兒童新型冠狀病毒肺炎的藥物治療

金月波，潘家龍，楊方

(1.暨南大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510632；2.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510630)

自2019年12月以來，我國發(fā)生新型冠狀病毒感染流行，目前疫情蔓延至全國各地乃至全世界。國際病毒分類委員會(huì)將此病毒命名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)[1]。我國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)將這種病毒引起的肺炎命名為新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)[2]。截至2020年4月20日0時(shí)，全球累計(jì)確診病例已超過235萬人次。其中，部分病例為兒童，目前國內(nèi)已報(bào)道的兒童病例中最小年齡為30 h，不排除母嬰垂直傳播的可能[3]。雖然目前兒科病例的數(shù)量及比例都較低，但隨著全球確診病例出現(xiàn)暴發(fā)性增長，兒童病例報(bào)告亦逐漸增多，主要原因包括疫情呈現(xiàn)全球大流行趨勢(shì)、家庭聚集、防控措施不到位等。目前尚不完全明確COVID-19對(duì)兒童的具體影響，兒童病例治療方案是在成人治療方案的基礎(chǔ)上加以改進(jìn)，尚缺乏主要針對(duì)兒童COVID-19藥物治療方面的報(bào)道。本文從冠狀病毒及SARS-CoV-2的特點(diǎn)、兒童COVID-19的臨床特征及其藥物治療等方面進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述，以期為兒童COVID-19治療及進(jìn)一步研究提供參考。

1 冠狀病毒及SARS-CoV-2

在地球上流傳了數(shù)個(gè)世紀(jì)的冠狀病毒屬于單鏈RNA病毒大家族的一員，多種動(dòng)物可成為其天然宿主。冠狀病毒的傳染性極強(qiáng)，可通過空氣、飛沫、接觸等多種方式傳播。目前在全球流行的SARS-CoV-2是除了229E、NL63、OC43、HKU1、MERSr-CoV、SARSr-CoV以外，發(fā)現(xiàn)的第7種能感染人的冠狀病毒，它隸屬于冠狀病毒科β冠狀病毒屬，為有包膜的單股正鏈 RNA 病毒，直徑為 60～140 nm，呈球形或橢圓形，具有多形性[4]。目前關(guān)于SARS-CoV-2的理化特性尚未完全明確，根據(jù)之前對(duì)MERSr-CoV、SARSr-CoV的研究結(jié)果，推測(cè)SARS-CoV-2對(duì)紫外線和熱敏感，在56 ℃條件下90 min或75 ℃條件下30 min可滅活，對(duì)乙醚、體積分?jǐn)?shù)為75%的乙醇、含氯消毒劑、過氧乙酸和三氯甲烷等脂溶劑敏感，但對(duì)氯己定不敏感[5-6]。

2 兒童COVID-19概述

2.1 流行病學(xué)基于現(xiàn)有的流行病學(xué)研究，兒童COVID-19主要傳染源是COVID-19患者，其中包括無癥狀感染者。COVID-19傳播途徑主要為飛沫傳播和密切接觸傳播，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)和國家中醫(yī)藥管理局辦公室最新公布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》(以下簡(jiǎn)稱“第七版”)[7]首次提到了需注意糞便和尿液對(duì)環(huán)境污染導(dǎo)致的氣溶膠及接觸傳播。河南省公布的首例母嬰感染病例及武漢市公布的全國年齡最小病例均提示了COVID-19存在母嬰垂直傳播的可能[3,8]，但目前尚未有確切證據(jù)。

2.2 臨床表現(xiàn)根據(jù)臨床表現(xiàn)可將兒童COVID-19分為輕型、普通型、重型、危重型，最新的第七版新增了兒童重型的分型標(biāo)準(zhǔn)及兒童重型、危重型臨床預(yù)警指標(biāo)，其中預(yù)警指標(biāo)包括呼吸頻率快，精神反應(yīng)差，乳酸進(jìn)行性升高，影像學(xué)顯示雙側(cè)或多側(cè)肺葉浸潤，胸腔積液或短期內(nèi)病變快速進(jìn)展等，表明需持續(xù)監(jiān)測(cè)患兒生命體征，定期復(fù)查實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)等相關(guān)檢查。

