亞臨床期糖尿病心肌病的CMR 應(yīng)用進(jìn)展

曾國飛 楊薈平 方玉

糖尿病心肌病（diabetes cardiomyopathy，DCM）是糖尿病病人心臟疾病的一種特殊類型，該病逐步進(jìn)展將導(dǎo)致心室順應(yīng)性減低、心肌收縮功能減低、心力衰竭及心源性休克，甚至發(fā)生猝死。隨著糖尿病患病率的上升和人口老齡化的加劇，導(dǎo)致因糖尿病引發(fā)的心力衰竭的發(fā)病率也逐年上升[1]。早期發(fā)現(xiàn)DCM 并采取合理的治療措施，可有效降低心臟疾病的發(fā)病率及病死率，因此早期診斷對DCM 具有重要的臨床價(jià)值[2]。隨著無創(chuàng)性影像檢查技術(shù)的發(fā)展，特別是心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）新技術(shù)的研究與應(yīng)用，促進(jìn)了DCM的診斷和臨床分期。本文重點(diǎn)綜述CMR 在亞臨床期DCM 中的診斷價(jià)值。

1 DCM

DCM 是指糖尿病病人發(fā)生與大血管并發(fā)癥（包括高血壓、冠狀動脈疾病和動脈粥樣硬化）無關(guān)的心臟結(jié)構(gòu)、功能和代謝的異常，于1972 年由Rubler等確定并正式命名。DCM 與糖尿病病人發(fā)生心力衰竭密切相關(guān)，近年的一項(xiàng)大型人群研究[3]表明，糖尿病會增加病人發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，使其發(fā)病率增加約2.5 倍，而且女性發(fā)病率更高。在過去數(shù)十年中DCM 受到廣泛關(guān)注，一些研究[4-6]表明，DCM 的病因是多因素的，其發(fā)病機(jī)制包括胰島素抵抗、內(nèi)皮功能障礙、心肌纖維化、心臟脂質(zhì)毒性和能量代謝異常等，其中能量代謝異?？赡芷鹬行淖饔谩?/p>

DCM 的臨床進(jìn)展包括心肌結(jié)構(gòu)和功能改變，且結(jié)構(gòu)改變早于功能改變。結(jié)構(gòu)改變以肌原纖維肥大為特征，肌原纖維之間的纖維束延長最終可導(dǎo)致彌漫性心肌纖維化。功能改變以左心室舒張功能不全為特征，隨著病變進(jìn)展可進(jìn)一步發(fā)展為左室收縮功能障礙，最終進(jìn)展為心力衰竭?；诖耍R床上按心肌損傷的過程及程度將DCM 分為亞臨床期及臨床期。亞臨床期DCM 僅表現(xiàn)為心肌纖維肥大、左心室順應(yīng)性減低或左心室舒張功能不全，此時(shí)損傷的心肌尚部分或完全可逆；而臨床期DCM 表現(xiàn)為彌漫性纖維化及進(jìn)行性心肌收縮功能障礙，提示心肌損傷已不可逆[7]。也有研究者[8]依據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)的改變將DCM 分為亞臨床心力衰竭期及心力衰竭期，或分為保留射血分?jǐn)?shù)的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF） 與射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF），表明心力衰竭在 DCM 臨床演變過程中具有重要意義。

Dandamudi 等[9]報(bào)道，亞臨床期 DCM 常表現(xiàn)為左心室舒張功能障礙，早期發(fā)現(xiàn)糖尿病病人的亞臨床心肌功能不全，及時(shí)開展有針對性的治療策略以逆轉(zhuǎn)或減輕心肌損害過程以及預(yù)后預(yù)測，這對降低糖尿病病人心力衰竭的發(fā)病率和病死率具有重要價(jià)值。Cauwenberghs 等[10]研究表明亞臨床期DCM 心臟重塑以及左室收縮和舒張功能障礙在預(yù)測心血管事件中的重要性，這些參數(shù)與動脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評分是相輔相成的。因此，準(zhǔn)確的臨床分期對于DCM 早期診斷、臨床治療方案選擇、療效評價(jià)及預(yù)后評估等均有重要的價(jià)值。

