脂和高血糖人群之間的共性，最后通過早期的干預(yù)減少糖尿病的發(fā)生和疾病之間的互相轉(zhuǎn)變。這和中醫(yī)“未病先防”“即病防變”思想相吻合。

糖尿病前期，即空腹血糖受損或糖耐量異常是近些年研究的熱點，對于電針治療2型糖尿病的機(jī)制也可以將目光放到糖尿病前期，發(fā)現(xiàn)糖代謝異常最早的生理病理變化有利于在更早期干預(yù)患者。電針對糖尿病前期和糖尿病患者的治療效果是否有顯著差異、調(diào)節(jié)血糖的機(jī)制是否一樣，需要隨機(jī)對照實驗來回答，更加細(xì)致的研究對臨床制定更加精準(zhǔn)的治療方案具有重大意義。

任何針灸手段都離不開經(jīng)絡(luò)和腧穴，多項研究已經(jīng)證實針刺穴位和偏離穴位之間的療效差異顯著，電針治療糖尿病的穴位處方有待進(jìn)一步優(yōu)化。不同腧穴配伍在治療2型糖尿病的起效時間、效應(yīng)強(qiáng)度和維持時間上存在差異，治療T2DM的穴位諸多，要去逐一比較不同穴位的療效差異和治療機(jī)制過程復(fù)雜，可通過對現(xiàn)有文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)進(jìn)而做出高質(zhì)量的系統(tǒng)評價，再通過臨床試驗驗證，優(yōu)化穴位配伍，精簡臨床選穴，最后將精選處方應(yīng)用于臨床治療中，實現(xiàn)從“臨床-循證證據(jù)-實驗-臨床”的融合轉(zhuǎn)化，使電針發(fā)揮更好的治療優(yōu)勢，并且減少資源的浪費。另外，對比不同電針波形、頻率、刺激時間等參數(shù)設(shè)置對糖尿病患者的療效差異，也可以更好的提高臨床療效。

目前的研究現(xiàn)狀是電針治療2型糖尿病缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對照實驗研究，使電針在臨床的應(yīng)用中缺乏高質(zhì)量的證據(jù)從而頗受限制，研究者們或許可以將目光從實驗室轉(zhuǎn)移至臨床，從動物轉(zhuǎn)移至人體，進(jìn)一步驗證電針降低患者血糖、控制體質(zhì)量和調(diào)節(jié)糖脂代謝的療效，探究電針治療2型糖尿病的機(jī)制。大樣本高質(zhì)量的研究需要投入更多的經(jīng)濟(jì)和人力成本，需要更多的科研機(jī)構(gòu)和臨床中心共同努力，設(shè)立多中心的隨機(jī)對照研究，制定完備的實驗方案。而目前盲法和隨機(jī)分配隱藏實施的不徹底、樣本量估計缺乏具體依據(jù)、干預(yù)操作細(xì)節(jié)缺乏統(tǒng)一規(guī)范是臨床研究中亟待解決的問題，加強(qiáng)統(tǒng)計學(xué)從實驗方案制定階段起就參與合作更有利于研究的順利進(jìn)行，并可得到真實可靠的研究結(jié)果。