低蛋白血癥時替考拉寧藥動學(xué)研究進(jìn)展

張素平， 饒 媚， 阮天福， 梁桂榮， 史道華

低蛋白血癥是一種可由多種原因引起的臨床綜合征，在營養(yǎng)不良、癌癥、肝硬化、燒傷、腎病綜合征等各系統(tǒng)疾病中常見[1-3]，尤其是危重患者發(fā)生率高達(dá)40%～50%[4]。目前，對低蛋白血癥尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，國外學(xué)者定義當(dāng)血清白蛋白＜25 g/L時診斷為低蛋白血癥，而國內(nèi)學(xué)者則認(rèn)為血清總蛋白＜60 g/L或者白蛋白＜35 g/L時可診斷為低蛋白血癥[5-6]。

藥物與蛋白結(jié)合后，可暫時失去藥理活性[7]。當(dāng)血清白蛋白水平下降時，蛋白與藥物的結(jié)合位點減少，結(jié)合率下降，游離型藥物增加。糖肽類藥物替考拉寧為高蛋白結(jié)合率藥物，其蛋白結(jié)合率高達(dá)90%～95%，血藥濃度受血清白蛋白含量影響較大。血清白蛋白含量干擾臨床給藥劑量的精準(zhǔn)，進(jìn)而導(dǎo)致在藥物療效、細(xì)菌耐藥及不良反應(yīng)方面存在較大差異。研究表明，低血清白蛋白水平是降低替考拉寧血漿谷濃度的危險因素之一[8]。本文綜述血清白蛋白對替考拉寧在蛋白結(jié)合、藥動學(xué)及藥效學(xué)方面的影響，為臨床精準(zhǔn)選擇替考拉寧劑量提供參考。

1 替考拉寧與蛋白結(jié)合方式

藥物與蛋白的結(jié)合是一可逆的動態(tài)平衡過程，其結(jié)合取決于藥物與血清中蛋白的水平、蛋白結(jié)合點的數(shù)目及親和常數(shù)（Ka），即結(jié)合度是包含這3個變量的函數(shù)。白蛋白有2個藥物結(jié)合位點，Sudlow位點Ⅰ和Sudlow位點Ⅱ[9]，血清白蛋白對替考拉寧只有一個結(jié)合位點[10]。血液中的藥物主要與白蛋白結(jié)合，與其他蛋白相關(guān)程度較小，然而可能由于人白蛋白的主要糖化位點鄰近藥物結(jié)合位點，因此蛋白糖基化可降低藥物結(jié)合位點Ⅰ和位點Ⅱ的結(jié)合能力，有研究證實糖化白蛋白比例與替考拉寧的親和常數(shù)Ka顯著相關(guān)[11]。此外，研究顯示新生兒體外血清替考拉寧的結(jié)合率普遍低于成人[12]，提示替考拉寧與蛋白結(jié)合能力不僅與白蛋白水平有關(guān)，可能還與白蛋白的質(zhì)量/性質(zhì)有關(guān)。

2 低蛋白血癥對替考拉寧藥動學(xué)影響

一項針對合并低蛋白血癥的血液腫瘤患者的替考拉寧群體藥動學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，替考拉寧總濃度和游離濃度與白蛋白水平和解離常數(shù)相關(guān)[13]。替考拉寧為親水性、高蛋白結(jié)合率、時間依賴型并具有明顯抗菌后效應(yīng)的一類抗菌藥物，藥時曲線下面積（AUC0-24）與MIC的比值（AUC0-24/MIC）與療效密切相關(guān)[14-15]。AUC0-24與表觀分布容積（Vd）及清除率（CL）兩參數(shù)有關(guān)，低蛋白血癥改變藥動學(xué)參數(shù)Vd及CL，影響藥效學(xué)指標(biāo)AUC0-24/MIC的達(dá)標(biāo)。Soy等[16]對住院患者替考拉寧的群體藥動學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，隨著血清白蛋白水平下降，其Vd和CL呈升高的趨勢。因患者并不是嚴(yán)重低蛋白血癥（血清白蛋白＞23 g/L），故參數(shù)未見顯著性差異。

研究證實，能確保甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）感染早期療效的替考拉寧最佳谷濃度需＞10 mg/L，治療感染性心內(nèi)膜炎、骨或假體感染，應(yīng)達(dá)到15～20 mg/L或更高[17-19]。白蛋白水平正常者替考拉寧蛋白結(jié)合率在90%的基礎(chǔ)上，谷濃度10～20 mg/L時游離谷濃度約為1～2 mg/L[20]。Mimoz等[21]研究發(fā)現(xiàn)，13例合并不同程度低蛋白血癥危重患者（中位數(shù)16.1 g/ L，范圍：14.2～28.4 g/L），予12 mg/kg，1次/12 h，2 d負(fù)荷劑量，繼以12 mg/kg，1次/d給藥，在第4到第6天測得血藥谷濃度為8.8～29.9 mg/L，替考拉寧未結(jié)合部分占8%～42%（中位數(shù)22%）。這種明顯的異同可能與血清白蛋白水平相關(guān)，但其相關(guān)性尚不明確。對于高蛋白結(jié)合率的抗菌藥物及常并發(fā)低蛋白血癥的危重患者，正確地利用游離抗菌藥物濃度可預(yù)測和提高治療的準(zhǔn)確性及改進(jìn)臨床治療效果[22]。有學(xué)者對10例合并低蛋白血癥（中位數(shù)18 g/L，范圍：15～24 g/L）的受試者研究顯示，在給予12 mg/kg，1次/12 h，48 h負(fù)荷劑量繼以12 mg/ kg，1次/d替考拉寧維持劑量預(yù)防治療后，第4天血藥谷濃度和游離濃度分別為5.63～12.26 mg/ L和1.04～2.59 mg/L。與危重癥患者一樣，非危重癥患者白蛋白水平同樣明顯影響替考拉寧的游離濃度[23]。

