過敏性紫癜體質(zhì)、感染病因薈萃分析及其病理機(jī)制探討※

張曉強(qiáng),李孟芳,劉品莉

(1.山西省中醫(yī)院,山西 太原 030012;2.山西省夏縣瑤峰鎮(zhèn)中心衛(wèi)生院,山西 運(yùn)城 044400)

過敏性紫癜(ailegric puprura,AP)又稱亨諾-許蘭紫癜(Henoch-Sch?nlein purpura,HSP),是一種常見的自身免疫參與的血管炎性疾病,臨床表現(xiàn)為皮膚紫癜、關(guān)節(jié)痛、腹痛及腎臟損害等[1]。2012 International Chapel Hill Consensus Conference(CHCC 2012)血管炎分類標(biāo)準(zhǔn)將HSP更名為IgA血管炎,屬于小血管炎類下的免疫復(fù)合物性血管炎。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),我國HSP發(fā)病率為(13.5～18)/10萬,好發(fā)年齡為3～10歲,以冬、春季發(fā)病多,男女比例約為1.11∶1,鄉(xiāng)鎮(zhèn)發(fā)病多于城市[2]。過敏性紫癜性腎炎(Henoch-Sch?nlein purpura nephritis,HSPN)是其較為嚴(yán)重的后遺癥。HSP復(fù)發(fā)率高,病程遷延,患病率亦逐年升高[3]。近年來,有關(guān)HSP的病因、病理機(jī)制研究已成為該領(lǐng)域的熱點(diǎn)[4]。筆者對HSP體質(zhì)、感染病因進(jìn)行了分析,并基于此探討HSP的病理機(jī)制。

1 HSP病因研究

研究發(fā)現(xiàn),HSP與感染、食物、環(huán)境污染、藥物、疫苗、昆蟲叮咬或花粉、腫瘤等外因(過敏原)導(dǎo)致的免疫損傷有關(guān)[5],而體質(zhì)、遺傳因素作為內(nèi)因(過敏體質(zhì))起主要作用。

1.1 HSP體質(zhì)、遺傳因素 多種基因與HSP的發(fā)病、病理進(jìn)展及預(yù)后有相關(guān)性[6]。高李川[7]發(fā)現(xiàn),HLA-B基因型與HSP患兒中醫(yī)體質(zhì)存在關(guān)聯(lián),HLA-B15易感基因的體質(zhì)類型多為陰虛質(zhì)或濕熱質(zhì)。滕福斌[8]發(fā)現(xiàn),HSPN主要體質(zhì)類型是燥紅質(zhì),通過檢測HSPN患者的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)基因的多態(tài)性,發(fā)現(xiàn)DD基因型及D等位基因可能為HSPN的遺傳易感基因。HSP患兒存在免疫紊亂[9-10],外周血T淋巴細(xì)胞(TC)增殖分化能力降低,輔助性T細(xì)胞(HTC)受損,B淋巴細(xì)胞(BC)過度激活、增殖,自然殺傷細(xì)胞(NKC)百分?jǐn)?shù)及絕對計(jì)數(shù)明顯降低。

中醫(yī)體質(zhì)學(xué)認(rèn)為,在稟賦遺傳基礎(chǔ)上形成的特異性體質(zhì)(即在外在因素的作用下,其生理功能和自我調(diào)適力低下但反應(yīng)性增強(qiáng))表現(xiàn)為對不同過敏原的親和性和反應(yīng)性增強(qiáng),容易罹患HSP等疾病,并呈現(xiàn)個(gè)體體質(zhì)的差異性和家族聚集的傾向性[11]。張少卿等[12]研究證實(shí),小兒體質(zhì)特點(diǎn)是決定HSP發(fā)生的內(nèi)因,不同體質(zhì)類型HSP的易感性不同。許國柱[13]發(fā)現(xiàn),HSP兒童中醫(yī)體質(zhì)類型以不均衡質(zhì)為主(占81%)。朱煥賓[14]從運(yùn)氣遺傳角度認(rèn)為,HSP患兒的體質(zhì)具有體質(zhì)偏陽、脾腎虧虛和稟賦逆四時(shí)生長規(guī)律等特點(diǎn)。

1.2 HSP感染致病因素 引起HSP的因素中感染占第1位[15]。孫芙蓉[16]收集145例HSP患兒的病原檢測資料,發(fā)現(xiàn)感染者73例(50.34%),其中EB病毒9例(12.33%),巨細(xì)胞病毒1例(1.37%),肺炎支原體48例(65.75%),柯薩奇B組病毒4例(5.48%);感染2種及2種以上前述病原11例(15.07%)。周芳等[17]研究106例HSP患兒的感染病原,發(fā)現(xiàn)感染鏈球菌18例(16.98%),肺炎支原體19例(17.92%),肺炎衣原體2例(1.89%),流感病毒11例(10.38%),嗜肺軍團(tuán)菌4例(3.77%),副流感嗜血桿菌1例(0.94%),幽門螺桿菌13例(12.26%)?？堤斓萚18]研究發(fā)現(xiàn),近年來HSP主要感染誘因由細(xì)菌逐漸演變?yōu)橹гw和病毒(2016年河北省數(shù)據(jù))。

