化療聯(lián)合射頻消融術(shù)或阿帕替尼對(duì)中晚期非小細(xì)胞肺癌的療效研究

曹達(dá)魁 王海琴

[摘要] 目的 通過(guò)三種不同方案進(jìn)行對(duì)比研究化療聯(lián)合射頻消融術(shù)或阿帕替尼對(duì)中晚期非小細(xì)胞肺癌的療效。 方法 選擇本院經(jīng)病理確診且臨床分期為ⅢB～ⅣB期90例非小細(xì)胞肺癌患者，將其分為化療組、化療聯(lián)合阿帕替尼組及化療聯(lián)合射頻組，每組各30例?；熃M采用PP（順鉑+培美曲塞）方案，化療聯(lián)合阿帕替尼組在PP方案化療后3 d口服甲磺酸阿帕替尼，化療聯(lián)合射頻組予PP方案化療結(jié)束后3 d行射頻消融術(shù)。比較各組腫瘤控制率、不良反應(yīng)、無(wú)進(jìn)展生存期及生存時(shí)間。 結(jié)果 （1）腫瘤控制率：化療組與化療聯(lián)合射頻組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;（2）不良反應(yīng)：化療組、化療聯(lián)合阿帕替尼組及化療聯(lián)合射頻組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;（3）無(wú)進(jìn)展生存期：化療聯(lián)合阿帕替尼組與化療聯(lián)合射頻組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），化療組分別與化療聯(lián)合阿帕替尼組及化療聯(lián)合射頻組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;（4）生存時(shí)間：化療組分別與化療聯(lián)合射頻組及化療組同化療聯(lián)合阿帕替尼組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），化療聯(lián)合阿帕替尼組與化療聯(lián)合射頻組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 中晚期非小細(xì)胞癌采用化療聯(lián)合射頻消融或阿帕替尼治療，相對(duì)于單一化療而言，療效確切，有效率高，生存時(shí)間久，為中晚期非小細(xì)胞肺癌患者提供更多治療方案。

[關(guān)鍵詞] 射頻消融術(shù);化療;中晚期非小細(xì)胞肺癌;阿帕替尼

[中圖分類(lèi)號(hào)] R734.2 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2020）31-0084-04

[Abstract] Objective To compare the effects of chemotherapy combined with radiofrequency ablation or apatinib on advanced non-small cell lung cancer through three different programs. Methods A total of 90 non-small cell lung cancer patients diagnosed by pathology with clinical stage ⅢB-ⅣB in our hospital were selected and divided into chemotherapy group， chemotherapy combined with apatinib group and chemotherapy combined with radiofrequency group， with 30 cases in each group. The chemotherapy group used PP（Cisplatin+Pemetrexed） regimen， the chemotherapy combined with apatinib group received orally apatinib mesylate 3 days after PP regimen chemotherapy. The chemotherapy combined with radiofrequency group received radiofrequency ablation 3 days after the end of the PP regimen chemotherapy. Results（1）Tumor control rate：The difference between chemotherapy group and chemotherapy combined with radiofrequency group was statistically significant. （2）Adverse reactions：There was no statistically significant difference between the chemotherapy group， chemotherapy combined with apatinib group and chemotherapy combined with radiofrequency group. （3）Progression-free survival： There was no statistically significant difference between the chemotherapy combined with apatinib group and the chemotherapy combined with radiofrequency group. Compared with the chemotherapy combined with apatinib group and the chemotherapy combined with radiofrequency group， and the chemotherapy group had statistically significant difference. （4）Survival time： Compared with the chemotherapy combined with radiofrequency group and the chemotherapy combined with apatinib group， the chemotherapy group had statistically significant difference. There was no significant difference between the chemotherapy combined with apatinib group and the chemotherapy combined with radiofrequency group. Conclusion Compared with single chemotherapy， chemotherapy combined with radiofrequency ablation or apatinib for intermediate-advanced non-small cell carcinoma has definite curative effect， higher effective rate and longer survival time， providing more treatment solutions for patients with intermediate-advanced non-small cell lung cancer.

