多系統(tǒng)萎縮

于治華

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，沈陽(yáng) 110032)

多系統(tǒng)萎縮(MSA)是1969年首次被提出，歷史上對(duì)這一疾病曾經(jīng)有多種不同的命名：紋狀體黑質(zhì)變性、橄欖-橋腦-小腦萎縮和Shy-Drager綜合征。目前認(rèn)為MSA是一組成年期發(fā)病、散發(fā)性的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床表現(xiàn)為不同程度的自主神經(jīng)功能障礙、對(duì)左旋多巴類(lèi)藥物反應(yīng)不良的帕金森綜合癥、小腦共濟(jì)失調(diào)和錐體束癥狀等。由于在起病時(shí)累及這三個(gè)系統(tǒng)的先后不同，所以造成的臨床表現(xiàn)各不相同。但隨著疾病的發(fā)展，最終出現(xiàn)三個(gè)系統(tǒng)全部損害的病理和臨床表現(xiàn)。

MSA在高加索人、亞洲人和非洲人中均有發(fā)病，迄今為止，為數(shù)不多的相關(guān)流行病學(xué)研究顯示：MSA的患病率為1.9/10萬(wàn)～4.9/10萬(wàn)，年發(fā)病率為0.6/10萬(wàn)，而＞50歲人群年發(fā)病率為3/10萬(wàn)，但是由于MSA與帕金森病、散發(fā)晚發(fā)性共濟(jì)失調(diào)，以及單純自主神經(jīng)障礙等運(yùn)動(dòng)障礙疾病鑒別困難，大多數(shù)MSA患者在生前沒(méi)有獲得正確的診斷，因此推測(cè)它可能具有更高的患病率，中國(guó)尚無(wú)完整的流行病資料。

MSA主要分為兩種臨床亞型，其中以帕金森綜合征為突出表現(xiàn)的臨床亞型稱(chēng)為MSA-P型，以小腦性共濟(jì)失調(diào)為突出表現(xiàn)者稱(chēng)為MSA-C型。

1 病因和發(fā)病機(jī)制

病因不清。目前認(rèn)為MSA的發(fā)病機(jī)制可能有兩條途徑：一是原發(fā)性少突膠質(zhì)細(xì)胞病變假說(shuō)，即先出現(xiàn)以α-突觸核蛋白陽(yáng)性包涵體為特征的少突膠質(zhì)細(xì)胞變性，導(dǎo)致神經(jīng)元髓鞘變性脫失，激活小膠質(zhì)細(xì)胞，誘發(fā)氧化應(yīng)激，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元變性死亡；二是神經(jīng)元本身α-突觸核蛋白異常聚集，造成神經(jīng)元變性死亡。α-突觸共核蛋白異常聚集的原因尚未明確，可能與遺傳易感性和環(huán)境因素有關(guān)。

MSA患者很少有家族史，全基因組單核苷酸多態(tài)性關(guān)聯(lián)分析顯示，α-突觸核蛋白基因(SNCA)rs11931074、rs3857059和rs3822086位點(diǎn)多態(tài)性可增加MSA患病風(fēng)險(xiǎn)。其他候選基因包括：tau蛋白基因(MAPT)、Parkin基因等。環(huán)境因素的作用尚不十分明確，有研究提示職業(yè)、生活習(xí)慣(如有機(jī)溶劑、塑料單體和添加劑暴露、重金屬接觸、從事農(nóng)業(yè)工作)可能增加MSA發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但這些危險(xiǎn)因素尚未完全證實(shí)。

在風(fēng)險(xiǎn)因素方面，來(lái)自北美洲的一個(gè)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，有機(jī)溶劑、塑料單體和添加劑、殺蟲(chóng)劑，以及金屬元素的職業(yè)暴露等，在MAS患者中特別常見(jiàn)。一項(xiàng)涵蓋歐洲的多中心病例對(duì)照研究也發(fā)現(xiàn)，從事農(nóng)業(yè)生產(chǎn)者發(fā)生MAS的風(fēng)險(xiǎn)增加，但這些觀察結(jié)果并不能被復(fù)制。與健康對(duì)照者相比較，MSA患者的吸煙比例似乎較少(類(lèi)似如帕金森病患者)，提示吸煙對(duì)突觸核蛋白病患者有神經(jīng)保護(hù)作用?？傮w而言，目前還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)單一的環(huán)境或職業(yè)因素，可明確修飾MAS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

