甲亢合并肝損害的研究進(jìn)展

（賀州市人民醫(yī)院，廣西 賀州 542899）

甲亢（hyperthyroidism）是由于甲狀腺合成或分泌過(guò)多甲狀腺激素而導(dǎo)致的神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進(jìn)為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征，病因主要為Graves'病，占85%，其次為毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和亞急性甲狀腺炎。本文主要討論的是前二者。歐洲甲亢發(fā)病率為0.8%，美國(guó)則達(dá)1.3%。早在10余年前我國(guó)一組流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，甲亢總發(fā)病率為3%，女性4.1%，男性為1.6%，Graves病女性多發(fā)，估計(jì)發(fā)病率占女性人群的1.9%，男女比例為1∶（4～6），以20～40歲多見(jiàn)[1]。目前全世界有該病患者多達(dá)3億人，并且隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平的不斷提高，人民生活水平及習(xí)慣的不斷改變，甲狀腺疾病的發(fā)生率逐年增高。文獻(xiàn)報(bào)道，甲亢患者合并肝功能異常發(fā)生率15%～79%[2]，目前具體發(fā)病機(jī)制不完全明確，主要包括甲亢或者抗甲亢藥物（ATDs）、病毒性肝炎及自身免疫性肝病[3]。下面我們就甲亢合并肝損的可能原因與發(fā)病機(jī)制與治療研究進(jìn)展作一綜述。

