新型冠狀病毒感染相關概念的解讀

蔣榮猛

(首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院感染性疾病診療中心，北京 100015)

新型冠狀病毒疫情自2019年底暴發(fā)以來，全球確診病例超過580萬例，死亡病例超過35萬例，目前粗病死率為6.7%[1]。隨著對新型冠狀病毒特性及其疾病譜認識的深入，與新型冠狀病毒感染有關的概念也不斷涌現(xiàn)，有的甚至顛覆了人們以往對傳染病的一些認知。結合目前研究的進展，本文就當前人們關注的新型冠狀病毒感染相關熱點概念進行解讀。

1 病毒名稱

2019年底武漢發(fā)生多例不明原因的病毒性肺炎，后經(jīng)實驗室檢測確定引起該病的病原體中文名稱為新型冠狀病毒，世界衛(wèi)生組織(WHO)將其暫時命名為2019-nCoV，我國新型冠狀病毒英文名沿用WHO的命名。國際病毒分類委員會將新型冠狀病毒命名為SARS-CoV-2。雖然2019-nCoV與嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)的同源性高達80%[2]，但從發(fā)表的關于新型冠狀病毒傳播途徑、發(fā)病機制的有限研究[3-6]結果看，新型冠狀病毒傳播力、致病力、發(fā)病機制、病理改變、臨床結局和危重癥的高危人群等均與嚴重急性呼吸綜合征(SARS)明顯不同，如新型冠狀病毒的傳播力遠遠超過SARS-CoV，潛伏期具有傳染性，以血管內(nèi)皮損傷為重要發(fā)病機制，除了肺之外還可引起多器官損傷，兒童可表現(xiàn)為川崎病樣病變等。筆者認為，將新型冠狀病毒稱為SARS-CoV-2并不妥當。

2 疾病名稱

中文名為新型冠狀病毒肺炎(簡稱新冠肺炎)，我國曾用英文名為novel coronavirus pneumonia(NCP)，后我國官方新型冠狀病毒肺炎英文名沿用WHO的命名，即COVID-19(coronavirus disease 2019)。

3 傳染源

我國《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[7](以下簡稱《診療方案》)表述：傳染源主要是新型冠狀病毒感染患者，無癥狀感染者也可成為傳染源。2020年4月6日國務院[8]發(fā)布無癥狀感染者管理要求，明確了無癥狀感染者具有傳染性，存在傳播風險。

4 傳播途徑

我國《診療方案》[7]關于傳播途徑的描述：經(jīng)呼吸道飛沫和接觸傳播為主要傳播途徑。簡單來說，只有接觸一種途徑：即飛沫直接噴濺到口、眼、鼻等黏膜部位，主要見于近距離面對面的接觸，如大聲說話，無保護的口腔科、眼科、呼吸道操作等，經(jīng)污染新型冠狀病毒的手接觸口、眼、鼻。因此，佩戴口罩和洗手對切斷傳播途徑至關重要。

5 氣溶膠傳播

我國《診療方案》[7]關于氣溶膠的描述：在相對封閉的環(huán)境中長時間暴露于高濃度氣溶膠情況下，或在產(chǎn)生氣溶膠操作等情況下，存在經(jīng)氣溶膠傳播的可能。病原體從患者呼吸道排出時，所形成的顆粒大小決定了其是經(jīng)飛沫傳播還是經(jīng)氣溶膠傳播。研究[8]證實，冠狀病毒、流感病毒是以飛沫形式排出體外，并非一開始就以氣溶膠的形式排出體外。由于飛沫在外環(huán)境中可以轉化為氣溶膠，尤其是在通風不良的密閉空間中，較大顆粒的飛沫脫去部分水分，可變成小顆粒的氣溶膠，便可實現(xiàn)較遠距離的傳播。房間通風可以稀釋病毒濃度，降低感染風險，對預防氣溶膠傳播非常重要。此外，氣溶膠傳播除了與距離有關外，還取決于氣溶膠顆粒的大小、空氣流速、氣溶膠中微生物的穩(wěn)定性、易感者等因素[9]。

