方證研究在證候規(guī)范化研究及證候類中藥新藥研發(fā)中的作用

曹璐暢 李杰 許博文

中醫(yī)辨證論治強(qiáng)調(diào)望、聞、問、切四診合參，隨現(xiàn)代醫(yī)療模式及人類疾病譜的變化發(fā)展，醫(yī)學(xué)理念亦隨之而變，“中醫(yī)有效性”這一問題漸被提出，這就要求中醫(yī)需與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合，向規(guī)范化道路發(fā)展。與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)注重疾病的臨床指南相同，中醫(yī)學(xué)亦需要一個(gè)以證候?yàn)楹诵?，并進(jìn)行相應(yīng)的推廣與及時(shí)更新，為臨床診療疾病提供一種統(tǒng)一、規(guī)范的療效評價(jià)方法[1]。所以，證候規(guī)范化研究是中醫(yī)走向現(xiàn)代化的必經(jīng)之路。

1 方證研究在證候規(guī)范化研究中的作用

方證研究的構(gòu)成要素為方藥與證候，重在研究方、證之間的相互對應(yīng)關(guān)系，其作為辨證論治的簡化，亦是臨床辨治規(guī)范化的研究。方證研究的要素包含證候，證候規(guī)范化研究的主題即為證候，二者之間勢必存在多種關(guān)聯(lián)：方證研究作為證候規(guī)范化研究的前提與依據(jù)，可驗(yàn)證其證候規(guī)范化研究的證候模型，促進(jìn)臨床疾病證候診斷標(biāo)準(zhǔn)的建立，加速構(gòu)建證候規(guī)范化研究下以單證或證素為基本辨證單位的辨證方法體系，并推動其未來的發(fā)展。

1.1 方證研究是證候規(guī)范化研究的前提與依據(jù)

中醫(yī)由古至今，隨流派發(fā)展的思想迥異，遺留至今的辨證方法多種多樣，如八綱辨證、六經(jīng)辨證、衛(wèi)氣營血辨證、臟腑辨證、病因辨證等，但此等辨證方法臨證之時(shí)最終都要與方證辨證相結(jié)合以處方用藥，故方證研究是客觀且必要的。若臨床總結(jié)整理方證與藥證的對應(yīng)關(guān)系，探索其中的規(guī)律，便初步實(shí)現(xiàn)了中醫(yī)診斷客觀化，在此基礎(chǔ)上選用臨床科研方法相關(guān)內(nèi)容，找到證的量化指標(biāo)，使方證、藥證的識別對應(yīng)關(guān)系更具規(guī)范性與準(zhǔn)確性[2]。如此可使方證對應(yīng)更為詳明，且可補(bǔ)充中醫(yī)臨床辨證論治內(nèi)容，充實(shí)中醫(yī)辨證論治體系，為中醫(yī)證候規(guī)范化奠定基礎(chǔ)[3]。

實(shí)踐是檢驗(yàn)真理的唯一標(biāo)準(zhǔn)，在方證研究臨床療效確切的基礎(chǔ)上對證候規(guī)范化研究提出進(jìn)一步的思考，這種基于臨床有效性的探索不僅可推動證候規(guī)范化研究的進(jìn)程，且可促進(jìn)方證對應(yīng)理論的發(fā)展，故方證研究作為證候規(guī)范化研究的前提與依據(jù)，是解決中醫(yī)證候規(guī)范化研究的可操作途徑之一[4]。