2 病理

MSA的神經(jīng)病理改變見(jiàn)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多個(gè)部位，如紋狀體、黑質(zhì)致密部、藍(lán)斑、小腦、腦橋核、下橄欖核及中間外側(cè)柱等。特征性病理改變是廣泛、密集分布的α-突觸核蛋白同性的神經(jīng)膠原胞原包涵體分布密度與神經(jīng)變性的程度及病程相關(guān)，在神經(jīng)變性程度較嚴(yán)重的腦區(qū)，如殼、黑質(zhì)、腦橋核、小腦普肯耶細(xì)胞、脊髓中間外側(cè)柱等密度較高，但無(wú)顯著神經(jīng)變性的腦區(qū)亦可見(jiàn)到α-突觸核蛋白陽(yáng)性的神經(jīng)膠質(zhì)胞質(zhì)包涵體。在MSA患者腦實(shí)質(zhì)還可見(jiàn)反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞增生、小膠質(zhì)細(xì)胞活化、鐵質(zhì)沉積及髓鞘變性等。依據(jù)神經(jīng)膠質(zhì)胞質(zhì)包涵體(GCIs)的分布部位及神經(jīng)元缺失程度進(jìn)行MSA的病理分級(jí)，可量化評(píng)價(jià)GCIs的密度及神經(jīng)變性程度。多系統(tǒng)萎縮患者的神經(jīng)元亦可見(jiàn)α-突觸核蛋白聚集，分布于胞質(zhì)、胞核及軸突。

MSA的神經(jīng)膠質(zhì)胞質(zhì)包涵體(GCIs)提示最初的損害在白質(zhì)，這種膠質(zhì)細(xì)胞的慢性病變可能影響少突膠質(zhì)細(xì)胞與軸索間的營(yíng)養(yǎng)功能，導(dǎo)致繼發(fā)性神經(jīng)元損傷，但這種包涵體代表原發(fā)性損傷抑或細(xì)胞損傷的非特異性繼發(fā)特征，目前尚不清楚。除了GCIs外，腦內(nèi)還出現(xiàn)廣泛的髓鞘變性，在MSA發(fā)病經(jīng)系統(tǒng)的多腦、腦橋核、過(guò)程中可能起重要作用。GCIs的成分復(fù)雜，包括α-突觸核蛋白、泛素、微管蛋白改變是廣14-3-3蛋白、tau蛋白和一些少突膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物。

3 臨床表現(xiàn)

成年期發(fā)病，50～60歲發(fā)病多見(jiàn)，男性發(fā)病率稍高，緩慢起病，逐漸進(jìn)展。首發(fā)癥狀多為自主神經(jīng)功能障礙、帕金森綜合征和小腦性共濟(jì)失調(diào)，少數(shù)患者也有以肌萎縮起病的。不論以何種神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀群起病，當(dāng)疾病進(jìn)一步進(jìn)展都會(huì)出現(xiàn)兩個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)的神經(jīng)癥狀群。

3.1 自主神經(jīng)功能障礙自主神經(jīng)功能障礙往往是首發(fā)癥狀，也是最常見(jiàn)的癥狀之一。常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)有：尿失禁、尿頻、尿急和尿潴留、男性勃起功能障礙、體位性低血壓、吞咽困難、瞳孔大小不等和Horner綜合征、哮喘、呼吸暫停和呼吸困難，嚴(yán)重時(shí)需氣管切開(kāi)。斑紋和手涼是自主神經(jīng)功能障礙所致，有特征性。男性最早出現(xiàn)的癥狀是勃起功能障礙，女性為尿失禁。

3.2 帕金森綜合征帕金森綜合征是MSA-P亞型的突出癥狀，也是其他亞型的常見(jiàn)癥狀之一。MSA的帕金森綜合征的特點(diǎn)是主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩，伴肌強(qiáng)直和震顫，雙側(cè)同時(shí)受累，但可輕重不同?？鼓憠A能藥物可緩解部分癥狀，多數(shù)對(duì)左旋多巴(L-dopa)治療反應(yīng)不佳，1/3患者有效，但維持時(shí)間不長(zhǎng)，且易出現(xiàn)異動(dòng)癥等不良反應(yīng)。