心肌活檢是DCM 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，可通過觀察心肌細(xì)胞及肌原纖維的病理改變以實(shí)現(xiàn)DCM 的診斷與臨床分期，但該技術(shù)因操作難度大、并發(fā)癥危重等缺點(diǎn)無法在臨床上廣泛開展，而影像檢查技術(shù)具有無創(chuàng)、方便、可重復(fù)性好等諸多優(yōu)點(diǎn)，可為DCM的篩查與診斷提供保障[11]。目前應(yīng)用較為廣泛的心臟影像診斷方法包括超聲心動圖（echocardiography，ECHO）、CT、發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（emission computed tomography,ECT）及 CMR。ECHO 具有方便、快捷、實(shí)時(shí)、費(fèi)用低等特點(diǎn)，可實(shí)時(shí)評估臨床期DCM 的形態(tài)學(xué)與功能學(xué)改變，包括左室肥厚、左房擴(kuò)張、舒張功能障礙和收縮功能障礙，常作為臨床期DCM 的首選檢查方法[12]，但由于糖尿病病人常伴有心血管相關(guān)的疾病，如冠心病和高血壓，因此ECHO 診斷DCM 的特異性不強(qiáng)。心臟CT 檢查掃描速度快但有輻射，目前更多應(yīng)用于冠狀動脈的檢查，而ECT 檢測普及度不夠、費(fèi)用高，并且具有輻射，不適合心肌疾病的體檢普查工作，因此這兩種檢查方法較少應(yīng)用于亞臨床期DCM 的檢查，相關(guān)的研究報(bào)道也較少見[13]。

2 CMR 在亞臨床期DCM 中的應(yīng)用

盡管ECHO 在心臟疾病的診斷中起主要作用，但對于DCM，尤其對亞臨床期DCM 的早期診斷，CMR 比ECHO 更具優(yōu)勢。CMR 具有較好的空間分辨力與軟組織分辨力，影像質(zhì)量明顯高于ECHO；同時(shí)，CMR 的多參數(shù)、多序列、多方位掃描可以檢測心臟結(jié)構(gòu)、功能和組織構(gòu)成。組織特征化是CMR 檢測DCM 的主要優(yōu)勢[14]。此外，CMR 還提供了ECHO無法檢測到的心肌缺血和亞臨床心肌缺血的信息?？捎糜趤喤R床期DCM 診斷的CMR 技術(shù)或序列包括電影序列、心肌首過灌注、晚期釓增強(qiáng)技術(shù)、T1mapping 技術(shù)、細(xì)胞外容積分?jǐn)?shù)、磁共振波譜分析等[15]。

2.1 形態(tài)學(xué)異常 左室向心性肥大為亞臨床期DCM 和其他不良心血管事件的重要預(yù)測因子，而左心室肥大與心內(nèi)膜復(fù)雜性的增加密切相關(guān)[16]。CMR可通過左室心肌質(zhì)量指數(shù)（LV myocardial mass index, LVMMi）、LVMMi/左室舒張末期容積指數(shù)比（LVMMi-to-LV end-diastolic volume index ratio,MVR）表征左心室肥厚，通過小梁分形維數(shù)（fractal dimension，F(xiàn)D）表征心內(nèi)膜重構(gòu)。Shang 等[17]在分析53 例糖尿病病人的3.0 T CMR 電影序列時(shí)發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，糖尿病病人的LVMMi 為（52.7±8.9）g/m2，MVR 為（0.88±0.19），高于正常人群的（48.7±8.4）g/m2和（0.77±0.16），平均心尖 FD 和最大心尖FD 也高于正常人群，而舒張末期縱向峰值應(yīng)變率（peak diastolic longitudinal strain rate，PDSR）則有所降低；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)MVR 是平均心尖部FD 和最大心尖部FD 的獨(dú)立決定因素，提示左室向心性肥厚和心內(nèi)膜重構(gòu)之間存在聯(lián)系，而平均心尖部FD 與PDSR 獨(dú)立相關(guān)，表明心內(nèi)膜重構(gòu)可預(yù)測早期的輕度左室舒張功能不全。Carruth 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，縱向應(yīng)變和應(yīng)變率由心內(nèi)膜下纖維控制，這些纖維平行于左室長軸，以心尖部FD 增加為特征的心內(nèi)膜重構(gòu)可能涉及心內(nèi)膜下纖維的重塑，這解釋了心內(nèi)膜重構(gòu)與亞臨床舒張功能障礙之間的關(guān)系。因此，通過CMR 常規(guī)電影序列能夠準(zhǔn)確評價(jià)DCM 病人左心室重塑程度，從而明確DCM 的進(jìn)展階段，為早期診斷亞臨床期DCM 奠定基礎(chǔ)。