[Key words] Radiofrequency ablation; Chemotherapy; Advanced non-small cell lung cancer; Apatinib

肺癌目前占我國(guó)的惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的第一位，肺也是轉(zhuǎn)移性惡性疾病最常見(jiàn)的部位之一，通常預(yù)后較差[1-2]，約3/4為非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）。因早期無(wú)特異性表現(xiàn)，約75%患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，喪失手術(shù)機(jī)會(huì)。其高發(fā)病率及死亡率使其成為全球關(guān)注的公共健康問(wèn)題。以化療為主的綜合方案仍是目前晚期非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療方案，因?qū)熌退?，致使諸多患者更換治療方案。CT引導(dǎo)下肺癌射頻消融術(shù)是針對(duì)局部實(shí)體瘤的微創(chuàng)治療，聯(lián)合化療或許可以給予中晚期非小細(xì)胞肺癌患者新的治療方案。甲磺酸阿帕替尼是我國(guó)自主研發(fā)的新型口服抗血管藥物，主要作用機(jī)制為抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（Vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2），破壞腫瘤微血管生成而起到抗腫瘤作用，目前在非小細(xì)胞肺癌的治療中多有研究。本研究聯(lián)合對(duì)比三種方法治療90例中晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年4月～2018年3月在我院經(jīng)病理學(xué)確診為非小細(xì)胞肺癌，且分期為ⅢB～ⅣB的患者，隨機(jī)分為化療組、化療聯(lián)合阿帕替尼組和化療聯(lián)合射頻組，每組各30例。化療組男12例，女18例，平均年齡（67.53±14.62）歲，腫瘤大?。?1.54±9.84）mm;化療聯(lián)合阿帕替尼組男14例，女16例，平均年齡（64.58±11.23）歲，腫瘤大?。?5.07±14.80）mm;化療聯(lián)合射頻組男16例，女14例，平均年齡（68.36±12.50）歲，腫瘤大?。?3.37±11.80）mm。三組性別、年齡、腫瘤大小等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批后，所有患者及家屬均需簽署研究知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：入組患者無(wú)明顯重要臟器功能衰竭，臨床查凝血功能、肝腎功能無(wú)明顯異常，Karnofsky評(píng)分>60分，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月;胸部CT下有可測(cè)量的病灶，短期內(nèi)無(wú)心肌梗死、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及活動(dòng)性心臟病等疾病[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠;年齡<18歲或>80歲;KPS評(píng)分<60分;預(yù)計(jì)生存期<3個(gè)月;合并其他原發(fā)惡性腫瘤;嚴(yán)重的肝、腎、心、肺等疾病[3]。

1.2 方法

1.2.1 化療組 ?化療采用PP方案（順鉑75 mg/m2+培美曲塞500 mg/m2，D1），化療21 d為一個(gè)療程，持續(xù)時(shí)間為6個(gè)月（約8.5個(gè)療程）。其中順鉑（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20040812， 30 mg/支），培美曲塞（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H2005 1288，0.2 g/支）。

1.2.2 化療聯(lián)合阿帕替尼組 ?化療方案同化療組。結(jié)束3 d后口服甲磺酸阿帕替尼（江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20140102，250 mg/片）1片/次，2次/d，早晚餐后半小時(shí)用藥，持續(xù)時(shí)間6個(gè)月。

1.2.3 化療聯(lián)合射頻組 ?化療方案同化療組。結(jié)束3 d后行CT引導(dǎo)下肺癌射頻消融治療。采用單針（腫瘤直徑<3 cm時(shí)）或多針（腫瘤直徑≥3 cm時(shí)）射頻消融。射頻范圍比腫瘤區(qū)多0.5～1.0 cm的正常非瘤組織。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 腫瘤控制情況 ?采用胸部CT測(cè)定瘤體大?。p徑測(cè)量），按WHO實(shí)體腫瘤療效標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（Complete remission，CR）：所有靶病灶消失，全部病理淋巴結(jié)（包括靶結(jié)節(jié)和非靶結(jié)節(jié)）短直徑必須減少10 mm;部分緩解（Partial remission，PR）：靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%;疾病穩(wěn)定（Stable disease，SD）：靶病灶減小的程度沒(méi)達(dá)到PR，增加的程度也沒(méi)達(dá)到PD水平，介于兩者之間;疾病進(jìn)展（Progressive disease，PD）：靶病灶直徑之和相對(duì)增加至少20%（如果基線測(cè)量值最小就以基線值為參考），除此之外必須滿(mǎn)足直徑和的絕對(duì)值增加至少5 mm（出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶也視為疾病進(jìn)展）?？陀^緩解率（Objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（Disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%[4]。