6 密切接觸者

指從疑似病例和確診病例癥狀出現(xiàn)前2 d開始，或無癥狀感染者標本采樣前2 d開始，末采取有效防護與其有近距離接觸的人員[10]。

7 聚集性發(fā)病

14 d內(nèi)在小范圍內(nèi)(如家庭、辦公室、學校班級、車間等場所)出現(xiàn)2例及以上確診病例或無癥狀感染者，且存在人際傳播的可能性，或共同暴露而感染的可能性。

8 潛伏期

基于目前的流行病學調(diào)查和研究[11-14]結果，COVID-19潛伏期為1～14 d，多為3～7 d。鐘南山院士團隊[12]對1 099例COVID-19患者臨床特點研究發(fā)現(xiàn)，有個別病例潛伏期長達24 d，但此病例潛伏期的判斷缺乏清晰的流行病學依據(jù)。北京市一位歸國留學生經(jīng)過14 d隔離期滿，2次核酸檢測陰性，解除隔離回家后2 d發(fā)病，似乎也屬于長潛伏期病例。但筆者認為，上述長潛伏期病例不能排除實際已經(jīng)發(fā)病(如胸部CT有肺炎表現(xiàn))，因癥狀不明顯，主觀感覺判斷的差異，或者采樣質(zhì)量、檢測試劑等因素的影響，導致未能及時確診為患者。

9 顯性感染

指病原體侵入人體，引起組織損傷、病理改變和相應的臨床表現(xiàn)，其中人體對病原體的免疫應答過程是重要的發(fā)病機制。大多數(shù)傳染病，顯性感染僅占感染者的少部分。但也有少數(shù)傳染病，大多數(shù)感染者表現(xiàn)為顯性感染者，如麻疹、水痘等。2003年SARS-CoV感染以顯性感染為主，從現(xiàn)有的研究結果來看，新型冠狀病毒感染也是顯性感染為多數(shù)。

10 隱性感染

又稱亞臨床感染，是指病原體侵入人體后，僅誘導機體產(chǎn)生特異性免疫應答，而不引起或只引起輕微組織損傷，在臨床上不表現(xiàn)出明顯癥狀、體征和生化異常，隱性感染通常與顯性感染相對應。多數(shù)傳染病以隱性感染為主,且隱性感染者在感染的某個階段，具有傳染性。因此，要求傳染病早報告，不僅需要對感染患者采取隔離措施，也需要對密切接觸者進行追蹤調(diào)查，以發(fā)現(xiàn)具有傳染性的隱性感染者，防止感染擴散。

11 無癥狀感染

新型冠狀病毒無癥狀感染者[15](以下簡稱無癥狀感染者)是指無相關臨床表現(xiàn)，如發(fā)熱、咳嗽、咽痛等可自我感知或臨床可識別的癥狀與體征，但呼吸道等標本新型冠狀病毒病原學檢測呈陽性者。無癥狀感染者有兩種情形：一是經(jīng)14 d的隔離醫(yī)學觀察，均無任何可自我感知或臨床可識別的癥狀與體征；二是處于潛伏期的“無癥狀感染”狀態(tài)。

嚴格來說，無癥狀感染者這個概念并不嚴謹，只是新型冠狀病毒感染后某個階段的表現(xiàn)。潛伏期末尚未發(fā)病時新型冠狀病毒核酸檢測陽性，此種情形會有兩種結局：發(fā)病和不發(fā)病。從現(xiàn)有研究來看，潛伏期末新型冠狀病毒核酸檢測陽性者，70%～80%將發(fā)病[13,16]。德國最早報道[17]的無癥狀感染者其實為潛伏期末感染者。真正的“無癥狀感染者”，即始終不發(fā)病的隱性感染者為5%～6%。然而，歐美報道的無癥狀感染者約占50%，甚至更高。與國內(nèi)對新型冠狀病毒感染者常規(guī)開展胸部CT檢查不同，歐美對無癥狀感染者很少做胸部CT檢查，故未能發(fā)現(xiàn)那些輕癥肺炎而臨床癥狀不明顯的感染者，其將這些新型冠狀病毒肺炎患者一并歸入無癥狀感染者中。