兒童COVID-19主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱及呼吸系統(tǒng)癥狀，需要與流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒等其他已知病毒性肺炎及肺炎支原體感染鑒別，部分兒童及新生兒病例癥狀可不典型，可出現(xiàn)腹瀉、嘔吐等消化道表現(xiàn)或精神疲倦、呼吸急促等癥狀[7]。目前已報(bào)道的兒童病例中，大多數(shù)患兒病情較輕，僅發(fā)現(xiàn)1例危重型兒童病例，年齡為1歲1個(gè)月，以腹瀉、嘔吐起病，伴納差、一過性發(fā)熱，6 d后出現(xiàn)呼吸衰竭、休克、心肌損害、腎功能損害等表現(xiàn)[9]。兒童與成人在社會(huì)聚集性上存在一定差異，目前兒童的突出特征為發(fā)病率較低、癥狀較輕、病程較短，結(jié)合此前SARS暴發(fā)時(shí)兒童的患病率較低，考慮冠狀病毒的共性，不排除兒童存在細(xì)胞結(jié)構(gòu)或免疫基礎(chǔ)上的病毒相對(duì)不易感性的可能[6]。

2.3 影像學(xué)特征第七版指出，COVID-19患者胸部X線主要表現(xiàn)為“早期呈現(xiàn)多發(fā)小斑片影及間質(zhì)改變，以肺外帶明顯，進(jìn)而發(fā)展為雙肺多發(fā)磨玻璃影、浸潤影，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肺實(shí)變，胸腔積液少見”。據(jù)報(bào)道，兒童COVID-19胸部CT表現(xiàn)為“以肺外側(cè)帶磨玻璃影為特點(diǎn)，部分也可表現(xiàn)為斑片狀高密度影，或?qū)嵶兣c磨玻璃影同時(shí)存在；也有少數(shù)表現(xiàn)為支氣管肺炎的改變，且下葉病灶較上葉嚴(yán)重，肺外后帶較多見；重癥患兒可表現(xiàn)為雙肺多發(fā)病灶”[10]。

3 兒童COVID-19的藥物治療

目前關(guān)于兒童COVID-19的病例報(bào)道較少，其治療方案主要根據(jù)成人方案進(jìn)行調(diào)整、改進(jìn)，根據(jù)病情嚴(yán)重程度確定治療方案。總體治療原則為：(1)根據(jù)病情選擇治療場(chǎng)所，避免交叉感染；(2)臥床休息，加強(qiáng)營養(yǎng)支持，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，密切監(jiān)測(cè)生命體征；(3)盡量避免常規(guī)使用抗生素、糖皮質(zhì)激素等特殊藥物；(4)重癥及危重癥患兒應(yīng)加強(qiáng)多學(xué)科的合作，根據(jù)病情及時(shí)調(diào)整治療方案，加強(qiáng)器官功能支持，積極防治并發(fā)癥，并合理選擇特殊藥物及機(jī)械通氣、血液凈化、體外膜氧合器(extra corporeal membrane oxygenation，ECMO)的使用時(shí)機(jī)[11]。

與成年人一致，目前尚無治療兒童COVID-19的特效藥，但藥物治療仍是延緩病情進(jìn)展的重要手段。國內(nèi)研究在抗COVID-19的藥物治療方面已經(jīng)取得了一定的研究成果，目前研究發(fā)現(xiàn)可根據(jù)S蛋白、3CLpro等蛋白質(zhì)相關(guān)靶點(diǎn)進(jìn)行相關(guān)藥物的研制[12-13]。通過積極的藥物治療以及對(duì)癥支持治療，大部分患兒恢復(fù)快，預(yù)后較好。結(jié)合國家衛(wèi)生健康委員會(huì)前后發(fā)布的多版診療方案及其他相關(guān)文獻(xiàn)，現(xiàn)整理出兒童COVID-19的治療藥物如下。