1.2 方證研究可驗(yàn)證證候動物模型

方證相應(yīng)即方與證在主要的、核心的病機(jī)上存在相互對應(yīng)關(guān)系，證候所蘊(yùn)含的病機(jī)與方藥所相應(yīng)的病機(jī)需直接對應(yīng)或間接對應(yīng)，但究其本質(zhì)均是強(qiáng)調(diào)理—法—方—藥間的統(tǒng)一性。吳嘉寶等[5]研究采用以藥測證法來評價(jià)動物模型的證候?qū)傩?，其原理是?fù)制出符合中醫(yī)證候的動物模型，用治療該證候的方藥來驗(yàn)證，若該動物模型符合某證候特征，則該方藥應(yīng)對此動物模型有改善作用。田金洲等[6]認(rèn)為方證相應(yīng)體現(xiàn)在證候中的不僅是方劑干預(yù)治療的依據(jù)與治療目標(biāo)，而且也是方劑的效應(yīng)基礎(chǔ)。證候不僅可反應(yīng)機(jī)體疾病的生理病理狀態(tài)，亦可作為中藥復(fù)方治療的靶位。利用方藥藥理反證模型是否屬某種證候，是動物模型研究的重要方法，可指導(dǎo)中醫(yī)證候模型的研究。由上可知，在方證相應(yīng)研究下，以方測證是證候模型驗(yàn)證的重要環(huán)節(jié)之一。

中醫(yī)的每一個(gè)證候都有相應(yīng)的方藥以對應(yīng)治療，證候規(guī)范化研究的最終目的即是指導(dǎo)臨床精準(zhǔn)、高效地處方用藥，而方證研究在證候規(guī)范化研究的證候模型方面可以起到驗(yàn)證的作用，二者互相關(guān)聯(lián)。

1.3 方證研究推動證候診斷標(biāo)準(zhǔn)的建立

因人而異的辨證論治方法體系是中醫(yī)臨床獨(dú)具的優(yōu)勢，但證候作為中醫(yī)辨證論治方法體系的重要元素，在歷史沿革下，諸代、諸流派醫(yī)家分別賦予了其不同的內(nèi)涵與外延，使其在內(nèi)容、實(shí)用范圍及種類等方面或多或少存在不規(guī)范現(xiàn)象。這種證候的欠規(guī)范導(dǎo)致臨床辨證時(shí)存在不確定性，因而間接導(dǎo)致臨床療效的不穩(wěn)定性。因此，進(jìn)行規(guī)范化的臨床疾病中醫(yī)證候研究，建立被公認(rèn)、能夠廣泛推廣的臨床疾病證候標(biāo)準(zhǔn)，是提高中醫(yī)藥治療臨床疾病的根本保證[7]。建立證候診斷標(biāo)準(zhǔn)的過程是在繁雜的癥狀中抓住疾病的本質(zhì)，找出具有相同規(guī)律的一組癥狀，并以此區(qū)別于其它證候，具有唯一性、排它性的特點(diǎn)[8]。而方證研究若想達(dá)到高度契合的程度，亦需主、類方及主、次、兼證間相鑒別，找出方證相應(yīng)下的主方主證與類方、次兼證間的區(qū)別點(diǎn)，以此來達(dá)到臨床的快速、精確識別。

疾病的臨床證候診斷標(biāo)準(zhǔn)需要充分規(guī)范、共識化，以避免一證對應(yīng)多方、一方可治多證的現(xiàn)象出現(xiàn)，缺乏學(xué)術(shù)嚴(yán)謹(jǐn)性。故方證研究在要求證候規(guī)范化的同時(shí)，尚可促進(jìn)證候規(guī)范化研究下的臨床疾病證候標(biāo)準(zhǔn)的建立。

1.4 方證研究加速構(gòu)建辨證方法體系

中醫(yī)證候具有“內(nèi)實(shí)外虛” “動態(tài)時(shí)空” “多維界面”的特征[9]，加之中醫(yī)理論富有哲學(xué)的主觀性與模糊性，限制了中醫(yī)證候走向規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化[10]。故有學(xué)者提出以病位、病性為核心內(nèi)容，對證候的高維性進(jìn)行降維處理，以便更好的概括證候，其中典型的是構(gòu)建以單證或證素為基本辨證單元的辨證方法體系的研究思路[11]。由于臨床疾病的復(fù)雜性，辨治的證候證型多為復(fù)合型，若將復(fù)合證型降維劃分為單一證型，則其涵蓋的病性、病位要素較少且相對固定，亦減少證素組合的不確定性。朱文峰[12]創(chuàng)立以證素為核心的辨證新體系，望構(gòu)建病域的統(tǒng)一辨證體系，以實(shí)現(xiàn)辨證的規(guī)范化與標(biāo)準(zhǔn)化。將單證或證素作為研究對象，在一定程度上有利于提高臨床辨治的準(zhǔn)確性，也為中醫(yī)的科學(xué)化研究提供了一種新思路。