2.2 功能學(xué)異常 心肌力學(xué)分析可以檢測到左室亞臨床舒張和收縮功能障礙，是早期發(fā)現(xiàn)亞臨床期DCM 心肌功能學(xué)異常的基礎(chǔ)，以特征跟蹤C(jī)MR（feature tracking CMR，F(xiàn)T-CMR）為代表。FT-CMR成像技術(shù)是在常規(guī)電影CMR 影像的基礎(chǔ)上定量測量心肌收縮和舒張功能的一種新技術(shù)，由于FTCMR 比斑點(diǎn)追蹤超聲心動圖的信噪比更高，且僅需對常規(guī)電影影像進(jìn)行更快的后處理而不需要任何額外的掃描時(shí)間，因此CMR 越來越廣泛地應(yīng)用于不同類型心血管疾病的心肌力學(xué)測量[19]。Liu 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，2 型糖尿病病人的整體縱向、周向和徑向PDSR 均降低，同時(shí)縱向峰值應(yīng)變（peak strain，PS）減少，而周向和徑向 PS 變化無差異，表明2 型糖尿病病人PDSR 對亞臨床心肌功能障礙的敏感性高于PS。糖尿病病人PDSR 較正常人顯著降低，表明存在亞臨床舒張功能障礙。Pedrizzetti 等[21]也進(jìn)行了類似的對比研究，得出與Liu 等[20]一致的結(jié)論，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)左心室舒張期峰值扭轉(zhuǎn)明顯增高，認(rèn)為這是心肌維持左室射血分?jǐn)?shù)的一種代償機(jī)制。因此，無創(chuàng)性FT-CMR 技術(shù)可通過對心肌力學(xué)的實(shí)時(shí)監(jiān)測，早期診斷亞臨床期DCM，并為動態(tài)評估DCM 的療效提供保障。

2.3 微循環(huán)障礙 糖尿病病人冠狀動脈微血管受損會導(dǎo)致心肌和血管完整性的改變，包括毛細(xì)血管基底膜增厚、內(nèi)皮細(xì)胞腫脹和退化，是DCM 早期的病理表現(xiàn)[22]。MR 心肌首過灌注可用于無創(chuàng)性監(jiān)測心肌微血管功能障礙，具有較高的可靠性和可重復(fù)性。Liu 等[20]將71 例糖尿病病人按患糖尿病的時(shí)間分為初診組與長期組，并均行CMR 心肌首過灌注檢查，與健康對照組對比研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病病人的心肌首過灌注最大上升斜率與最大信號強(qiáng)度減低，最大信號強(qiáng)度時(shí)間增加，而長期糖尿病組的灌注最大上升斜率與最大信號強(qiáng)度較初診組減低，最大信號強(qiáng)度時(shí)間增加，表明糖尿病病人存在冠狀動脈微循環(huán)受損，且心肌微血管功能障礙始于糖尿病早期階段，并隨著疾病持續(xù)時(shí)間的延長而加重；研究還表明CMR 心肌首過灌注檢查不僅可以早期發(fā)現(xiàn)冠狀動脈微循環(huán)受損，而且可以定量評估微循環(huán)損傷的程度，對糖尿病病人早期發(fā)現(xiàn)心肌功能損害及療效評估具有重要價(jià)值。

