吖啶類衍生物的合成研究進(jìn)展

陳秀花

（民辦四川天一學(xué)院，四川綿竹 618200）

吖啶的分子式為C13H9N，分子量為179.22，顏色為淡黃色、形狀為結(jié)晶針狀，水溶性比較差，只能在熱水中有微小的溶解度，但易溶于苯、乙醇、乙醚和二硫化碳。吖啶類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)組成中有苯環(huán)和吡啶結(jié)構(gòu)，分別有兩個苯環(huán)和一個吡啶結(jié)構(gòu)，重要的是，還有由氮分子構(gòu)成的環(huán)，也就是含氮雜環(huán)，因為其結(jié)構(gòu)的特殊性造成吖啶類物質(zhì)具有耐高溫的性質(zhì)，因此可以用于工業(yè)煤焦油的加工工藝流程中。吖啶在高溫煤焦油中含量約為0.6%，其熔點為110℃，沸點為345～346℃。

吖啶在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用主要是因為其合成染料可以有顏色，對于熒光標(biāo)記、探針等方面實驗的應(yīng)用是非常有效的。吖啶類化合物之所以能形成顏色標(biāo)記是因為吖啶與亞硫酸氫鈉能形成溶于水的化合物，其稀溶液發(fā)藍(lán)色熒光，化學(xué)原理是吖啶化合物在酸堿條件為4.5～5.5的時候，顏色變化可以由綠色變?yōu)樗{(lán)色，以此來作為熒光指示劑。對于吖啶物質(zhì)及其化合物的提取工藝是比較復(fù)雜的，提取原材料為二蒽油，經(jīng)初餾除去瀝青，再通過高速離心機(jī)離心，上下分層后分離沉淀物質(zhì)，即結(jié)晶物，然后取濾液與亞硫酸氫鈉飽和水溶液反應(yīng)，冷卻后過濾，用沸水溶解結(jié)晶，分離后除去油層，然后以30%氫氧化鈉中和、過濾，即得到吖啶產(chǎn)品。因為提取工藝的復(fù)雜，使得吖啶類化合物的熔點也居高，而且化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，用于醫(yī)學(xué)中作染料（陰丹士林類）和高級顏料（喹吖啶酮類）也是非常穩(wěn)定的。

除此之外，吖啶化合物在醫(yī)學(xué)制藥方面可以用于配制液體消毒劑的藥品，主要是吖啶黃（2-氯-10-甲基吖啶）和雷佛奴耳（3-乙基-5，8-二氨基吖啶乳酸脂），吖啶黃還可制成軟膏，用于醫(yī)治創(chuàng)傷，吖啶稀溶液可用作殺菌劑。吖啶酮乙酸的水溶性鈉鹽在俄羅斯等國已經(jīng)得到認(rèn)可，并在生命科學(xué)以及臨床已經(jīng)廣泛使用。經(jīng)研究表明，其作用機(jī)制主要是通過影響人體內(nèi)的雄性激素而發(fā)揮治療效果。在臨床的應(yīng)用過程中，研究人員發(fā)現(xiàn)，其能夠有效地抑制女性生殖系統(tǒng)的惡性腫瘤，比如子宮癌、卵巢癌等，同時它也可以治療男性的脫發(fā)以及前列腺癌等并發(fā)癥狀。

因為吖啶類化合物的結(jié)構(gòu)中包含有含氮雜環(huán)，加上吖啶環(huán)的角張力比較大，容易和親核試劑發(fā)生反應(yīng)，而且反應(yīng)結(jié)果是苯環(huán)結(jié)構(gòu)變?yōu)殚_環(huán)結(jié)構(gòu)，因為這樣的反應(yīng)特性使得吖啶類化合物有很多不同于其他化合物的特性。目前，吖啶類化合物作為一種新型材料，已經(jīng)應(yīng)用到多個工業(yè)生產(chǎn)以及新興制造領(lǐng)域。比如顯示屏的OLED材料、熒光探測器等。正是由于其在新興產(chǎn)業(yè)中廣泛應(yīng)用且具有很好的穩(wěn)定性，因此眾多的研究機(jī)構(gòu)對其表現(xiàn)出濃厚的興趣，并希望能開發(fā)出其更大的應(yīng)用價值。

在許多物質(zhì)系統(tǒng)中，吖啶類化合物引人注目，丙烯酸是具有優(yōu)秀熒光性能和大π共軛結(jié)構(gòu)的剛性平面結(jié)構(gòu)的大環(huán)共軛系統(tǒng)。丙烯酸廣泛用于電致發(fā)光材料、化學(xué)傳感器、生物探針等，其發(fā)光機(jī)理和合成方法越來越引人注目。對丙烯酸化合物的發(fā)光機(jī)制的研究是其應(yīng)用值進(jìn)一步發(fā)展的基礎(chǔ)。

另外，由于它們的特殊電子和光學(xué)物理性質(zhì)，包括大共軛系統(tǒng)的丙烯酸衍生物是新的有機(jī)半導(dǎo)體材料。另外，這也是通過在丙烯酸衍生物中形成氮原子的剛性結(jié)構(gòu)來制備新催化劑。但是，丙烯酸衍生物的高效合成是進(jìn)一步研究的障礙。通過系統(tǒng)性地研究丙烯酸衍生物的合成是非常重要的，通過催化活性化的苯基的環(huán)化是合成丙烯酸衍生物的重要方法之一。該方法的主要優(yōu)點是原子利用率高，副產(chǎn)物主要是水，不會對環(huán)境造成污染。目前已知有關(guān)丙烯酸衍生物的合成方法中，分子內(nèi)環(huán)化是工業(yè)生產(chǎn)中最為重要的使用方法。