1 甲亢性肝損害

甲亢可影響全身多器官系統(tǒng)，當(dāng)累及肝臟時(shí)可引起肝腫大、肝功能異常，臨床上稱(chēng)之為甲亢性肝損害。甲亢所致肝損最先于1874年報(bào)道，盡管甲亢患者肝功能異常血清學(xué)指標(biāo)表現(xiàn)及嚴(yán)重程度多種多樣，甲亢肝損多表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，僅部分表現(xiàn)為ALP及膽紅素升高的膽汁淤積型肝損害[4].。國(guó)內(nèi)周濤等[5]通過(guò)326例甲亢患者發(fā)現(xiàn)肝損害發(fā)生率為58.0%，如果以轉(zhuǎn)氨酶升高作為評(píng)估依據(jù)，多達(dá)50%未治療的甲亢患者可出現(xiàn)肝損，60%～70%可出現(xiàn)ALP升高，15%GGT升高，而僅有5%甲亢患者膽紅素升高[6]。有資料顯示甲亢肝損害的發(fā)生與性別、年齡、TGAb及TMAb水平無(wú)關(guān)[5-7]。但Wang等[8]通過(guò)2385例甲亢合并肝損害患者調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)甲亢患者肝損害為輕中度，僅6.6%為重度，ALP升高是最常見(jiàn)的肝功能異常，達(dá)52.3%，年齡，病程、甲狀腺激素水平、性別、心率、TRAb滴度均與甲亢肝功能異常的發(fā)生相關(guān)，F(xiàn)T3水平＞19.5 pmol/L（OR=2.116），年齡超過(guò)45歲（OR=2.386），心率超過(guò)90 bpm（OR=1.617），3年以上病程（OR=3.985），TPOAb滴度超過(guò)360 IU/mL（OR=1.453），TRAb超過(guò)15 IU/L（OR=1.857）；以及FT4水平超過(guò)70.5 pmol/L及甲狀腺重量＞35 g[9]均為Graves病患者發(fā)生肝損害的危險(xiǎn)因素。另有學(xué)者通過(guò)調(diào)查研究病程6個(gè)月內(nèi)未經(jīng)治療的1514例甲亢患者也證實(shí)，以ALT、AST、ALP、GGT、T-Bil、D-Bil異常為標(biāo)準(zhǔn)，肝功能損害的發(fā)生率達(dá)39%，且TSH小于最小可測(cè)量值患者肝功能異常發(fā)病率更高，TSH≤0.02 mIU/L（ALP、T-Bil、D-Bil為對(duì)象，在ALT、AST及GGT方面則未見(jiàn)差異），男性（包括ALP、T-Bil、D-Bil及ALT、AST），亞裔人群（ALP、D-Bil、ALT、AST）是肝功能異常的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[2]。推測(cè)老年人更容易出現(xiàn)慢性心功能不全，肝靜脈淤血、肝小葉中央壞死，而長(zhǎng)病程患者因長(zhǎng)期過(guò)量甲狀腺激素暴露于肝臟，加重肝臟負(fù)擔(dān)。文獻(xiàn)報(bào)道，性別、年齡、病程結(jié)果不一致的原因可能是入選病例的篩選原則和肝損害判斷的標(biāo)準(zhǔn)、病程不一致或者是樣本含量不足。眾所周知，肝臟在甲狀腺激素的轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、儲(chǔ)存、分泌以及活性的發(fā)揮過(guò)程中都起著重要的作用，而甲狀腺激素水平對(duì)于維持肝臟正常功能及膽汁正常代謝也是不可缺少的。早期研究認(rèn)為，甲亢時(shí)全身各個(gè)臟器、組織氧耗量增加，肝臟是最為敏感的臟器之一更是如此，然而肝臟內(nèi)血流并不增加，形成相對(duì)缺氧狀態(tài)，肝小葉中央細(xì)胞因氧供不足致使小葉中央壞死，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高及膽汁淤積性黃疸。血中大量的甲狀腺激素對(duì)肝臟的直接刺激促進(jìn)肝糖原分解，尤其當(dāng)碳水化合物攝入不足時(shí)，肝糖原的消耗加?。患卓簢?yán)重時(shí)因消耗多，營(yíng)養(yǎng)不良可導(dǎo)致肝細(xì)胞變性，膽汁淤積，也可由于膽紅素代謝缺陷或在肝臟結(jié)合障礙；此外甲亢嚴(yán)重合并心力衰竭發(fā)生右心心力衰竭時(shí)，肝靜脈淤血，肝腫大，肝小葉中央壞死。當(dāng)合并感染、休克、甲亢危象時(shí)，加重對(duì)肝臟不良影響[10]。近年研究提示甲亢肝損害發(fā)生與免疫反應(yīng)、氧化應(yīng)激、炎癥損傷等有關(guān)。國(guó)內(nèi)有學(xué)者報(bào)道肝損害的發(fā)生可能與免疫因素相關(guān)[11]，肝細(xì)胞表面有TRAb的表達(dá)，可介導(dǎo)刺激肝細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷含量增加，誘發(fā)自身免疫紊亂、自身抗體導(dǎo)致免疫損傷可能造成肝功能損害[12-13]，與He等報(bào)道一致[14]，高滴度TRAb提示機(jī)體免疫系統(tǒng)更為活躍。體外研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)量T3可導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡增加進(jìn)而影響肝功能[15]。過(guò)多的甲狀腺激素對(duì)肝細(xì)胞線(xiàn)粒體有直接毒性作用[10]：包括抑制肝臟中葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶，使膽紅素和葡萄糖醛酸結(jié)合障礙，進(jìn)而影響膽紅素從膽汁中排泄，導(dǎo)致血中膽紅素升高。過(guò)量甲狀腺激素可造成機(jī)體的氧化應(yīng)激[16]，啟動(dòng)膜脂質(zhì)過(guò)氧化，改變生物膜功能，與生物大分子共價(jià)結(jié)合，破壞酶的活性，在腫瘤壞死因子-α，核轉(zhuǎn)錄因子-κB等細(xì)胞因子的共同作用下引起不同程度肝損[17]；另一方面，肝臟受損時(shí)，肝細(xì)胞大量分泌IL-6等多種細(xì)胞因子，誘導(dǎo)炎性反應(yīng)，促進(jìn)中性粒細(xì)胞活化和釋放氧自由基，進(jìn)一步加重肝細(xì)胞損害，推測(cè)甲亢患者發(fā)生肝損害與機(jī)體氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)有關(guān)，氧化應(yīng)激與炎癥互為影響，可加重甲亢性肝損害。有學(xué)者報(bào)道甲亢合并肝損害患者體內(nèi)丙二醛（MDA）及IL-6等氧化應(yīng)激產(chǎn)物與炎癥指標(biāo)高于甲亢未合并肝損害或者非甲亢肝損害與體檢健康人群，而一氧化氮合酶活性（NOS）與超氧化物歧化酶（SOD）低于一般的甲亢患者[18]。對(duì)于發(fā)病原因，有學(xué)者研究認(rèn)為甲狀腺毒癥性肝損害與單核苷酸多態(tài)性（SNP）的基因型不同有關(guān)[19]；HLA-A11和HLA-DR4陽(yáng)性的患者，甲亢合并肝損的比例可能更高，這為將來(lái)甲亢肝損易感人群的防治提供了新的思路。