模擬研究顯示不管化合物內(nèi)在清除率是高還是低，游離濃度清除率（CLu）不變或減少。CLu減少，即低蛋白血癥患者的給藥劑量不應(yīng)增加，而應(yīng)減少[24]。同樣Doré等[25]研究表明，低蛋白血癥患者雖然丙戊酸鈉的總濃度更低或正常，但游離濃度更高，且游離濃度高與臨床顯著的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)相關(guān)，這與低蛋白血癥患者應(yīng)給予更高的劑量或給藥頻率報道相反，可能是與使用血漿總濃度進(jìn)行推斷有關(guān)，進(jìn)而最終得出了錯誤的結(jié)論[26-27]。但對于危重癥患者，血清白蛋白水平降低通常不是唯一的因素。鑒于決定低蛋白血癥人群劑量相關(guān)因素的不確定性[28]，目前游離血藥濃度的監(jiān)測是指導(dǎo)治療最合適的指標(biāo)[29]。

3 血清蛋白與替考拉寧血藥濃度的關(guān)系

藥物與蛋白結(jié)合的主要影響因素包括蛋白水平、親和系數(shù)。早期學(xué)者發(fā)現(xiàn)，健康受試者分別靜脈給予15、20、25 mg/kg 替考拉寧，當(dāng)濃度在高達(dá)約300 mg/L范圍內(nèi)，與血清白蛋白的結(jié)合呈線性關(guān)系，且游離分?jǐn)?shù)在15～25 mg/kg 內(nèi)不呈現(xiàn)劑量依賴性，游離藥物濃度（Cf）=0.105Cp-0.234（r=0.994 7）（Cp：血藥總濃度）[30]。Yano等[31]進(jìn)一步評估血清白蛋白水平對替考拉寧游離分?jǐn)?shù)的影響，建立了游離藥物濃度與血藥總濃度（Ct）及血清白蛋白水平（白蛋白：28～40 g/ L，中位數(shù)33 g/L）相關(guān)的預(yù)測模型，Cf=Ct/（1+1.78×ALB）。但該模型對部分人群（血清白蛋白水平17.5～34 g/L，中位數(shù)28 g/L）不夠準(zhǔn)確[20]。

4 低蛋白血癥時替考拉寧的給藥劑量優(yōu)化

有學(xué)者回顧性研究了低蛋白血癥人群肺部MRSA感染治療，相同給藥劑量（6 mg/kg，1 次 / 12 h負(fù)荷，6 mg/kg，1次/d維持）低蛋白血癥者（血清白蛋白＜25 g/L）療效及病原菌清除率較低，增加替考拉寧給藥劑量（12 mg/kg，1 次 /12 h負(fù)荷，12 mg/kg，1 次/d維持）后，其臨床療效及病原菌清除率均明顯提高，但隨之不良反應(yīng)發(fā)生率也相應(yīng)升高[27]。這項研究的缺陷在于并未進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，且未排除組間合并用藥、血清白蛋白水平、伴發(fā)疾病、體重差異等多種影響血藥谷濃度及療效因素的影響[32-33]。同時亦有相反的研究結(jié)論，即認(rèn)為低蛋白血癥者應(yīng)降低給藥劑量[24-25]。近期有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，替考拉寧谷濃度≥28 mg/L是肝毒性發(fā)生的獨立危險因素[34]，23 mg/L是產(chǎn)生肝毒性的分界點[35]，＞31.47 mg/L時不良反應(yīng)發(fā)生明顯[36]，這與早期研究認(rèn)為替考拉寧具有很寬的安全治療范圍，產(chǎn)生毒性的藥物濃度分界點為谷濃度≥60 mg/ L相悖[37-38]。由此可見，血清白蛋白水平顯著影響替考拉寧血藥濃度[10]，應(yīng)監(jiān)測血藥濃度，優(yōu)化低蛋白血癥人群替考拉寧給藥劑量，實現(xiàn)安全、有效的治療。

5 總結(jié)

合并低蛋白血癥的耐藥革蘭陽性菌感染患者，替考拉寧劑量選擇仍是困擾臨床醫(yī)師的一大難題。低蛋白血癥對高蛋白結(jié)合率的替考拉寧藥動學(xué)影響的研究較少，且多為小樣本的前瞻性隊列研究，更罕見低蛋白血癥患者高蛋白結(jié)合率抗菌藥物合適劑量的相關(guān)研究。替考拉寧需監(jiān)測血藥濃度尤其是游離藥物濃度監(jiān)測，以明確最佳給藥劑量，減少因劑量選擇不正確，導(dǎo)致的感染不治、細(xì)菌耐藥或藥物不良反應(yīng)增加。