3.1 抗病毒藥物國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的多版診療方案均提及可試用抗病毒藥物進(jìn)行治療，其中2020年2月4日印發(fā)的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》(以下簡(jiǎn)稱“第五版”)首次加入了利巴韋林，并建議利巴韋林與干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯(lián)用[4]?！缎滦凸跔畈《靖腥镜姆窝自\療方案(試行第六版)》(以下簡(jiǎn)稱“第六版”)新增了磷酸氯喹、阿比多爾2種抗病毒藥物，同時(shí)指出抗病毒藥物的治療時(shí)間不應(yīng)超過10 d，且不建議同時(shí)應(yīng)用3種或3種以上抗病毒藥物[14]。由于抗病毒藥物大多處于臨床試驗(yàn)期，兒童使用劑量、藥物的治療效果及安全性均有待進(jìn)一步研究。臨床需根據(jù)患兒病情的嚴(yán)重程度、年齡、是否合并其他基礎(chǔ)疾病、藥物不良反應(yīng)及安全性等多種因素選擇不同的抗病毒藥物。

3.1.1α干擾素(慎用) α干擾素作為廣譜抗病毒藥物，主要通過抑制病毒復(fù)制，降低病毒載量來縮短病程。建議霧化吸入(20萬～40萬U·kg-1或2～4 μg·kg-1，加入滅菌注射用水2 mL，每日2次，療程為5～7 d)[15]。需注意的是，《廣東省兒科新型冠狀病毒肺炎診療專家共識(shí)》中指出，部分患兒霧化吸入后可能會(huì)出現(xiàn)刺激性咳嗽，增加交叉感染風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于合并哮喘或其他呼吸系統(tǒng)疾病的患兒不建議使用霧化型，可嘗試使用噴劑吸入?？紤]到該藥物對(duì)新生兒可能存在的不良反應(yīng)，不建議在新生兒病例中使用[16]。

3.1.2洛匹那韋/利托那韋(早期應(yīng)用) 洛匹那韋/利托那韋一般用于人類免疫缺陷病毒1型(human immunodeficiency virus-1，HIV-1)感染的治療，早期應(yīng)用于COVID-19可降低患者病死率，減少糖皮質(zhì)激素用量，晚期應(yīng)用并無效果[15]。需注意洛匹那韋/利托那韋相關(guān)的腹瀉、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。現(xiàn)有報(bào)道兒童COVID-19患者在使用該藥后出現(xiàn)消化道癥狀，在排除腸道感染及器質(zhì)性病變后停用洛匹那韋/利托那韋，消化道癥狀消失[17]。洛匹那韋/利托那韋主要通過肝臟代謝，其藥物說明書規(guī)定慎用于輕、中度肝功能不全患者，禁用于嚴(yán)重肝功能失代償者。建議兒童洛匹那韋/利托那韋用法可參照抗HIV療法，具體如下：體質(zhì)量為7～15 kg，劑量為每次12.0、3.0 mg·kg-1；體質(zhì)量為15～40 kg，劑量為每次10.0、2.5 mg·kg-1；體質(zhì)量>40 kg者按照成人劑量，分別為每次400、100 mg。每日2次使用，療程為1～2周[15]。

3.1.3利巴韋林(慎用) 利巴韋林作為廣譜抗病毒藥物，可抑制RNA及DNA病毒，需注意的是利巴韋林可以進(jìn)入紅細(xì)胞，導(dǎo)致溶血性貧血，從而導(dǎo)致血紅蛋白減少或心臟損傷，合并基礎(chǔ)心臟病的患兒應(yīng)避免使用利巴韋林。在近日發(fā)表的《兒童新型冠狀病毒感染診療方案(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院試行第二版)》與第五版均提出了利巴韋林與α干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合應(yīng)用[5,18]，然而有相關(guān)文獻(xiàn)指出，利巴韋林與α干擾素聯(lián)用時(shí)兒童生長抑制較為常見[19]，且聯(lián)合用藥的療效及不良反應(yīng)尚有待進(jìn)一步研究。因此，應(yīng)根據(jù)患兒病情，權(quán)衡利弊后謹(jǐn)慎使用。

