新型口服抗凝藥在經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜植入術(shù)中應(yīng)用的研究進展

張明 劉德敏 崔煒

050000 石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 河北省心腦血管病研究所 心內(nèi)一科

心臟外科瓣膜置換術(shù)后通常需要口服華法林進行抗凝治療以預(yù)防血栓栓塞事件的發(fā)生，但是對于經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜植入術(shù)(transcatheter aortic valve implantation，TAVI)后目前主張以抗血小板治療為主，抗凝治療尤其是新型口服抗凝藥(novel oral anticoagulants，NOACs)在TAVI后應(yīng)用較少。RE-ALIGN是第一個比較NOACs與華法林在植入機械心臟瓣膜患者中有效性的隨機對照研究。該研究顯示達比加群在預(yù)防機械心臟瓣膜患者發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥的效果不如華法林，且與更多出血事件相關(guān)。因此，達比加群和其他NOACs不應(yīng)用于植入機械心臟瓣膜的患者[1-3]。那么對于植入生物心臟瓣膜的患者又該如何預(yù)防血栓栓塞并發(fā)癥呢？2017 年歐洲心臟病學(xué)會/歐洲心胸外科協(xié)會(ESC/EACTS)指南推薦TAVI后3～6個月內(nèi)可使用雙重抗血小板治療，3～6個月后對于因其他原因無須抗凝治療的患者，可長期使用單一抗血小板治療(Ⅱa級證據(jù)，c級推薦)[2]。2017年美國心臟協(xié)會/美國心臟病學(xué)會(AHA/ACC)更新了2014年關(guān)于心臟瓣膜病患者管理指南，其中最新提到，在出血風(fēng)險較低的患者中，TAVI后應(yīng)用維生素K拮抗劑(vitamin K antagonist，VKA)使INR達到2.5的抗凝治療至少持續(xù)3個月可能是合理的[3]。雖然最新的指南并沒有推薦NOACs在TAVI后的應(yīng)用，但對于TAVI常合并的一些并發(fā)癥，尤其是亞臨床瓣膜血栓形成、心房顫動(atrial fibrillation，AF)、腦卒中等易發(fā)生血栓栓塞事件的并發(fā)癥，NOACs在其預(yù)防和治療作用中似乎不斷地顯示出獨特的優(yōu)勢。因此，在2017年ACC關(guān)于成人經(jīng)TAVI主動脈瓣狹窄管理的專家共識中也提到，華法林或NOACs可應(yīng)用于在TAVI合并其他適應(yīng)證的抗血栓治療[4]。我們以新型口服抗凝藥及經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜植入術(shù)為關(guān)鍵詞，檢索了Pubmed、Atypon、Ovid Technologies， Inc、Elsevier Science、ClinicalKey、Springer等相關(guān)文獻68篇試圖更多地了解NOACs在TAVI后應(yīng)用的有效性及安全性的研究進展。