12 病原體清除

病原體進入人體，被機體的非特異性免疫(如溶菌酶、胃酸的殺滅作用，自然殺傷細胞的殺傷作用，吞噬細胞的吞噬作用等)和特異性免疫(細胞免疫和體液免疫)清除。

13 病原攜帶者

指病原體侵入人體后，可以停留在入侵部位或臟器繼續(xù)生長、繁殖，而不表現(xiàn)出明顯臨床癥狀，卻能長期往外排出病毒，成為傳染病流行的傳染源。通常將排出病毒的時間超過3個月者稱為慢性攜帶者，如傷寒、慢性細菌性痢疾等。但對乙型肝炎病毒而言，排出病毒的時間超過6個月才算慢性攜帶者。需要注意的是，并非所有傳染病都有慢性病原攜帶者，通常急性病毒感染呈自限過程，慢性攜帶者罕見。目前，尚無證據(jù)表明新型冠狀病毒感染存在慢性攜帶現(xiàn)象。

14 復陽、長陽

近2個月來，我國以及國外一些國家和地區(qū)(如韓國)發(fā)現(xiàn)一些符合出院標準、新型冠狀病毒核酸檢測已陰性的感染者出院后復查，呼吸道標本新型冠狀病毒核酸檢測又陽性，人們將此種現(xiàn)象叫“復陽”?！皬完枴倍嗯c采集的標本質(zhì)量不合格，各種標本新型冠狀病毒存在時間、載量的差異，檢測試劑敏感性不夠所致的“假陰性”有關，并非復發(fā)，也非再感染。

從現(xiàn)有報道的病毒脫落時間來看，感染發(fā)病后，平均約20 d呼吸道標本檢測不到新型冠狀病毒核酸[18]。有報道部分患者呼吸道新型冠狀病毒核酸陽性時間可超過40 d，以兒童感染者多見。也有報道[19]，糞便中新型冠狀病毒核酸陽性持續(xù)時間長于呼吸道標本。

“長陽”又叫“長期陽性”，是指呼吸道標本新型冠狀病毒核酸長期未轉陰的情形。至于新型冠狀病毒核酸檢測陽性持續(xù)多久算是“長期陽性”，3周還是4周，抑或是超過2個月，尚無明確定義。

通常情況下，新型冠狀病毒感染患者體溫正常10 d以上，癥狀消失，胸部CT提示肺部炎癥明顯吸收，IgG陽性，即便呼吸道標本新型冠狀病毒檢測陽性，應該沒有傳染性。近期國內(nèi)學者[20]采用電子顯微鏡和IHC染色在內(nèi)的綜合研究方法發(fā)現(xiàn)，一例死于心臟驟停的COVID-19患者肺中檢出新型冠狀病毒，該患者鼻咽拭子連續(xù)3次新型冠狀病毒核酸聚合酶鏈反應(PCR)檢測陰性，符合COVID-19患者出院標準。作者強烈建議對可以出院的患者再采集支氣管肺泡灌洗液進行新型冠狀病毒核酸檢測，并延長檢疫時間。實際上，此病例從發(fā)病到死亡病程共17 d，肺中有新型冠狀病毒殘留并不意外，一般咽拭子早于痰標本轉陰?；謴推诨颊叻沃杏行滦凸跔畈《練埩?，殘留病毒是否有致病力、傳染性尚需研究。

嚴格來講，所謂的“復陽”應歸于“長期陽性”或“一直陽性”的范疇。近期處理起來比較棘手的一種情形是：部分健康人在復工體檢時發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒核酸檢測陽性，新型冠狀病毒IgG檢測也陽性，甚至胸部CT肺有“磨玻璃樣改變”。這些人有的可以追溯到1個月甚至2個月前有過短暫的發(fā)熱、咳嗽等癥狀，有的近期則沒有任何病史。由于無任何癥狀，同時IgM陰性，結合胸部CT結果如果肺部沒有急性期炎癥滲出改變，可判定為“恢復期感染者”或“既往感染者”，可能也屬于“長陽”一類。建議復查2次新型冠狀病毒核酸(至少間隔24 h)，如仍為陰性，可解除隔離。

