心血管外科術(shù)后急性腎損傷的診療進(jìn)展

侯克龍 李靜 穆心葦

210006 南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)重癥醫(yī)學(xué)科

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是一種以腎臟排泄功能迅速喪失為特征的臨床綜合征，通常以氮代謝的最終產(chǎn)物(尿素和肌酐)累積、尿量減少或兩者兼有來診斷。急性透析質(zhì)量控制倡議組織(ADQI)第20次國際共識(shí)會(huì)議提出了心血管外科手術(shù)相關(guān)性急性腎損傷(cardiac and vascular surgery-associated acute kidney injury，CVS-AKI)的概念[1]，表明了心臟和大血管手術(shù)后并發(fā)AKI對(duì)患者預(yù)后的嚴(yán)重危害性。研究表明，盡管CVS-AKI的發(fā)生率高達(dá)20%～70%[1]，但如何有效地防治CVS-AKI目前仍不明確。本文主要對(duì)CVS-AKI的早期診斷、預(yù)防及治療的研究新進(jìn)展予以綜述。

1 早期診斷

AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)血肌酐和尿量，但血肌酐有滯后性等缺點(diǎn)導(dǎo)致無法早期識(shí)別AKI，故早期診斷AKI的輔助工具愈顯重要。

1.1 新型生物標(biāo)記物

腎損傷分子1(kidney injury molecule 1，KIM-1)是腎臟近曲小管上皮細(xì)胞的一種跨膜糖蛋白，參與腎臟組織的損傷和修復(fù)過程。Elmedany等[2]發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase-related lipid delivery proteins，NGAL)而言，KIM-1評(píng)估缺血性腎損傷的特異性更高[ROC曲線下面積(AUC)：0.725比0.710]，并且將KIM-1與NGAL、尿沉渣評(píng)分聯(lián)合起來預(yù)測(cè)心臟術(shù)后AKI的準(zhǔn)確性更高(AUC：0.906)。

另外一個(gè)AKI新型標(biāo)記物是鐵調(diào)素調(diào)節(jié)蛋白(hemojuvelin，HJV)。心臟手術(shù)中體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass，CPB)的濾器裝置可破壞紅細(xì)胞導(dǎo)致一定程度的溶血，釋放出大量的游離血紅蛋白和還原性鐵，后者可通過Fenton型Haber-Weiss反應(yīng)產(chǎn)生羥基自由基進(jìn)而引起腎功能損害[3]。當(dāng)血漿中鐵超載引起AKI時(shí)，HJV-鐵調(diào)素-鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白通路高度表達(dá)進(jìn)而導(dǎo)致HJV分泌增多。研究表明，HJV(肌酐校正)在預(yù)測(cè)心臟手術(shù)后AKI(KDIGO 2期、3期)方面優(yōu)于NGAL(AUC：0.784比0.694)[3]。Wang等[4]發(fā)現(xiàn)，將HJV與KIM-1、臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(Lianos評(píng)分)聯(lián)合能更有效地預(yù)測(cè)CVS-AKI的發(fā)生(AUC：0.931，95%CI：0.846～0.977，P<0.001)，并且有助于制定臨床治療方案，如何時(shí)啟動(dòng)腎臟替代治療(renal replacement therapy，RRT)等。

此外，有學(xué)者認(rèn)為組織金屬蛋白酶抑制劑2(tissue inhibitor of metalloproteinase 2，TIMP-2)和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7(insulin-like growth factor binding protein 7，IGFBP-7)是早期預(yù)測(cè)AKI的指標(biāo)[5]，但這兩個(gè)指標(biāo)在心血管手術(shù)圍術(shù)期升高的最早時(shí)間段尚不明確。Cummings等[5]從心臟手術(shù)麻醉開始測(cè)量TIMP-2和IGFBP-7直至術(shù)后第3天(共8個(gè)時(shí)間點(diǎn))，發(fā)現(xiàn)[TIMP-2]·[IGFBP-7]有兩次峰值，時(shí)間點(diǎn)分別在手術(shù)進(jìn)行中及術(shù)后6 h，并且在這兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)之間的最高值能有效預(yù)測(cè)術(shù)后AKI(KDIGO 2期和3期)的發(fā)生(最佳截?cái)嘀?.3時(shí)AUC=0.82，敏感度和特異度均為100%)。最近一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前尿酸水平升高對(duì)體外循環(huán)心臟術(shù)后AKI有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值(最佳截?cái)嘀担?55.5 μmol/L，AUC=0.935，敏感度95.5%，特異度81.2%)[6]。