1 在亞臨床瓣膜血栓形成患者中的應(yīng)用

近些年，TAVI術(shù)后生物瓣膜血栓形成，尤其是亞臨床瓣膜血栓形成越來越受到人們的關(guān)注，因為它可能進一步出現(xiàn)進展，并最終導(dǎo)致心力衰竭和全身性血栓栓塞。生物瓣膜是由豬的心臟瓣膜或牛的心包膜制成，TAVI后在生物瓣膜內(nèi)皮化完成之前可能出現(xiàn)瓣膜血栓形成[5]。與超聲心動圖相比，高分辨率計算機斷層掃描對于瓣膜血栓形成的檢出似乎更加敏感，通過它探測到的瓣膜運動減低，常常提示亞臨床瓣膜血栓形成，這在TAVI或經(jīng)手術(shù)主動脈瓣膜植入術(shù)(surgical aortic valve Implantation，SAVI)患者植入的生物瓣膜上均有所發(fā)現(xiàn)[6-8]。De Marchena等[9]對4個TAVI后瓣壓差增加，但通過經(jīng)胸或經(jīng)食管超聲心動圖并未發(fā)現(xiàn)可見的瓣膜血栓形成的患者進行了生物瓣膜病理活檢，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中3個患者至少有2個生物瓣葉存在血栓。盡管TAVI后引起明顯臨床癥狀的瓣膜血栓形成很罕見，但據(jù)報道亞臨床瓣膜血栓形成的發(fā)生率可以達到10%～15%，即瓣膜運動減低可出現(xiàn)在10%～15%的TAVI后的患者中，與不接受華法林抗凝治療的TAVI患者相比，接受華法林抗凝治療則很少出現(xiàn)瓣膜運動減低。并且在接受華法林抗凝治療后，瓣膜運動減低可以恢復(fù)正常[10]。雖然瓣膜血栓形成和瓣膜運動減低發(fā)生率較高，但并不推薦對所有患者進行常規(guī)抗凝治療，因為絕大多數(shù)存在多個合并癥的高齡患者，其出血風(fēng)險可能是很高的[11-12]。

最新的指南[2]推薦TAVI后，運用阿司匹林單一抗血小板或雙重抗血小板治療3～6個月，3～6個月后運用阿司匹林長期維持治療。但是如果我們將亞臨床瓣膜血栓形成作為終點事件，那么阿司匹林單一抗血小板或雙重抗血小板治療可能無法完全預(yù)防亞臨床瓣膜血栓形成。值得一提的是，抗凝治療對于大部分亞臨床瓣膜血栓形成的患者是有效的[6， 13-15]。Chakravaty等[16]報道TAVI后抗凝治療(VKA或NOACs)3個月與所有患者的瓣膜運動恢復(fù)正常相關(guān)。Sondergaard等[17]關(guān)于亞臨床瓣葉血栓形成的自然演變過程對生物主動脈瓣膜運動影響的研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床瓣膜血栓在TAVI及SAVI后較常見，它可能逐漸進展為瓣膜變薄，甚至更嚴(yán)重的瓣膜運動減低。這一現(xiàn)象在瓣膜置換術(shù)后通過多種干預(yù)措施可能會繼續(xù)進展或者消失。抗凝治療可能對瓣膜變薄的進展有保護作用，但瓣膜變薄也可以在沒有抗凝治療的情況下消失。Chakravarty等[16]對890例完成TAVR或SAVR中位隨訪時間為83 d的患者進行高分辨率計算機斷層掃描，其中有224(25%)例患者在TAVR或SAVR后接受了抗凝治療[117(52%)華法林；107(48%)NOACs]。接受抗凝治療的患者瓣膜運動減低的發(fā)生率(4%)均低于接受雙抗(15%)、單抗(16%)、或者沒有接受抗凝治療(15%)的患者。并且接受華法林抗凝治療的患者瓣膜運動減低的發(fā)生率(4%)與NOACs(3%)相當(dāng)，無統(tǒng)計學(xué)差異。因此他們得出結(jié)論，亞臨床瓣膜血栓形成常發(fā)生在生物主動脈瓣膜上，且更多見于TAVI后。運用華法林或NOACs抗凝治療，而不是雙重抗血小板治療，對亞臨床瓣葉血栓形成的預(yù)防和治療是有效的。且這是第一次發(fā)現(xiàn)NOACs在預(yù)防和治療生物主動脈瓣膜的亞臨床瓣膜血栓是有效的。