由上可知，以單證或證素為基本辨證單位的辨證方法體系將病位、病性作為其核心內(nèi)容，故方證研究由方反向驗(yàn)證，從而定證的病位、病性的研究方法對于以單證或證素為基本辨證單位的辨證方法體系的構(gòu)建有促進(jìn)、推動的作用。二者以“證”為連接點(diǎn)，共同推進(jìn)中醫(yī)證候規(guī)范化研究的進(jìn)程。

1.5 方證研究推動證候規(guī)范化研究的發(fā)展

方證以其方證相應(yīng)性、證候相對穩(wěn)定性、臨床廣適性、易于客觀化等特點(diǎn)，正以證候的特殊形式納入證候規(guī)范化研究中，并逐步向量化與客觀化發(fā)展。隨著對方證研究的深入探索，在其療效性評價(jià)中必然涉及到方藥治療前后的證候評估與對比，如呂勇等[13]通過觀察慢性腎衰竭血瘀證患者的一氧化氮、內(nèi)皮素、及白介素-6的水平變化與腎功能和中醫(yī)證候變化的相關(guān)聯(lián)系及其丹參片干預(yù)治療的效果，測定中醫(yī)證候積分, 分別建立上述指標(biāo)間的線性關(guān)系并實(shí)行RCT，結(jié)果表示丹參片能改善CRF血瘀證患者血瘀證候。張莉等[14]選取60例初次接受含吉西他濱方案化療的患者，采取自身前后對照，比較胰腺癌患者化療前后不同證型的分布，研究表示，化療后較化療前肝膽濕熱證與痰濕互結(jié)證明顯減少，脾虛濕滯證、脾腎虛損證與氣陰兩虛證明顯增加。研究結(jié)果體現(xiàn)了證候在治療前后的動態(tài)變化和對比，為胰腺癌化療前后中醫(yī)辨證治療方案的制定提供了客觀化的依據(jù)。

如此，這就要求我們對于證候的界定需要客觀、規(guī)范、準(zhǔn)確，方證研究與證候規(guī)范化研究以“證”相聯(lián)，基于方證理論基礎(chǔ)的相對穩(wěn)定性，方證研究在一定程度上定會推動證候規(guī)范化研究的進(jìn)展。

2 方證研究在證候類中藥新藥研發(fā)中的作用

現(xiàn)代中藥新藥的研發(fā)多采取病證結(jié)合的方法，這種模式下的新藥多適用于某種疾病的某個(gè)證型，而中醫(yī)辨證論治下的中藥方劑則以證候?yàn)橥黄泣c(diǎn)，臨床處方用藥針對證候而設(shè)，如六味地黃丸可用于諸多疾病的腎陰虛證，以其腎陰虛證作為辨治的要點(diǎn)，不拘泥于疾病的種類，符合中醫(yī)臨床辨治的診療模式。黃連解毒丸作為首個(gè)獲得批準(zhǔn)臨床研究的證候類中藥新藥在中醫(yī)界引起了廣泛的關(guān)注[15]。如此，從方證角度研究證候類中藥新藥，減少了一般證候研究的模糊性與復(fù)雜性，對于中藥新藥的臨床研究更為適宜，具有較高的可行性與操作性。

2.1 方證研究為證候類中藥新藥的研發(fā)奠定了基礎(chǔ)

國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)在2008年頒布的《中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定》中為證候類中藥新藥下了定義：“主治為證候的中藥復(fù)方制劑，是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，用于治療中醫(yī)證候的中藥復(fù)方制劑，包括治療中醫(yī)學(xué)的病或癥狀的中藥復(fù)方制劑。”[16]如此，證候類中藥新藥的主治為證候，去除了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病的概念，更加符合中醫(yī)藥的特色，是一種新興的新藥研發(fā)思路。