1.2 腎臟超聲

腎阻力指數(shù)(renal resistive index，RRI)是表示腎內(nèi)動(dòng)脈阻抗程度的常用指標(biāo)，可通過彩色多普勒超聲定位到腎葉間動(dòng)脈或弓狀動(dòng)脈測(cè)得，計(jì)算公式=(收縮期最大速度-舒張期最小速度)/收縮期最大速度[7]。Wu等[7]通過測(cè)量62例急性A型主動(dòng)脈夾層患者術(shù)后48 h內(nèi)RRI，發(fā)現(xiàn)RRI能早期有效地預(yù)測(cè)持續(xù)性AKI的發(fā)生(最佳截?cái)嘀担?.725，AUC=0.918，敏感度94.7%，特異度72.1%)。雖然通過測(cè)量RRI預(yù)測(cè)CVS-AKI具有無創(chuàng)、簡便、迅速及可操作性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，但年齡、心率、血管順應(yīng)性、平均動(dòng)脈壓、腹內(nèi)壓及操作者水平等眾多因素也會(huì)影響RRI的準(zhǔn)確性。

2 預(yù)防

接受心臟大血管手術(shù)的患者應(yīng)采取多種藥物和非藥物策略來預(yù)防術(shù)后AKI，并且盡量避免一些已證實(shí)無效或可能有害的預(yù)防措施[1]。

2.1 藥物性策略

他汀類藥物具有多效性及抗炎作用，能預(yù)防造影劑相關(guān)AKI的發(fā)生，但獲益對(duì)象多是高危非心臟手術(shù)患者，有學(xué)者認(rèn)為術(shù)前使用他汀類藥物對(duì)心臟手術(shù)患者無益甚至有害[8]。一項(xiàng)目前規(guī)模最大、最全面的薈萃分析納入了35篇隨機(jī)對(duì)照研究的8 200例心臟與非心臟手術(shù)患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)前使用他汀類藥物治療增加了心臟手術(shù)后AKI的發(fā)生率(RR=1.15，95%CI：1.00～1.31，P=0.05)及住院病死率(OR=3.71，95%CI：1.03～13.34，P=0.04)，而且也不能預(yù)防非心臟手術(shù)后心肌梗死[8]。

右美托咪定是一種選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，除廣泛應(yīng)用于圍術(shù)期的麻醉和鎮(zhèn)痛外，還具有抗炎、利尿及穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)等作用，并能通過抑制血管收縮以改善腎臟血流、減少腎素和精氨酸加壓素釋放以增加腎小球?yàn)V過率、抗炎以緩解缺血再灌注損傷等作用保護(hù)腎臟功能[9]。雖然右美托咪定有希望成為降低心臟手術(shù)后AKI風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防措施，但其還未形成定論，而且其使用的最佳劑量、時(shí)機(jī)、安全性及有效性目前仍不明確。一項(xiàng)納入10篇隨機(jī)對(duì)照研究共計(jì)1 575例成年心臟手術(shù)患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，右美托咪定降低了術(shù)后AKI的發(fā)生率，但未降低術(shù)后死亡率、機(jī)械通氣時(shí)間及ICU住院時(shí)間和住院時(shí)間[9]。

很多藥物預(yù)防策略(如碳酸氫鈉、利鈉肽及右美托咪定等)能改善腎臟灌注、減少腎耗氧量及減輕炎癥損傷等，但這些措施之間的療效對(duì)比目前尚未證實(shí)[10]。一項(xiàng)納入63篇研究19 520例心臟手術(shù)患者的網(wǎng)絡(luò)薈萃分析首次對(duì)比了10種預(yù)防心臟術(shù)后AKI的藥物有效性，這些藥物分別是右美托咪定、左西孟旦、類固醇、小劑量及大劑量促紅細(xì)胞生成素、N-乙酰半胱氨酸、碳酸氫鈉、他汀類藥物、利鈉肽及非諾多泮，結(jié)果發(fā)現(xiàn)利鈉肽、非諾多泮、右美托咪定、小劑量促紅細(xì)胞生成素及左西孟旦能降低心臟術(shù)后AKI風(fēng)險(xiǎn)，其中利鈉肽的療效最好(OR：0.24，95%CI：0.16～0.34)，特別是對(duì)于AKI高?；颊遊10]。