2 抗甲亢藥物所致肝損害

抗甲狀腺藥物（ATDs）、放射性碘治療以及手術(shù)為目前治療甲亢的3個(gè)主要方法，均有效并相對(duì)安全，但各有利弊，甲狀腺功能正常后患者的長(zhǎng)期生活質(zhì)量未見(jiàn)明顯不同。因此選擇治療方案時(shí)應(yīng)遵循個(gè)體化原則。北美131I治療為首選，而歐洲及日本以ATDs為首選?，F(xiàn)階段，在我國(guó)ATDs是治療甲亢的主流方法，常見(jiàn)的抗甲狀腺藥物為咪唑類(lèi)和硫氧嘧啶類(lèi)，主要包括丙硫氧嘧啶（PTU）、甲巰咪唑（MMI）與其前體卡比馬唑（CMI）。ATDs肝損害發(fā)生率各家報(bào)道不完全一致，有學(xué)者報(bào)道為0.1%～0.2%[20]，亞洲人群PTU所致肝損害發(fā)生率為0.08%～1.2%[21]。這可能因診斷標(biāo)準(zhǔn)不同。ATDs發(fā)生肝損害最經(jīng)常發(fā)生在用藥前3個(gè)月，尤其用藥最初30 d內(nèi)。有報(bào)道最早發(fā)生于用藥第3天，最長(zhǎng)發(fā)生于用藥5年后，大多在用藥14～90 d，肝功能恢復(fù)多數(shù)在停藥1個(gè)月左右，最長(zhǎng)在6個(gè)月[10]。ATDs導(dǎo)致的肝損害多表現(xiàn)為輕中度，以肝細(xì)胞壞死型（轉(zhuǎn)氨酶升高）為主，少部分表現(xiàn)為膽汁淤積型（膽紅素升高為主），很少表現(xiàn)為急性肝衰竭；重癥者轉(zhuǎn)氨酶可超過(guò)1000 U/L，總膽紅素最高23.3 mg/dL[10]。早先有報(bào)道PTU引起轉(zhuǎn)氨酶升高較他巴唑多，而黃疸的出現(xiàn)在用甲巰咪唑患者比用PTU多[10,22]。近期有中國(guó)臺(tái)灣學(xué)者[23]通過(guò)觀察71379例使用ATD的甲亢患者，平均使用ATDs 196 d，發(fā)現(xiàn)MMI/CMI相比PTU肝功能異常發(fā)生率更高（3.17/1000 vs.1.19/1000 person-years），但急性肝功能衰竭發(fā)生率更低（0.32/1000 vs.0.68/1000 person-years），MMI/CMI相比PTU導(dǎo)致肝細(xì)胞性肝炎發(fā)生率高2.89倍，大劑量時(shí)甚至高5.08倍；導(dǎo)致膽汁淤積的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相同；MMI/CMI導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高呈劑量依賴(lài)。這種差異可能原因在于長(zhǎng)期膽汁淤積進(jìn)而促進(jìn)轉(zhuǎn)氨酶升高。臨床也有報(bào)道MMI/CMI亦可導(dǎo)致嚴(yán)重的肝功能損害[24]。有資料顯示，在兒童及青少年人，PTU比MMI/CMI發(fā)生嚴(yán)重肝損害風(fēng)險(xiǎn)更高，PTU所致嚴(yán)重肝損在成年人的發(fā)生率約為1/萬(wàn)，兒童則高達(dá)0.1%，故美國(guó)內(nèi)分泌協(xié)會(huì)建議兒童甲亢患者應(yīng)避免使用PTU[6]，除了妊娠早期及甲亢危象時(shí)，MMI為治療甲亢的首選藥物。Otsuka等報(bào)道PTU 300 mg/d肝損害發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于MMI 30 mg/d或15 mg/d（PTU：25.8% vs.MMI：8.7 and 9.0%），認(rèn)為ATDs所致肝損害可能有劑量依賴(lài)性。女性使用PTU發(fā)生肝損害風(fēng)險(xiǎn)比男性高5倍。故，迄今為止，關(guān)于丙硫氧嘧啶與甲巰咪唑?qū)谞钕俟δ芸哼M(jìn)癥肝功能影響的差異尚未達(dá)成共識(shí)。ATDs誘發(fā)肝損害的病因尚不清楚。目前認(rèn)為抗甲狀腺藥物所致的肝損傷主要與機(jī)體的異質(zhì)性反應(yīng)有關(guān)[25-26]，認(rèn)為藥物在肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化過(guò)程中，形成代謝活性物質(zhì)，并與肝內(nèi)各種蛋白質(zhì)結(jié)合，然后與半抗原修飾的蛋白質(zhì)發(fā)生免疫反應(yīng)造成肝臟損害。有報(bào)道使用MMI出現(xiàn)黃疸的患者改用PTU后并沒(méi)有出現(xiàn)肝損害，提示兩藥引起肝損害的機(jī)制可能不同[27]。