15 感染后免疫

指免疫功能正常的人體經(jīng)顯性或隱性感染后，產(chǎn)生針對性的特異性免疫。通過血清中特異性抗體檢測可判斷是否具有免疫力。感染后獲得的免疫力和疫苗接種獲得免疫力都屬于主動免疫，而注射或從母體獲得抗體的免疫力都屬于被動免疫。

16 再感染

指罹患某種傳染病，在痊愈后，經(jīng)過一定時間間隔再度感染該病原體的現(xiàn)象，如流感。感染新型冠狀病毒痊愈后，如果康復患者產(chǎn)生了足夠的特異性抗體(中和抗體)，就不會再被感染。不同年齡的人，不同免疫基礎的人，產(chǎn)生的中和抗體滴度不同，保護力也就不同。目前，新型冠狀病毒出現(xiàn)的時間尚不長，感染新型冠狀病毒后機體產(chǎn)生的中和抗體能持續(xù)多久，需要隨訪觀察。根據(jù)既往對SARS-CoV[21]和中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)[22]的研究，感染此兩種病毒后機體產(chǎn)生的抗體可持續(xù)1～3年不等。

17 IgM、IgG

病原體感染過程中，IgM首先出現(xiàn)，但持續(xù)時間不長，IgM陽性提示處于感染急性期或近期感染。IgG隨后出現(xiàn)，通常恢復期滴度比急性期有4倍及以上升高，并持續(xù)較長時間。國內(nèi)研究[23]顯示，新型冠狀病毒抗體在發(fā)病第一周陽性率<40%，然后在發(fā)病15 d后IgM陽性率為94.3%，IgG為79.8%。

不建議對無癥狀者進行新型冠狀病毒抗體檢測或篩查，包括密切接觸者。抗體多用于疑似病例的輔助診斷和排除，用于疾病處于何種階段的判斷和血清流行病學調(diào)查。就COVID-19篩查來說，以新型冠狀病毒核酸檢測為主，可輔助CT檢查，但需要有經(jīng)驗的醫(yī)生閱片。

抗體的作用：識別抗原，中和作用，激活補體，結合Fc受體產(chǎn)生不同的生物學作用[如發(fā)揮調(diào)理作用，抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用(ADCC)，介導I型超敏反應]，穿過胎盤(僅IgG)和黏膜。

18 人血免疫球蛋白

是從健康人血漿中提取的免疫球蛋白制劑，整體上人群對新型冠狀病毒感染率非常低，人血免疫球蛋白是否含有或含有多少針對新型冠狀病毒的特異性抗體尚未可知。也沒有足夠的臨床數(shù)據(jù)證明，免疫球蛋白制劑在對抗新型冠狀病毒感染方面有效[24]。

19 抗病毒藥物

目前，抗病毒藥物治療有效的病毒性疾病只有以下幾種：乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒、流感病毒和某些皰疹病毒(如單純皰疹病毒、水痘病毒、巨細胞病毒等)。而針對上述病毒治療的藥物均各自有明確的作用機制，如血凝素抑制劑、RNA聚合酶抑制劑、神經(jīng)氨酸酶抑制劑、蛋白酶抑制劑等。

目前，尚無證據(jù)證明有有效針對新型冠狀病毒的藥物[24]。部分老藥在細胞或病毒層面對新型冠狀病毒顯示出抑制活性，但體外試驗有效不等于體內(nèi)有效。在體內(nèi)驗證有效且安全需要很長時間。通常來說，一個新藥的研發(fā)需要經(jīng)歷臨床前試驗(體外試驗、動物試驗)，I、II、III期臨床試驗等階段，平均時間需12～15年。即便老藥新用，也需要經(jīng)過嚴格的隨機、雙盲、對照和多中心臨床試驗驗證。

20 傳染病的基本再生數(shù)(R0)

是指一種疾病在人群中的平均傳染程度。如果R0>1，則一個感染者將會傳播給另外一個人；如果R0為3，則可以平均傳染3人；如果R0<1，則被感染的人數(shù)會越來越少，感染者總數(shù)便隨之下降。對一個傳染病來說，R0并非一成不變，與防控措施的制定和實施，媒體宣傳、民眾配合程度等相關。