3.1.4其他抗病毒藥物(慎用) 磷酸氯喹、阿比多爾以及用于治療美國首例COVID-19患者并取得良好效果的瑞德西韋等也屬于抗病毒藥物，但目前尚缺乏這些藥物用于治療兒童COVID-19的報(bào)道，其安全性、有效性均有待進(jìn)一步驗(yàn)證，需謹(jǐn)慎使用。

3.2 抗菌藥物(循證使用)無抗生素使用指征的患兒均不建議使用抗生素，若考慮繼發(fā)細(xì)菌或真菌感染，需密切關(guān)注患兒病情變化，積極留取標(biāo)本進(jìn)行病原學(xué)檢查，并及時(shí)、合理地使用抗菌藥物。

3.3 糖皮質(zhì)激素(慎用)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素時(shí)，需嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證，當(dāng)患兒病情嚴(yán)重，癥狀明顯，影像學(xué)進(jìn)展較快或出現(xiàn)膿毒癥休克等嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)可考慮使用糖皮質(zhì)激素[18,20]，但不建議長程使用[5]。

3.4 丙種球蛋白(慎用)丙種球蛋白屬于免疫調(diào)節(jié)性藥物，不建議輕癥患兒常規(guī)使用，而重型和危重型患兒可考慮使用[16,20]，但目前療效尚不明確，需謹(jǐn)慎使用。

3.5 中藥(慎用)2020年1月22日國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第三版)》[21](以下簡(jiǎn)稱“第三版”)首次加入了中醫(yī)治療方案，并提出了COVID-19屬于疫病范疇，各地應(yīng)根據(jù)病情、地理氣候、人群體質(zhì)差異等制定相應(yīng)的中醫(yī)辨證方案。隨后發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第四版)》[22](以下簡(jiǎn)稱“第四版”)較第三版做了較大的變動(dòng)，提出應(yīng)根據(jù)患者不同的臨床分期進(jìn)行治療，并提到了中藥的使用。第六版則在第四版的基礎(chǔ)上細(xì)化了患者的分期，說明了不同分期的中藥劑量。第七版新增并完善了重型、危重型的推薦處方，并在重型、危重型中藥注射劑中加入了生脈注射液[7]。

鑒于各地的地域差異、氣候、人群體質(zhì)等因素，各地陸續(xù)公布了不同的中醫(yī)治療方案，其中應(yīng)用最多的中藥方劑為麻杏石甘湯，其次為宣白承氣湯和升降散。中藥中，安宮牛黃丸應(yīng)用最多，其次為血必凈注射劑和連花清瘟膠囊[23]。程德忠等[24]研究發(fā)現(xiàn)連花清瘟對(duì)普通型COVID-19有一定療效，但在其研究中均為成人病例，中藥治療對(duì)于兒童病例的有效性、安全性仍有待進(jìn)一步研究，目前尚需慎用。

4 小結(jié)

目前我國COVID-19疫情已經(jīng)明顯好轉(zhuǎn)，但疫情已進(jìn)入全球大流行的趨勢(shì)，我國陸續(xù)出現(xiàn)境外輸入病例，因此仍需時(shí)刻保持警惕，并嚴(yán)格做好兒童的相關(guān)防護(hù)。目前兒童COVID-19尚無特效藥，世界各地的診治方案均有一定差異，而我國診療方案具有中國特色，強(qiáng)調(diào)中西醫(yī)聯(lián)合治療，其中藥物治療是重要手段之一，但相關(guān)藥物的有效性及安全性以及兒童合適劑量、療程等尚待繼續(xù)研究。臨床醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格掌握相關(guān)藥物的適應(yīng)證、用法用量及不良反應(yīng)，并且需注意在使用相關(guān)藥物前應(yīng)充分與患兒家屬進(jìn)行溝通，告知家屬相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，取得患兒家屬知情同意后再實(shí)施具體治療。