3 其他肝病所致肝損害

自身免疫性肝病是由自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的慢性進(jìn)行性肝臟炎癥性疾病，其臨床特征為不同程度的血清轉(zhuǎn)氨酶升高、高γ-球蛋白血癥、自身抗體陽(yáng)性，組織學(xué)特征為以淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)為主的界面性肝炎，嚴(yán)重病例可快速進(jìn)展為肝硬化和肝衰竭。Graves甲亢、橋本甲亢與自身免疫性肝病均屬于自身免疫性疾病，國(guó)外文獻(xiàn)上有甲亢合并自身免疫性肝炎的相關(guān)報(bào)道[28]，多見(jiàn)于年輕女性，可合并其他自身免疫疾病，自身免疫性肝病患者常合并發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎、血管炎、肺臟、腎臟疾病等的肝外臨床表現(xiàn)。文獻(xiàn)報(bào)道自身免疫性肝病患者甲亢的發(fā)生率1.8%～6%[29]。自身免疫性肝炎所致肝損害在GD甲亢患者肝損害比例可達(dá)10%[30]。Sanah Rana等曾報(bào)道3例甲亢合并自身免疫性肝炎患者[29]，1例15歲Graves'病患者在使用甲巰咪唑過(guò)程中甲功好轉(zhuǎn)甚至放射性碘治療出現(xiàn)甲減后仍出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶的逐漸升高，而ANA、抗平滑肌抗體及肝炎抗體均為陰性，組織活檢提示自身免疫性肝炎，使用糖皮質(zhì)激素治療1個(gè)月后轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常。另1例21歲女性Graves'病患者在診斷甲亢時(shí)ALT 127 U/L膽紅素正常，直接接受放射性碘治療出現(xiàn)繼發(fā)性甲減后以左甲狀腺素鈉替代治療，轉(zhuǎn)氨酶升逐漸升高，組織活檢提示自身免疫性肝炎，盡管接受了免疫抑制治療，肝功能恢復(fù)不佳而最后做了肝移植。1例39歲女性Graves'病同時(shí)合并自身免疫性肝炎患者在接受放射性碘治療使得甲亢緩解，潑尼松治療自身免疫性肝炎肝功能一度好轉(zhuǎn)后再次出現(xiàn)自身免疫性肝病而最終接受肝移植。提示我們臨床上，尤其在基層醫(yī)院，肝臟活檢未做為常規(guī)開(kāi)展項(xiàng)目，較多甲亢合并肝損害患者在接受同位素碘治療后不論甲亢是否得到緩解仍不能放松對(duì)肝功能監(jiān)測(cè)。