方證主要探討方劑與證候間相互對應(yīng)的關(guān)系，基于二者間的聯(lián)系性與規(guī)律性，從方證角度闡釋證候類中藥新藥的研發(fā)有著重要的理論依據(jù)，可為證候類中藥新藥的研發(fā)奠定基礎(chǔ)。不同的方藥對于不同的證候所起的療效迥異，而當(dāng)方證相應(yīng)時(shí)臨床療效最佳，證候類中藥新藥的研發(fā)即是為了制定出針對某種證候的中藥復(fù)方制劑，此與方證研究下方證相應(yīng)理論暗合[17]。證候類中藥新藥不局限于病種，臨床應(yīng)用時(shí)更為細(xì)化，具有一定規(guī)范性與指導(dǎo)性。以方證作為切入點(diǎn)進(jìn)行研究探討更加符合中醫(yī)思維下的理—法—方—藥辨證體系[7]，亦適合作為證候類中藥新藥研究的靶點(diǎn)。將方證研究中的經(jīng)方、名方作為目標(biāo)對象，經(jīng)分析研究，篩選出針對性強(qiáng)、應(yīng)用指征明確、療效確切的方劑進(jìn)行中藥新藥的開發(fā)，可以將中醫(yī)辨治的優(yōu)勢充分發(fā)揮。

2.2 方證研究促進(jìn)證候類中藥新藥研發(fā)中證候的界定

證候的界定研究是研發(fā)證候類中藥新藥的前提與基礎(chǔ)，但在目前證候類中藥新藥的研發(fā)過程中，對于證候的界定尚未達(dá)到統(tǒng)一[18]。學(xué)者們通過傳統(tǒng)望、聞、問、切所采集到的四診證候信息缺乏客觀性與規(guī)范性，表述與評判標(biāo)準(zhǔn)欠缺規(guī)范化，不利于證候類中藥新藥辨證標(biāo)準(zhǔn)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)的確立，且可能導(dǎo)致后續(xù)療效評價(jià)的差異，致使證候間的對比難以進(jìn)行。所以證候應(yīng)具有相對的穩(wěn)定性方可進(jìn)一步確定其研究方案及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。而方證是應(yīng)用某一方劑的臨床指征，反映了患者綜合的、特異性的病理狀態(tài)，是在長期的臨床實(shí)踐中逐漸摸索出的客觀的、相對固定的結(jié)論[15]，能夠?qū)⒆C候類中藥新藥中的“證候”及其“中藥新藥”所內(nèi)涵的中醫(yī)方劑相結(jié)合，在臨床療效上更直接、更密切、更有保障。

因此，若將方證作為證候類中藥新藥研究的一個(gè)切入點(diǎn)，將改善對證候認(rèn)識不統(tǒng)一的現(xiàn)象，利于推動證候類中藥新藥研發(fā)的進(jìn)程[19]。且方證中每一首方劑均有其獨(dú)特的應(yīng)用指征，在證候類中藥新藥研發(fā)過程當(dāng)中，將方劑與證候作為一個(gè)整體來進(jìn)行研究更加符合臨床。

2.3 方證研究有助于建立證候類中藥新藥療效評價(jià)體系

證候類中藥新藥迅速發(fā)展，與以往新藥的開發(fā)有異，是基于證候的、可以跨疾病使用的一類新藥，為現(xiàn)階段中藥新藥研究的重點(diǎn)。在證候類中藥新藥研究中，中醫(yī)證候既是納入標(biāo)準(zhǔn)，又是療效評價(jià)指標(biāo)[15]，從方證角度出發(fā)研究方劑及其適應(yīng)證，通過方證的適應(yīng)證制定證候類中藥新藥的診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，可以擺脫泛泛研究證候而帶來的諸多困難，并可嘗試以此作為解決證候類中藥新藥研發(fā)的突破口[20]。