2.4 心肌纖維化 心肌間質(zhì)纖維化的過程是引起心肌功能、代謝異常的常見原因，其出現(xiàn)早于以心肌應(yīng)力變化為代表的機(jī)械變化和以左室舒張功能不全為代表的功能變化[23]。一項(xiàng)動物研究[24]表明，2型糖尿病兔模型在糖尿病誘導(dǎo)后第3 個(gè)月出現(xiàn)心肌纖維化改變，而在第6 個(gè)月才檢測到3D 斑點(diǎn)追蹤超聲心動圖左室縱向應(yīng)變率的變化，在9 個(gè)月觀察到左室舒張功能的損害。該研究進(jìn)一步證實(shí)在DCM 進(jìn)展過程中首先表現(xiàn)為心肌間質(zhì)纖維化，左心室力學(xué)損害為第二階段，左室舒張功能障礙為第三階段，左室肥厚為第四階段，HFpEF 為第五階段，HFrEF 為DCM 的最后一個(gè)階段。長期以來，晚期釓增強(qiáng)（late gadolinium enhancement，LGE）成像被作為檢測間質(zhì)纖維化的主要CMR 成像技術(shù)。這種技術(shù)的主要優(yōu)點(diǎn)是易于顯示心肌病變。然而，LGE 成像需要以正常心肌為參考，常會因有基礎(chǔ)疾?。ㄈ缧募」Ｋ?、心肌缺血等）而診斷不準(zhǔn)確，甚至可能誤導(dǎo)診斷[25]。

T1mapping 技術(shù)是基于不同組織具有不同的T1值來定性評估組織。正常心肌具有可預(yù)測的T1值，若心肌存在水腫、纖維化和灌注性疾病，T1值將發(fā)生顯著變化。因此，T1mapping 可用以檢測局灶性或彌漫性心肌疾病，也可以用來檢測無癥狀的組織重構(gòu)，這是其他無創(chuàng)成像技術(shù)所無法比擬的，對DCM的診斷非常有價(jià)值。根據(jù)是否應(yīng)用釓對比劑將T1mapping 分為非對比劑增強(qiáng)T1（即Native T1）和對比增強(qiáng)T1。心肌纖維化是成纖維細(xì)胞增加細(xì)胞外基質(zhì)合成、基質(zhì)金屬蛋白酶減少細(xì)胞外基質(zhì)變性的過程，隨著糖尿病病情的進(jìn)展，細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原沉積增加，細(xì)胞外間隙的增加導(dǎo)致Native T1值增加，釓對比劑在細(xì)胞外間隙轉(zhuǎn)移受阻導(dǎo)致對比增強(qiáng)T1值減小[26]。Cao 等[27]對 HFpEF 的糖尿病病人采用改良Look-Locker 反轉(zhuǎn)恢復(fù)技術(shù)獲得Native T1和對比增強(qiáng)T1，并采用常規(guī)電影影像和組織跟蹤分析軟件評估左室整體收縮應(yīng)變和應(yīng)變率變化，糖尿病組心肌 Native T1值為（1 026.9±30.0）ms，明顯高于正常對照組的（1 011.8±26.0）ms；而對比增強(qiáng) T1值為（460.2±24.7）ms，與正常對照組的（459.9±26.1）ms差異不大。同時(shí)左室整體收縮應(yīng)變、應(yīng)變率與健康對照組也相似。表明對于亞臨床期DCM 的早期診斷，Native T1比心肌收縮應(yīng)變更敏感；同時(shí)，由于Native T1不受包括對比劑劑量、對比劑給藥后的采集時(shí)間、腎臟清除率以及細(xì)胞外基質(zhì)和微血管之間的對比劑轉(zhuǎn)移率等因素的影響，較對比增強(qiáng)T1更為敏感。