3.3 小腦性共濟(jì)失調(diào)小腦性共濟(jì)失調(diào)是MSA-C亞型的突出癥狀，也是其他MSA亞型的常見(jiàn)癥狀之一。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性步態(tài)和肢體共濟(jì)失調(diào)，從下肢開(kāi)始，以下肢的表現(xiàn)為突出，并有明顯的構(gòu)音障礙和眼球震顫等。檢查可發(fā)現(xiàn)下肢受累較重的小腦病損體征。當(dāng)合并皮質(zhì)脊髓束和錐體外系癥狀時(shí)常掩蓋小腦體征的發(fā)現(xiàn)。

3.4 其他20%的患者出現(xiàn)輕度認(rèn)知功能損害。常見(jiàn)吞咽困難、發(fā)音障礙等癥狀。睡眠障礙，包括睡眠呼吸暫停、睡眠結(jié)構(gòu)異常和REM睡眠行為異常等。其他錐體外系癥狀：肌張力障礙、腭陣攣和肌陣攣皆可見(jiàn)，手和面部刺激敏感的肌陣攣是MSA的特征性表現(xiàn)。部分患者出現(xiàn)肌肉萎縮，后期出現(xiàn)肌張力增高、腱反射亢進(jìn)和巴賓斯基征，視神經(jīng)萎縮。少數(shù)有眼肌麻痹、眼球向上或向下凝視麻痹。

4 輔助檢查

4.1 直立傾斜試驗(yàn)測(cè)量平臥位和直立位的血壓和心率，站立3 min內(nèi)血壓較平臥時(shí)下降30/15 mmHg，且心率無(wú)明顯變化者為陽(yáng)性(體位性低血壓)。

4.2 膀胱功能評(píng)價(jià)有助于早期發(fā)現(xiàn)神經(jīng)源性膀胱功能障礙。尿動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)可發(fā)現(xiàn)逼尿肌反射興奮性升高，尿道括約肌功能減退，疾病后期出現(xiàn)殘余尿增加。膀胱B超有助于膀胱排空障礙的診斷。

4.3 肛門(mén)括約肌肌電圖往往出現(xiàn)失神經(jīng)改變，此項(xiàng)檢查正常有助于排除MSA。

4.4 123I-間碘芐胍(123I-MIBG)心肌顯像此檢查有助于區(qū)分自主神經(jīng)功能障礙是交感神經(jīng)節(jié)前或節(jié)后病變。帕金森患者心肌攝取123I-MIBG能力降低，而MSA患者交感神經(jīng)節(jié)后纖維相對(duì)完整，無(wú)此改變。

4.5 影像學(xué)檢查磁共振(MRI)發(fā)現(xiàn)殼核、腦橋、小腦中腳和小腦等有明顯菱縮，第四腦室、腦橋小腦腳池?cái)U(kuò)大。高場(chǎng)強(qiáng)(1.5 T以上)MRI的T2加權(quán)像可見(jiàn)殼核背外側(cè)緣條帶狀弧形高信號(hào)、腦橋基底部“十字征”和小腦中腳高信號(hào)。18F-脫氧葡萄糖PET顯示紋狀體或腦干低代謝。

5 診斷

根據(jù)成年期緩慢起病、無(wú)家族史、臨床表現(xiàn)為逐漸進(jìn)展的自主神經(jīng)功能障礙、帕金森綜合征和小腦性共濟(jì)失調(diào)等癥狀及體征，應(yīng)考慮本病。臨床診斷可參照2008年修訂的Gilman診斷標(biāo)準(zhǔn)。

5.1 很可能的M S A成年起病(＞30歲)、散發(fā)、進(jìn)行性發(fā)展，同時(shí)具有以下表現(xiàn)。①自主神經(jīng)功能障礙：尿失禁伴男性勃起功能障礙，或體位性低血壓(站立3 min內(nèi)血壓較平臥時(shí)下降≥30/15 mmHg)。②下列兩項(xiàng)之一：a.對(duì)左旋多巴類(lèi)藥物反應(yīng)不良的帕金森綜合征，如運(yùn)動(dòng)遲緩，伴強(qiáng)直、震顫或姿勢(shì)反射障礙。b.小腦功能障礙：步態(tài)共濟(jì)失調(diào)，伴小腦性構(gòu)音障礙、肢體共濟(jì)失調(diào)或小腦性眼動(dòng)障礙。