2.2 非藥物性策略

CPB是CVS-AKI的主要危險(xiǎn)因素之一，有研究表明術(shù)中CPB時(shí)間越長對(duì)患者腎功能損害越明顯[11]。非體外循環(huán)下冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(off-pump coronary bypass grafting，OPCAB)自問世30余年以來，已有115篇隨機(jī)對(duì)照研究、超過60篇薈萃分析對(duì)比了CPB下冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)和OPCAB對(duì)患者的影響。根據(jù)目前研究顯示，OPCAB有益于更好的短期臨床結(jié)局(如30/60/90 d病死率、術(shù)后AKI的發(fā)生率、呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥及需要再手術(shù)治療的出血發(fā)生率等)，特別是在高齡、女性、低左室射血分?jǐn)?shù)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病高風(fēng)險(xiǎn)及終末期器官功能衰竭等患者中獲益更大，然而OPCAB卻不能改善患者的長期臨床結(jié)局(如5/10年生存率)[11]。

遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理(distal ischemic preconditioning，RIPC)是一種提前讓組織反復(fù)短暫缺血性發(fā)作以在持續(xù)性缺血損傷中保護(hù)臟器功能的措施，但RIPC能否有效預(yù)防CVS-AKI仍不明確。Zarbock等[12]發(fā)現(xiàn)，RIPC能降低心臟手術(shù)高?；颊?0 d腎臟危害事件發(fā)生率(持續(xù)性腎功能衰竭、病死率及需要RRT)，并促進(jìn)AKI患者的腎功能恢復(fù)。但Meybohm等[13]開展的一項(xiàng)多中心、前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，納入了1 403例成年心臟手術(shù)患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RIPC并不能降低1年全因死亡、術(shù)中心肌梗死、卒中、AKI及術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。

3 治療

3.1 容量管理

低血容量引起腎臟灌注不足可導(dǎo)致CVS-AKI，但補(bǔ)液過多引起容量過負(fù)荷亦會(huì)增加心臟術(shù)后AKI的發(fā)生率[14]。Li等[15]發(fā)現(xiàn)，心血管手術(shù)后早期(48 h內(nèi))維持容量負(fù)平衡可降低AKI發(fā)生率、術(shù)后病死率、ICU住院時(shí)間和RRT的需求，所以充分評(píng)估及監(jiān)測(cè)容量狀態(tài)在保護(hù)腎臟功能中至關(guān)重要，可改善高風(fēng)險(xiǎn)患者的臨床預(yù)后。一項(xiàng)研究通過在線調(diào)查歐洲18個(gè)國家共106家心臟外科手術(shù)監(jiān)護(hù)室圍術(shù)期的液體管理，發(fā)現(xiàn)平衡晶體液仍是首選液體(CPB開始時(shí)占51.5%，術(shù)中占74%)，其次是人工合成膠體或白蛋白(CPB開始時(shí)占36%，術(shù)中占26%)[16]。理論上膠體液能產(chǎn)生更高張力以維持循環(huán)穩(wěn)定，但常用的羥乙基淀粉和人血白蛋白存在腎功能損害的傾向[14]。Datzmann等[17]發(fā)現(xiàn)，CABG術(shù)后患者使用6%羥乙基淀粉130/0.4相對(duì)于晶體液雖未增加病死率、AKI發(fā)生率及RRT的需求，但增加了凝血功能損害風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 利尿劑

髓袢利尿劑是心臟手術(shù)圍術(shù)期減輕容量負(fù)荷的常用藥物，并能通過改善腎血流、減少腎髓質(zhì)耗氧量及減輕腎臟靜脈淤血等作用保護(hù)腎功能[14]。Fakhari等[18]發(fā)現(xiàn)，CPB下心臟手術(shù)患者術(shù)中及術(shù)后早期使用呋塞米有利于維持尿量、腎小球?yàn)V過率和血肌酐正常。然而，有研究表明呋塞米不能降低心臟術(shù)后AKI發(fā)生率，因此目前指南不建議單獨(dú)使用髓袢利尿劑來預(yù)防心臟術(shù)后患者的AKI[14]。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究表明，呋塞米并未降低ICU患者嚴(yán)重AKI的比例(43.2%比37.1%，P=0.6)、促進(jìn)腎臟功能恢復(fù)(29.7%比42.9%，P=0.3)或減少RRT的需求(27.0%比28.6%，P=0.8)，反而增加了電解質(zhì)異常等不良事件的發(fā)生[19]。