1.3.2 不良反應(yīng) ?以美國(guó)國(guó)立癌癥研究所不良事件常用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（Common toxicity criteria for adverse events，CTCAE）分級(jí)：0級(jí)表示沒(méi)有;1級(jí)為輕度，不需要干預(yù);2級(jí)為中度，需要極少或非侵入性干預(yù)，在日常生活中限制適于年齡的活動(dòng);3級(jí)為嚴(yán)重，有重要意義但不會(huì)立即危及生命;4級(jí)為危及生命，需要緊急治療[5]。

1.3.3 生存情況 ?無(wú)進(jìn)展生存期（Progression-free survival，PFS）為患者自治療開(kāi)始至PD時(shí)間，總生存期（Overall survival，OS）為患者治療開(kāi)始至死亡或末次隨訪時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以[n（%）] 表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，生存時(shí)間采用Kaplan-Meier檢驗(yàn)。α=0.05為顯著性檢驗(yàn)水準(zhǔn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組腫瘤控制情況比較

化療組CR 1例，PR 8例，ORR為30%;化療聯(lián)合阿帕替尼組CR 2例，PR13例，ORR為50%;化療聯(lián)合射頻組CR 1例，PR 14例，ORR為50%。三組組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 三組不良反應(yīng)比較

A組有3例出現(xiàn)不良反應(yīng)，CTCAE分級(jí)均為1級(jí);B組有5例出現(xiàn)不良反應(yīng)，CTCAE分級(jí)均為1級(jí);C組有4例出現(xiàn)不良反應(yīng)，CTCAE分級(jí)均為1級(jí)。三組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.3 三組無(wú)進(jìn)展生存期比較

化療組無(wú)進(jìn)展生存期為（59.50±17.63）d，化療聯(lián)合阿帕替尼組為（94.60±18.42）d，化療聯(lián)合射頻組為（93.73±20.15）d。三組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。而化療聯(lián)合阿帕替尼組與化療聯(lián)合射頻組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.4 三組生存時(shí)間比較

化療組生存時(shí)間為（79.17±22.93）d，化療聯(lián)合阿帕替尼組為（111.70±31.78）d，化療聯(lián)合射頻組為（106.03±30.39）d。三組組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。而化療聯(lián)合阿帕替尼組與化療聯(lián)合射頻組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1、 封三圖3。

3 討論

肺癌早期手術(shù)仍是其最佳治療方案[6]，但中晚期肺癌患者大多在確診時(shí)已喪失手術(shù)條件，目前以化療為主的綜合治療方案仍是一線治療方案，但反復(fù)化療常致耐藥，導(dǎo)致化療陷入瓶頸。

射頻消融治療是在瘤體組織內(nèi)插入電極針釋放出射頻電流，導(dǎo)致組織粒子高速震蕩摩擦產(chǎn)熱，致使腫瘤細(xì)胞發(fā)生壞死，造成病變組織凝固性壞死，進(jìn)一步形成液化病灶或纖維化組織，中斷腫瘤的血供及轉(zhuǎn)移，達(dá)到腫瘤的局部消融目的[7]。肺部腫瘤的周?chē)M織存在大量氣體，可導(dǎo)致絕緣效果，從而較實(shí)體瘤更適合RFA，故肺腫瘤更適合采用射頻消融治療。目前已用于臨床治療多年，是安全有效且微創(chuàng)的，特別是用于晚期肺癌的治療[8]。氣胸目前是RFA技術(shù)最常見(jiàn)的并發(fā)癥，發(fā)生率為4.5%～61.1%，但氣胸可自行吸收。