5.2 可能的MSA成年起病(＞30歲)、散發(fā)、進(jìn)行性發(fā)展，同時(shí)具有以下表現(xiàn)。

①下列兩項(xiàng)之一：a.帕金森綜合征：運(yùn)動(dòng)遲緩，伴強(qiáng)直、震顫或姿勢(shì)反射障礙。b.小腦功能障礙：步態(tài)共濟(jì)失調(diào)，伴小腦性構(gòu)音障礙、肢體共濟(jì)失調(diào)或小腦性眼動(dòng)障礙。

②至少有1項(xiàng)提示自主神經(jīng)功能障礙的表現(xiàn)：無(wú)其他原因解釋的尿急、尿頻或膀胱排空障男性勃起功能障礙，或體位性低血壓(但未達(dá)很可能MSA標(biāo)準(zhǔn))。

③至少有1項(xiàng)下列表現(xiàn)：a.可能的MSA-P或MSA-C：巴氏征陽(yáng)性，伴腱反射活躍，喘鳴。b.可能的MSA-P：進(jìn)展迅速的帕金森綜合征；對(duì)左旋多巴類(lèi)藥物反應(yīng)不良；運(yùn)動(dòng)癥狀之后3年內(nèi)出現(xiàn)姿勢(shì)反射障礙；步態(tài)共濟(jì)失調(diào)、小腦性構(gòu)音障礙、肢體共濟(jì)失調(diào)或小腦性眼動(dòng)障礙；運(yùn)動(dòng)癥狀之后5年內(nèi)出現(xiàn)吞咽困難；MRI顯示殼核、小腦腦橋腳、腦橋或小腦萎縮；FDG-PET顯示殼核、腦干或小腦低代謝。c.可能的MSA-C：帕金森綜合征(運(yùn)動(dòng)遲緩和強(qiáng)直)；MRI顯示殼核、小腦腦橋腳、腦橋萎縮；FDGPET顯示殼核低代謝；SPECT或PET顯示黑質(zhì)紋狀體突觸前多巴胺能纖維失神經(jīng)改變。

6 治療

目前尚無(wú)特異性治療方法，主要是針對(duì)自主神經(jīng)障礙和帕金森綜合征進(jìn)行對(duì)癥治療。

6.1 體位性低血壓首選非藥物治療，如彈力襪、高鹽飲食、夜間抬高床頭等。無(wú)效可選用藥物治療：①血管α受體激動(dòng)劑鹽酸米多君，能迅速升高血壓(30～60 min)，2.5 mg/次，2～3次/d，最大劑量是40 mg/d，忌睡前服用，以免臥位高血壓；②9-α氟氫可的松：可口服，0.1～0.6 mg/d，也有改善低血壓的效應(yīng)；③另外有麻黃堿、非甾體抗炎藥如吲哚美辛等。然而鑒于后兩類(lèi)藥物副作用較多，不推薦用于MSA患者的體位性低血壓的常規(guī)治療。

6.2 泌尿功能障礙曲司氯銨20 mg/次，2次/d；奧昔布寧2.5～5 mg/次，2～3次/d；托特羅定2 mg/次，2次/d，能改善早期出現(xiàn)的逼尿肌痙攣癥狀。

6.3 帕金森綜合征美多巴對(duì)少數(shù)患者有效，多巴胺受體激動(dòng)劑無(wú)顯著療效；帕羅西汀可能有助于改善患者的運(yùn)動(dòng)功能；雙側(cè)丘腦底核高頻刺激對(duì)少數(shù)MSA-P亞型患者可能有效。

6.4 其他肌張力障礙可選用肉毒桿菌毒素。

7 預(yù)后

MSA的患者多數(shù)預(yù)后不良。從首發(fā)癥狀進(jìn)展到合并運(yùn)動(dòng)障礙(錐體系、錐體外系和小腦性運(yùn)動(dòng)障礙)和自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的平均時(shí)間為2年；從發(fā)病到需要協(xié)助行走、輪椅、臥床不起和死亡的平均間隔時(shí)間各自為3年、5年、8年和9年。