(1)A組β型溶血性鏈球菌感染 A組β型溶血性鏈球菌(GABHS)感染與HSP發(fā)病關(guān)系密切,約1/2 HSP患兒血清抗鏈球菌溶血素O(ASO)滴度升高,GABHS感染是誘發(fā)HSP的重要原因之一[19],約1/4 HSP患兒腎小球系膜有GABHS抗原沉積[20]。楊娜娜等[21]對154例HSP患兒進(jìn)行回顧研究發(fā)現(xiàn),GABHS感染者52例(33.8%),ASO滴度與患兒年齡、肌酐、球蛋白、免疫球蛋白(Ig)A、IgG存在相關(guān)性?？垢腥局委熀驢SP的復(fù)發(fā)率顯著降低[22]。

(2)EB病毒感染 HSP發(fā)病與EB病毒(EBV)相關(guān),特別是難治性HSP[23-24]。付朝波[25]發(fā)現(xiàn)248例HSP患兒中EBV陽性者105例(42%)。潘聰[26]發(fā)現(xiàn)182例EBV感染患兒中11例(6.0%)診斷為HSP。EBV核酸及其編碼的microRNAs參與的免疫機(jī)制可能是誘發(fā)HSP發(fā)生的重要因素[27]。

(3)幽門螺桿菌感染 幽門螺桿菌(Hp)感染與HSP發(fā)病相關(guān),并與腹型HSP及復(fù)發(fā)關(guān)系密切[28-29]。研究顯示,我國49.3%(369/749)的HSP患兒存在Hp感染[30]。任曉碧等[31]對164例HSP患兒進(jìn)行13C呼氣試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)78例腹型HSP中37例(47.44%)陽性;86例非腹型HSP中19例(22.09%)陽性?？刂艸p感染可降低HSP復(fù)發(fā),并降低HSPN發(fā)生率[32]。

(4)肺炎支原體感染 肺炎支原體(MP)感染是小兒HSP的重要病因[33],且HSP復(fù)發(fā)受MP感染的影響[34]。MP使HSP病情更加復(fù)雜,MP所致HSP的皮疹消退時(shí)間、住院時(shí)間均較長,且腹痛及病情反復(fù)遷延[35]。王志梅[36]檢測83例HSP患兒的 MP-Ig M,發(fā)現(xiàn)陽性23例(27.71%)。梅昭均等[37]回顧分析97例HSP患兒,發(fā)現(xiàn)MP-Ig M陽性54例(55.67%)。給予MP-Ig M陽性HSP患兒大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療后,紫癜癥狀很快得到緩解[38]。

(5)呼吸道病毒感染 呼吸道病毒,特別是副流感病毒感染與 HSP發(fā)病有關(guān)[39]。許峻[40]回顧521例HSP患兒發(fā)現(xiàn),甲、乙型流感病毒或/和副流感病毒陽性29例(5.56%)。張穎等[41]回顧分析126例HSP患兒發(fā)現(xiàn),呼吸道病毒感染率順序?yàn)榱鞲胁《荆靖绷鞲胁《荆鞠俨《荆竞粑篮习《?HSP患兒發(fā)生呼吸道病毒感染后腎損率明顯升高。

(6)其他病原菌或寄生蟲感染 其他常見致病菌如肺炎克雷伯菌、嗜肺軍團(tuán)菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、腸道念珠菌、傷寒沙門菌、結(jié)核桿菌、肝炎病毒、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹Ⅰ/Ⅱ型病毒、柯薩奇病毒、弓形蟲、肝吸蟲、囊蟲等均有報(bào)道與HSP發(fā)病相關(guān)。

2 HSP感染發(fā)病機(jī)制

當(dāng)某種病原菌感染機(jī)體時(shí),會發(fā)生什么樣的病理性免疫應(yīng)答,從而導(dǎo)致HSP,本文以MP和HP為例說明。

HSP患兒感染MP后可加重其免疫紊亂[36]。MP可黏附于胃腸道纖毛上皮,機(jī)體通過Toll樣受體(TLR)識別MP并激活免疫;MP細(xì)胞結(jié)構(gòu)與人體某些組織可能存在相似抗原性,產(chǎn)生抗原抗體反應(yīng);MP的代謝產(chǎn)物可以刺激大量細(xì)胞因子產(chǎn)生、參與免疫損傷過程;MP作為超抗原可以直接活化BC,形成超抗原MHC復(fù)合物,沉積于毛細(xì)血管壁,引起小血管炎。