2 合并AF患者中的應(yīng)用

在TAVI患者中， AF的發(fā)生率很高。從PARTNER試驗中的32.9%[18]到CoreValve高風(fēng)險研究中的46.8%[19]。 SOURCE XT主動脈生物瓣膜前瞻性多中心登記處報告了在2 706例患者中，36.5%的患者TAVI前即存在AF，術(shù)后新發(fā)AF占7.2%[20]。這顯然增加了TAVI后血栓形成事件的長期風(fēng)險。最近的一項薈萃分析指出，計劃接受TAVI治療的患者AF的發(fā)生率為33.4%，TAVI后新發(fā)AF的發(fā)生率為17.5%。 雖然AF非常常見，但短期內(nèi)預(yù)先存在的AF并不增加TAVI后腦卒中的發(fā)生率，而長期則顯著增加全因死亡率和心血管死亡率。相比之下，新發(fā)AF并未影響TAVI后的死亡風(fēng)險，但在短期內(nèi)則顯著增加腦卒中風(fēng)險[21]。性別，腎功能衰竭和AF是TAVI成功后最有效的死亡預(yù)測因子[22]。研究發(fā)現(xiàn)只有30%的TAVI后新發(fā)AF患者出院后接受了抗凝治療，與他們相比，沒有接受抗凝治療的新發(fā)AF患者住院期間和1年內(nèi)發(fā)生不良臨床事件的發(fā)生率更高[23-24]。在非瓣膜性AF患者中，已經(jīng)證實NOACs比華法林更具有優(yōu)勢[25]。阿哌沙班在預(yù)防非瓣膜性AF患者腦卒中和血栓栓塞事件方面優(yōu)于華法林，出血事件發(fā)生率顯著降低，12個月死亡率降低[25]。根據(jù) CHA2DS2-VASc和HAS-BLED評分，AF患者TAVI后有很高的血栓栓塞事件和出血事件發(fā)生風(fēng)險。那么NOACs對既往存在AF及TAVI后新發(fā)AF患者的預(yù)后會產(chǎn)生什么影響呢？Geis等[26]對1 300例TAVI后合并AF的患者進行抗凝治療，其中154例使用單一NOACs抗凝治療，172例使用單一華法林抗凝治療。他們發(fā)現(xiàn)對于TAVI后合并有抗凝指征的并發(fā)癥，尤其是合并AF時，沒有聯(lián)合抗血小板治療的單一NOACs抗凝治療也可能是有效和安全的治療方案，而且NOACs抗凝治療的有效性和安全性與華法林相比沒有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異。一項納入617例TAVI后的患者(其中345例為竇性心律，272例為AF)的一項前瞻性研究。這617例患者在TAVI前停用華法林7 d或NOACs 2 d，改為阿司匹林100 mg/d，或給予負(fù)荷劑量的阿司匹林500 mg直到完成手術(shù)；TAVI后對預(yù)先存在AF的272例患者繼續(xù)抗血小板治療4周，同時在術(shù)后48 h開始抗凝治療，這其中131例選擇了華法林，141例選擇了阿哌沙班進行抗凝治療，而另外345例竇性心律患者長期維持阿司匹林抗血小板治療。通過30 d和12個月的隨訪研究，他們發(fā)現(xiàn)與TAVI后竇性心律的患者相比，合并AF的患者預(yù)后更差；與使用華法林抗凝治療相比，使用阿哌沙班達到VARC-2標(biāo)準(zhǔn)中指定的安全終點事件(全因死亡率，腦卒中，危及生命的出血，急性腎損傷，冠狀動脈阻塞，主要血管并發(fā)癥)的患者更少。由此他們得出結(jié)論，對于TAVI后合并AF的患者12個月內(nèi)，使用阿哌沙班要優(yōu)于華法林。上述研究雖然只是一個大型的單中心研究，但它是第一個證明NOACs在TAVI術(shù)后合并AF患者中的應(yīng)用是安全有效的。