3.3 左西孟旦

左西孟旦是一種能改善左心室收縮功能的鈣離子增敏劑，現(xiàn)已有超過60個(gè)國家使用左西孟旦來防治心臟術(shù)后低心排血量綜合征，一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估了左西孟旦的有效性和安全性，共納入882例左室射血分?jǐn)?shù)小于35%的CPB下心臟手術(shù)患者，干預(yù)組為手術(shù)前開始輸注左西孟旦(第1小時(shí)內(nèi)劑量0.2 μg·kg-1·min-1，隨后23 h為0.1μg·kg-1·min-1)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)預(yù)防性使用左西孟旦能降低心臟術(shù)后低心排血量綜合征的發(fā)病率(18.2%比25.7%，P=0.007)，并且未增加短期復(fù)合終點(diǎn)(死亡、RRT的需求、圍術(shù)期心肌梗死及使用心臟機(jī)械輔助裝置)的發(fā)生[20]。

3.4 RRT

RRT的最佳啟動(dòng)時(shí)機(jī)仍是有爭議的話題。納入231例ICU患者的ELIAN研究發(fā)現(xiàn)，早期RRT能降低RRT時(shí)間、ICU住院時(shí)間及90 d全因病死率，并有利于腎功能恢復(fù)[21]。而另一項(xiàng)納入690例ICU患者的AKIKI研究發(fā)現(xiàn)，早期RRT并不能降低患者60 d全因病死率[22]。兩項(xiàng)研究結(jié)果相互矛盾，可能與早期啟動(dòng)的定義不同有關(guān)，前者是指AKI 2期(KDIGO標(biāo)準(zhǔn))8 h內(nèi)且NGAL≥150 ng/ml，后者是指AKI 3期(KDIGO標(biāo)準(zhǔn))6 h內(nèi)，另外，這兩項(xiàng)研究均未證實(shí)早期啟動(dòng)RRT獲益人群是哪些。Barbar等[23]開展了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以證明感染性休克患者能否從早期啟動(dòng)RRT中獲益，研究納入488例嚴(yán)重AKI感染性休克患者，發(fā)現(xiàn)早期組(達(dá)到RIFLE標(biāo)準(zhǔn)failure以后12 h內(nèi)啟動(dòng)RRT)與延遲組(達(dá)到RIFLE標(biāo)準(zhǔn)failure以后觀察48 h，腎功能未好轉(zhuǎn)啟動(dòng)RRT)相比，并未降低90 d病死率(58%比54%，P=0.38)。一項(xiàng)納入1 479例心臟手術(shù)患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，早期行RRT(特別是術(shù)后AKI發(fā)生24 h內(nèi))能降低28 d病死率、ICU住院時(shí)間及RRT時(shí)間[24]。

應(yīng)用生物標(biāo)記物指導(dǎo)AKI患者啟動(dòng)RRT治療也許是未來研究的方向。一項(xiàng)納入15 928例危重患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，NGAL、白細(xì)胞介素18、胱抑素C、TIMP-2及IGFBP-7能有效指導(dǎo)何時(shí)啟動(dòng)RRT，其中NGAL的預(yù)測(cè)價(jià)值最高(AUC=0.755，95%CI：0.706～0.803)[25]。Lumlertgul等[26]也首次使用速尿激發(fā)試驗(yàn)(furosemide challenge test，F(xiàn)ST)識(shí)別腎功能惡化的患者，并認(rèn)為將FST與NGAL聯(lián)合起來也許能成為指導(dǎo)AKI患者啟動(dòng)RRT的有效指標(biāo)。

3.5 其他治療

間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cell，MSC)是一種具有自我復(fù)制和多向分化能力的干細(xì)胞，可在特定條件下轉(zhuǎn)變成為其他構(gòu)成人體組織或器官的細(xì)胞[27]。Swaminathan等[27]將MSC應(yīng)用于156例心臟術(shù)后AKI患者，雖然研究結(jié)果顯示MSC并未降低腎臟功能恢復(fù)時(shí)間和30 d全因病死率，但其也是一種新的嘗試。

4 展望

目前有關(guān)CVS-AKI的診斷、預(yù)防及治療等數(shù)據(jù)仍不足，特別是大血管手術(shù)患者，未來還需更高質(zhì)量的大型研究來探索AKI新型生物標(biāo)記物的效用和新的防治措施。

利益沖突：無