2010年，Tsvelikhovsky等報告了丙烯酸衍生物的新合成方法。在鈀的催化作用下，將2-溴苯胺和2-氯胺通過一步閉環(huán)反應(yīng)合成丙烯酸中間體。該方法存在的優(yōu)勢是整個化學(xué)反應(yīng)的速度較快，反應(yīng)時間大大縮短，同時兼?zhèn)淞朔磻?yīng)條件穩(wěn)定，性能高的特點。然而仍然存在一定的問題，催化劑對反應(yīng)底物有嚴(yán)格且明確的要求等。2012年，Dubrovskiy等通過1-二甲基亞甲基甲醛和亞甲基烷基之間的反應(yīng)，合成了以CSF為催化劑的異丙烷中間體，并通過鹽酸和三甲基丙烯酸的作用合成了N-甲基丙烯酸（Scheme2）。這個方法有很好的普遍性。即使基板包括電子產(chǎn)離基或電子供給基，也可以高產(chǎn)量低成本反應(yīng)，這種方法合成了許多天然藥物。

2013年Li等，報告了一種合成正甲基丙烯酮（Scheme3）的方法，將新的原子酮衍生物的合成方法，這個反應(yīng)路徑主要包括兩個過程。也就是說，甲醛和SC（OTF）3的配位引起芳香族碳?xì)浠衔锏那箅娮又脫Q反應(yīng)，生成活性中間體N-甲基丙烯酸-9-酒精，其活性急速氧化。反應(yīng)機(jī)構(gòu)如下。Sc（OTF）3與1A的羰基進(jìn)行調(diào)整，形成羰基中間體A。A是由阿里求電子置換反應(yīng)制備的，形成復(fù)合物B的OTF-或SO2-4，用于幫助丙烯酸-9-全活性中間體得到丙酮和鍶解離的去除。水是反應(yīng)的唯一副產(chǎn)物，但是過渡金屬催化環(huán)的使用仍然有限。2014年，鄭等提出了可以基于分子內(nèi)芳醛csp2-csp2的方法構(gòu)建吖啶酮衍生物。這種方法擺脫了化學(xué)反應(yīng)中使用催化劑，從而降低了整個化學(xué)反應(yīng)中對反應(yīng)底物的要求。使用各種2-（N-芳基）醛作為原料，通過PHI（OAC）2和過氧化苯甲酯的分子內(nèi)交叉脫氫耦合反應(yīng)，sp2-sp2鍵（schema5）直接由芳香族醛形成。這種方法不需要甲醛基的預(yù)激活過程，并且具有廣泛的應(yīng)用。吖啶酮骨骼的構(gòu)建是一種簡便的方法。

2014年，Su等報告了丙烯酸衍生物的簡單高效的合成方法。該方法主要是利用ZnCl2和O-芳基酰亞胺六氯基亞胺中的氮原子之間能夠形成穩(wěn)定的ZnCl2配合物。由于鋅原子的存在，使得亞胺內(nèi)部的共價鍵發(fā)生極化，從而導(dǎo)致了碳原子變?yōu)榱藥в姓姾傻脑?。然后，通過一系列的環(huán)化反應(yīng)，使得芳香環(huán)上的分子內(nèi)大量的電子不停地攻擊氨基附近的共價鍵以形成雙性中間體。此時丙烯酸碳原子的正離子的質(zhì)子逐步轉(zhuǎn)移到氮負(fù)離子，形成取代二羥基丙烯酸，最終在ZnCl2的作用下除去芳香族胺分子，在后續(xù)的化學(xué)合成反應(yīng)可進(jìn)一步芳香族化并形成穩(wěn)定性特別高的丙烯酸衍生物。丙烯酸衍生物是通過氯鋅促進(jìn)的O-苯基亞胺Schiff堿的環(huán)化合成的，這種方法路徑簡單，產(chǎn)量高。

這樣的環(huán)化也可以應(yīng)用于通過雙環(huán)化合成復(fù)雜的多環(huán)芳族化合物?？傊陙?，通過分子內(nèi)環(huán)化的丙烯酸衍生物的合成非常迅速，但是存在著觸媒的高成本、原料的高活性等幾個不可克服的缺點和限制的環(huán)化反應(yīng)，它們大部分是通過路易斯酸觸媒的[4+2]環(huán)狀通過附加反應(yīng)和friedel-rafts反應(yīng)合成。此方法合成反應(yīng)中，其條件相對其他方法溫和，同時降低了生產(chǎn)成本。

2010年，Rogness等通過分子間環(huán)狀附加反應(yīng)合成丙烯酮衍生物。在這種合成方法中主要是以氟化銫為觸媒，由芳香族阿爾金和O-異質(zhì)原子置換苯甲酚合成acridone衍生物（Scheme7）。反應(yīng)條件溫和，催化價格低，方法簡單方便，原料容易入手，副產(chǎn)物只有水，但存在產(chǎn)量不高的缺點。2012年，華陽等根據(jù)來自O(shè)-二鹵素和N-甲基苯磺苯基甲醛的一壺法，合成丙烯酸化合物（Scheme8）。