3 預(yù)防腦卒中的應(yīng)用

腦卒中是TAVI后最常見的并發(fā)癥，與死亡率增加有關(guān)。通過磁共振彌散加權(quán)顯像發(fā)現(xiàn)TAVI后患者腦缺血性病變的發(fā)生率高達68%～84%[27]。這些病變大多數(shù)是沒有臨床癥狀的，潛在的導(dǎo)致缺血發(fā)生的原因包括：血流動力學(xué)不穩(wěn)定，生物瓣膜插入時的快速心室起搏，主動脈夾層，新發(fā)AF或者栓子。生物瓣膜功能不全被定義為瓣壓差升高≥10 mmHg，或瓣壓差≥20 mmHg，它是腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作潛在的危險因素[10， 28]。研究報道應(yīng)用抗凝藥物而不是阿司匹林或氯吡格雷等抗血小板藥物，可以減少生物瓣膜功能不全的發(fā)生。為了預(yù)防腦卒中的發(fā)生，需要在TAVI術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后進行抗血栓治療[28]。對于TAVI后傳統(tǒng)的抗血小板治療方案的合理性越來越受到人們的質(zhì)疑，尤其是在計劃進行TAVI的患者存在抗凝治療指征時，如合并AF。甚至有有一些小型探索性研究表明，TAVI后額外的氯吡格雷僅影響出血而非缺血性并發(fā)癥[29]。與TAVI后非AF患者進行抗血小板治療相比，對TAVI后合并AF患者進行抗凝治療并不增加出血、腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的風(fēng)險。因此對于大多數(shù)這樣的患者而言，需要口服抗凝藥物來預(yù)防腦卒中和系統(tǒng)性血栓栓塞的發(fā)生。但是目前尚缺乏NOACs在預(yù)防腦卒中應(yīng)用的臨床資料，需要更多的臨床試驗來幫助人們了解NOACs對于預(yù)防腦卒中的效果及風(fēng)險。

4 展望

NOACs如阿哌沙班，利伐沙班和依度沙班等為TAVI后抗凝治療提供了新的選擇。與VKA相比，NOACs起效迅速，其安全性和有效性良好，這使得它們在血栓栓塞事件的預(yù)防和治療中，成為了具有吸引力的治療選擇。目前正在進行的三項大型前瞻性隨機對照試驗旨在研究NOACs在房顫患者和TAVI后竇性心律患者中應(yīng)用的安全性和有效性：主動脈瓣狹窄患者TAVI后的抗血栓策略(ATLANTIS)[30]；比較TAVI后基于利伐沙班與基于抗血小板抗血栓策略的臨床結(jié)局的全球性研究(GALILEO)[31]；依度沙班對TAVI后AF患者臨床結(jié)局的影響(ENVISAGE TAVI AF)[32]。在ATLANTIS，ENVISAGE TAVI AF或GALILEO中，對于在TAVI術(shù)后新發(fā)AF，按照NOACs治療AF的劑量進行研究。在GALILEO中，對于竇性心律而無NOACs既定適應(yīng)證的患者，運用利伐沙班10 mg每日一次，與低劑量阿司匹林聯(lián)合使用90 d，同標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，以探討該方案預(yù)防早期、持續(xù)性血栓形成事件的療效和可接受的安全性(出血)等問題。在ENVISAGE中，將探討依度沙班60 mg 1次/d的使用劑量(或根據(jù)劑量調(diào)整標(biāo)準(zhǔn)使用30 mg 1次/d)。 在ATLANTIS中，無論患者是否存在AF，給予所有患者相同劑量的阿哌沙班。我們要想知道在TAVI后哪種抗血栓治療策略更好，NOACs或VKA或與抗血小板聯(lián)合治療？相信未來以上3個臨床研究的結(jié)果可能會給我們更好的答案。

5 結(jié)語

雖然目前NOACs在TAVI后患者的臨床應(yīng)用相對較少，缺乏大型的多中心隨機對照試驗，其安全性和有效性尚不能確定，但部分研究結(jié)果仍顯示出其在TAVI后預(yù)防血栓栓塞事件、全因死亡率和出血風(fēng)險等方面較傳統(tǒng)抗凝藥物的優(yōu)越性，表現(xiàn)出了巨大的潛在應(yīng)用前景，相信在不久的將來，NOACs在TAVI后抗血栓治療中將會占有獨特的地位。

利益沖突：無