以方證為切入點(diǎn)研究證候類中藥新藥研發(fā)，可依據(jù)方證的臨床癥候制定相關(guān)的證候評價(jià)量表。在一定規(guī)范的方法學(xué)指導(dǎo)下，制定的針對特定方證的證候評價(jià)量表可以作為證候類中藥新藥研發(fā)過程中參考的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[15]。對于證候類中藥，證候評價(jià)尤為重要，中藥干預(yù)前后的證候變化是證候類中藥新藥研究的主要療效指標(biāo)，亦可結(jié)合循證醫(yī)學(xué)，為臨床治療尋找證據(jù)，提高臨床評價(jià)的可靠性與科學(xué)性。中醫(yī)證候量表的研制方法與研究模式目前備受關(guān)注，但尚未形成成熟完善的中醫(yī)證候綜合評分量表共識[21]。但在量表研制時(shí)需根據(jù)量表應(yīng)用目的、理論框架概念、維度設(shè)置以及條目選擇傾向性差異，融入現(xiàn)代數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行條目的篩選及其分級量化，盡量減少研究者主觀臆測所產(chǎn)生的偏倚，加快相關(guān)研究進(jìn)程[22]。

2.4 方證研究有利于規(guī)范證候類中藥新藥研發(fā)下的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)

收集望、聞、問、切四診信息之后，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)及具有個(gè)體化的主觀判斷得出疾病在某一階段病因、病位、病性、病勢的概括，稱之為辨證。此過程主觀性較強(qiáng)，不同醫(yī)者對于證候的命名、診斷均可能存在差異，如此可致后續(xù)研究難以進(jìn)行，所以對于證候診斷標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范化、共識化，是證候類中藥新藥研發(fā)過程中不可忽視的一部分[17]。證候類中藥新藥研發(fā)下的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)的建立過程是在繁雜的癥狀中找到唯一性、排它性的一組癥狀，以此區(qū)別于其它證候[8]。方證研究即方藥與病證之間相對應(yīng)，方隨證立，強(qiáng)調(diào)方與證之間的高度相關(guān)性，以“有是證，用是方”為基本原則，方劑與證候之間的對應(yīng)關(guān)系在臨床上有完全契合、大部分契合、證與多首方劑契合、證與多首方劑相似的不同，如此就需要識別主方、類方，主證、次證與兼證之間的差別。在證候類中藥新藥的研發(fā)中，可以通過中藥新藥的“方”來反測其“證”，以此來推斷中藥新藥的適應(yīng)證，并制定其證候診斷標(biāo)準(zhǔn)[23]。但在證候類中藥新藥的研發(fā)過程中，對于證候評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的制定目前尚未形成共識，仍需要學(xué)者們進(jìn)行后續(xù)研究來解決此問題。

3 結(jié)語

方證研究深化現(xiàn)代中醫(yī)辨證論治思維、拓展方劑的應(yīng)用范圍、推進(jìn)中醫(yī)規(guī)范化，而且可以增強(qiáng)醫(yī)者辨證論治能力、拓寬辨證論治的范疇、提高臨床療效，利于中醫(yī)藥傳承與發(fā)展。通過對方證的研究分析，選出適合新藥開發(fā)的具有針對性、指征規(guī)范且療效顯著的方劑，借此體現(xiàn)中醫(yī)治療的優(yōu)勢，故而從方證角度探討證候規(guī)范化及證候類中藥新藥的研發(fā)有重要的意義與發(fā)展前景[15]。但在證候類中藥新藥的研發(fā)過程中，對于證候的界定、證候評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的制定尚未形成共識[21]，其作為中醫(yī)藥走向現(xiàn)代化研究的一種創(chuàng)新模式，不僅有助于中醫(yī)藥的規(guī)范化、科學(xué)化、國際化發(fā)展，亦使臨床患者廣受中醫(yī)藥方證相應(yīng)下辨治療效的益處，為臨床研究做出貢獻(xiàn)。