自身免疫應(yīng)答紊亂是Hp造成HSP病程發(fā)展變化及靶器官損傷的重要病理因素,Hp菌體、鞭毛結(jié)構(gòu)及代謝產(chǎn)物等引起免疫應(yīng)答改變、小血管損傷,進(jìn)而導(dǎo)致HSP的發(fā)生[29]。另外,Hp感染導(dǎo)致胃黏膜屏障功能缺失時(shí),會增加消化道內(nèi)容物與變應(yīng)原的接觸概率,增強(qiáng)過敏反應(yīng);Hp感染可增加血液中氧自由基的水平,造成血管內(nèi)皮損傷,導(dǎo)致血管內(nèi)皮的炎癥持續(xù)存在或者反復(fù)發(fā)作[28]。

在相同環(huán)境下,感染后只有部分人發(fā)病,很多人接受相同免疫刺激后并未發(fā)生HSP,可能與這些人不具有特異反應(yīng)性體質(zhì)有關(guān),揭示HSP的發(fā)病與體質(zhì)、遺傳因素有關(guān)[4,42]?？梢?HSP的發(fā)病是體質(zhì)、遺傳因素與感染因素共同作用的結(jié)果。體質(zhì)、遺傳因素是HSP發(fā)病的內(nèi)因,感染致病因素是HSP發(fā)病的外因。

眾多研究發(fā)現(xiàn),HSP的病理機(jī)制是Ig A介導(dǎo)的自身免疫性小血管炎[43],主要表現(xiàn)為BC活化及Ig A的分泌增加[44],尤其是以Ig A1為主的自身抗體形成和大量的Ig A1免疫復(fù)合物(IC)沉著于血管壁,導(dǎo)致小血管炎[45]。張琴等[46]研究發(fā)現(xiàn),HSP患者急性期皮疹小血管壁及周圍Ig A1明顯沉積,Ig A特別是Ig A1對HSP的發(fā)生、發(fā)展具有重要作用[47]。

由此可以推測,HSP的發(fā)病機(jī)制為,機(jī)體本身處于TC、NKC功能低下和BC過度激活狀態(tài),病原菌進(jìn)入體內(nèi)后,其菌體及內(nèi)部結(jié)構(gòu)、代謝產(chǎn)物均可使機(jī)體產(chǎn)生病理性免疫應(yīng)答,使炎性因子分泌增多,促使BC活化,同時(shí)TC、NKC功能低下使機(jī)體對BC增殖和分化的抑制降低,進(jìn)而導(dǎo)致Ig分泌增加,特別是Ig A1為主的自身抗體和大量的Ig A1-IC沉著于血管壁,導(dǎo)致免疫復(fù)合物性小血管炎;上述免疫反應(yīng)激活補(bǔ)體,進(jìn)一步釋放炎性因子及過敏介質(zhì),累及多器官及系統(tǒng),出現(xiàn)多變的臨床癥狀和并發(fā)癥。

上述推測與中醫(yī)學(xué)對HSP病因病機(jī)的理解不謀而合。中醫(yī)認(rèn)為,HSP患者多為先天稟賦偏頗,復(fù)感外邪而發(fā)病,患者先天陰虛內(nèi)燥,營血之中已有伏火,復(fù)受風(fēng)熱、溫?zé)峄蛳x毒之邪,從而兩熱相搏,深入血分釀成該病[48]。

3 小結(jié)

臨床應(yīng)重視體質(zhì)、遺傳因素在HSP發(fā)病中的內(nèi)在影響及病原菌感染的外在作用。對于有感染征象的HSP患者,應(yīng)常規(guī)進(jìn)行相關(guān)的病原體抗體檢查或病原菌培養(yǎng),針對性地應(yīng)用抗生素治療,可有效縮短HSP病程、降低復(fù)發(fā)率及臟器損傷;緩解期調(diào)治過敏體質(zhì),實(shí)現(xiàn)體質(zhì)脫敏及治未病?？蒲蟹矫?要通過建立與人類疾病相似度較高的HSP動(dòng)物模型,驗(yàn)證HSP發(fā)生的內(nèi)、外致病因素,明確病原菌感染與遺傳、體質(zhì)因素等在HSP發(fā)病中的關(guān)聯(lián),以期使HSP的病因、發(fā)病機(jī)制、體質(zhì)治療方案及現(xiàn)有藥物的療效機(jī)制得到更深入、更科學(xué)的研究,從而使HSP的科研及診治水平跨上一個(gè)新臺階。