為降低掃描序列、場強(qiáng)、對比劑等對T1值的影響，以利于制定標(biāo)準(zhǔn)化診斷方案，國內(nèi)外研究者進(jìn)一步分析了心肌細(xì)胞外容積分?jǐn)?shù)（extracellular volume，ECV）。ECV 是基于 T1mapping 技術(shù)獲得的更加穩(wěn)定的定量指標(biāo)，反映的是細(xì)胞外間質(zhì)容積與心肌組織容積的比值。ECV 能夠準(zhǔn)確實(shí)現(xiàn)細(xì)胞外基質(zhì)或間質(zhì)纖維化的組織學(xué)定量，在糖尿病病人和其他病人群體的研究中，已證明ECV 升高與心肌疾病不良結(jié)果密切相關(guān)[28]。Khan 等[29]對442 例糖尿病病人進(jìn)行了長期的CMR 動態(tài)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病相比，糖尿病與ECV 升高顯著相關(guān)，且糖尿病伴ECV 增高者預(yù)后較ECV 正常者差，表明ECV 升高是糖尿病病人死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子，是評估DCM嚴(yán)重程度的一種新的無創(chuàng)性生物標(biāo)志物。Cao 等[27]也進(jìn)行了類似的研究，發(fā)現(xiàn)糖尿病組病人心肌ECV及Native T1值均顯著高于對照組，且ECV 的檢查效能明顯優(yōu)于Native T1。因此，ECV 是目前早期診斷亞臨床期DCM 的最敏感指標(biāo)，對評估DCM 臨床進(jìn)展階段及評價(jià)遠(yuǎn)期預(yù)后具有重要價(jià)值?，F(xiàn)階段，已有研究將MR ECV 檢測作為標(biāo)準(zhǔn)來評估DCM 的發(fā)病機(jī)制與療效。Gao 等[30]采用CMR ECV 探討血紅蛋白 A1c（hemoglobin A1c，HbA1c）預(yù)測心肌纖維化的能力時(shí)發(fā)現(xiàn)，ECV 提供了糖尿病病人心肌纖維化的信息，HbA1c 與心肌纖維化呈正相關(guān)，可作為心肌纖維化的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，有助于臨床制定合理的控制血糖的決策。

2.5 心肌脂肪變性 心肌脂肪變性是由胰島素抵抗導(dǎo)致過量游離脂肪酸代謝引起的，心肌脂質(zhì)毒性損傷在DCM 發(fā)病中起著重要作用。模型實(shí)驗(yàn)[31]已證實(shí)心肌脂肪變性與引起心肌細(xì)胞凋亡的毒性代謝物（如神經(jīng)酰胺和三酰甘油）有關(guān)，這些脂毒性代謝物激活了影響ATP 生成、胰島素敏感性和凋亡的信號通路，但同時(shí)也觸發(fā)了心肌纖維化和心肌收縮功能障礙，因此心肌脂肪變性可能發(fā)生在糖尿病心肌纖維化之前。氫質(zhì)子磁共振波譜（1H-MRS）是一種無創(chuàng)性成像技術(shù)，可以在體內(nèi)研究心臟代謝，從而定量檢測代謝產(chǎn)物，包括脂肪酸、三酰甘油、肌酸等，因此1H-MRS 有助于早期診斷心肌脂肪變性，有助于DCM 的靶向治療。Rijzewijk 等[32]采用1HMRS 發(fā)現(xiàn)心肌脂肪變性是簡單型2 型糖尿病早期舒張功能障礙的獨(dú)立預(yù)測因子。Gao 等[30]通過1HMRS 評估甲硫醚對DCM 病人療效時(shí)發(fā)現(xiàn)，糖尿病病人心肌三酰甘油水平普遍升高，而甲硫醚的應(yīng)用可有效抑制三酰甘油的升高，進(jìn)而緩解心肌脂肪變性，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)心肌脂肪變性與心肌變形和灌注功能障礙呈正相關(guān)，這可能是預(yù)測DCM 的一個(gè)指標(biāo)。

3 小結(jié)

以ECHO 為代表的傳統(tǒng)影像檢查是臨床期DCM 的最佳檢查方法，但對亞臨床期DCM 的診斷價(jià)值有限，無法對亞臨床期DCM 進(jìn)行早期診斷及預(yù)后評估。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)亞臨床期DCM 最早的可檢測階段為心肌間質(zhì)性纖維化階段，遠(yuǎn)早于機(jī)械功能障礙階段和舒張功能不全階段，目前可以通過CMR 的T1mapping 技術(shù)來檢測。心肌間質(zhì)纖維化階段是部分可逆的，纖維化程度與DCM 病人預(yù)后密切相關(guān)。因此，及時(shí)診斷并盡早治療亞臨床期DCM 具有極為重要的臨床意義。目前CMR 對亞臨床期DCM 早期診斷的應(yīng)用還處于臨床試驗(yàn)階段，以T1mapping 技術(shù)為代表的CMR 定量檢測方法對亞臨床期DCM 的早期診斷具有重要價(jià)值，但還需結(jié)合形態(tài)學(xué)及功能學(xué)等諸多方面的檢查對其進(jìn)行綜合評估。相信在不久的將來，CMR 在亞臨床期DCM 早期診斷中將發(fā)揮無可替代的作用。