本研究結(jié)果顯示，化療聯(lián)合射頻組腫瘤控制情況較化療組高，化療組ORR為30%，化療聯(lián)合射頻組ORR為50%，對(duì)無(wú)進(jìn)展生存期及生存時(shí)間而言，化療聯(lián)合射頻組均高于化療組。與Shiono等[9]研究結(jié)果相近?？紤]RFA能毀損腫瘤結(jié)構(gòu)及組織，破壞殘留細(xì)胞的生存微環(huán)境，使腫瘤轉(zhuǎn)為單一或獨(dú)立的細(xì)胞或細(xì)胞團(tuán)，化療更加有效，而且殺滅大量腫瘤細(xì)胞，極大地降低了耐藥細(xì)胞的克隆，使患者生存時(shí)間延長(zhǎng)[10-11]。故聯(lián)合化療可改善腫瘤患者的臨床癥狀，提高患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者臨床生存時(shí)間。

據(jù)研究顯示，VEGF及其受體（VEGFR）在多種腫瘤血管內(nèi)皮有高表達(dá)，為腫瘤的治療提供了新的靶點(diǎn)。VEGFR-2是VEGF介導(dǎo)的血管生成通路的主要介質(zhì)，能導(dǎo)致腫瘤的血管生成、細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。甲磺酸阿帕替尼是一種新型小分子口服靶向抗血管藥物，對(duì)VEGFR-2親和性較高，通過(guò)減少腫瘤微血管密度，抑制腫瘤細(xì)胞組織周?chē)艿男纬?，從而使腫瘤細(xì)胞失去滋養(yǎng)而發(fā)生凋亡[12-13]。據(jù)報(bào)道，超過(guò)50%的肺癌有VEGF過(guò)表達(dá)，與預(yù)后不良相關(guān)[14]。阿帕替尼可以高度選擇性地競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)并阻斷其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而通過(guò)強(qiáng)烈抑制腫瘤血管生成發(fā)揮抗腫瘤作用[15]。阿帕替尼還可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞自噬、凋亡，從而減少機(jī)體的腫瘤負(fù)荷[16]。

本研究結(jié)果顯示，化療聯(lián)合阿帕替尼治療相對(duì)于單一化療而言，患者無(wú)進(jìn)展生存期及生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)，治療ORR也高于單一化療，與郭運(yùn)杰等[17]研究報(bào)道一致。Li等[18]對(duì)40例晚期肺鱗癌患者單獨(dú)給予阿帕替尼或聯(lián)合化療方案，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DCR為72.5%，中位PFS為3.7個(gè)月。Wu等[19]對(duì)28例二、三線藥物化療進(jìn)展的晚期非鱗狀NSCLC予阿帕替尼口服治療，中位 PFS為3個(gè)月，OS 為 7.4 個(gè)月，提示阿帕替尼對(duì)晚期非鱗狀 NSCLC 患者具有一定的治療作用。

有研究[18]顯示，阿帕替尼在晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌中顯示出療效。單獨(dú)使用阿帕替尼或與化療聯(lián)合使用具有良好的反應(yīng)率和良好的療效。阿帕替尼不僅能減少腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的耐藥，逆轉(zhuǎn)化療耐藥性，而且機(jī)體對(duì)化療的敏感性增加，故而聯(lián)合化療后效果更佳。另有研究[20]顯示，阿帕替尼在二線及二線治療后失敗的晚期NSCLC患者中，患者的中位PFS為4.8個(gè)月，ORR和DCR分別為13.8%和83.3%，療效顯著。

綜上所述，中晚期NSCLC患者可通過(guò)化療聯(lián)合射頻消融術(shù)或阿帕替尼治療，可以更好地改善患者的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期，值得臨床進(jìn)一步推廣和使用。但總體樣本量仍有限，需進(jìn)一步大樣本多中心研究證實(shí)。

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（收稿日期：2020-05-28）