甲亢合并病毒性肝炎的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，病情重。由于肝功能儲(chǔ)備差，若治療措施不當(dāng)，易發(fā)展為重癥肝炎和肝硬化，甚至導(dǎo)致死亡，在診斷和治療上均有其特殊性。目前關(guān)于丙型肝炎病毒誘導(dǎo)甲狀腺疾病的機(jī)制可能為：在自身抗原表達(dá)和分子擬態(tài)中病毒誘導(dǎo)和遺傳網(wǎng)的改變，熱休的形成及非免疫細(xì)胞中主要組織相容性復(fù)合體抗原的誘導(dǎo)；亦可能為在遺傳個(gè)體中感染因子與遺傳因素相互作用誘導(dǎo)了甲狀腺疾病；此外，在慢性丙型肝炎的治療中使用干擾素-α（IFN-α）的患者有發(fā)生甲狀腺毒癥的風(fēng)險(xiǎn)，一篇薈萃分析提到治療前甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）陽(yáng)性的患者使用IFN-α治療丙型肝炎感染后，46%患者出現(xiàn)甲狀腺功能紊亂，而抗體陰性的患者僅有5%出現(xiàn)上述情況[31]。目前關(guān)于乙型肝炎病毒如何直接引起甲狀腺疾病少有報(bào)道。

甲亢合并肝損害除原因之外，還有一些是在診斷和治療上均有難度的，與甲亢無(wú)關(guān)的肝損害，如酒精肝、膿毒血癥、膽管炎或者其他的一些非抗甲亢藥物[30]，包括中醫(yī)中藥等。

4 甲亢合并肝損害的治療

ATA/AACE僅要求用藥前檢測(cè)基礎(chǔ)狀態(tài)肝功能，后續(xù)沒(méi)推薦定期復(fù)查，除非是患者主訴出現(xiàn)皮膚瘙癢、大便顏色變淺或者尿色變深等肝功能受損表現(xiàn)。然而甲亢肝損害患者多數(shù)無(wú)明顯癥狀，僅少部分重癥肝損害患者有明顯乏力、厭食、惡心、嘔吐腹脹、皮膚鞏膜黃染或尿黃、肝區(qū)不適或疼痛、皮膚瘙癢等現(xiàn)象[32]。筆者曾經(jīng)觀察到2例甲亢患者肝功能損害發(fā)生在甲狀腺功能正常，ATDs使用劑量很小時(shí)，2例均發(fā)生在PTU 50 mg/d時(shí)。1例轉(zhuǎn)氨酶高達(dá)975 U/L，之后證實(shí)是慢性乙型肝炎病毒復(fù)制所致，改用131I并積極護(hù)肝、抗病毒治療，1個(gè)月后肝功能恢復(fù)正常；另1例患者發(fā)生肝損害發(fā)生在MMI 2.5 mg/d維持治療然后換成PTU 50 mg/d治療1個(gè)月后，ALT高達(dá)283 U/L，患者無(wú)明確肝損害用藥病史（他汀、免疫抑制劑、抗腫瘤藥、抗結(jié)核藥、中醫(yī)中醫(yī)）亦沒(méi)有合并心力衰竭或感染，肝炎病毒標(biāo)志物及自身免疫性肝病抗體陰性、腹部彩超未見(jiàn)異常，停PTU2個(gè)月后肝功能恢復(fù)正常。綜上我們知道甲亢肝損害發(fā)生率高，但臨床表現(xiàn)輕微或者沒(méi)有臨床癥狀，但可導(dǎo)致嚴(yán)重的不良后果，部分患者可能最終需要肝移植或危及患者生命，盡管常規(guī)監(jiān)測(cè)肝功能預(yù)測(cè)爆發(fā)性肝損害價(jià)值有限，筆者還是推薦常規(guī)監(jiān)測(cè)肝功能，至少需要監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)及及早治療存在的肝損害，并在用藥前務(wù)必告知患者出現(xiàn)癢疹、黃疸、白陶土樣便、茶色尿、腹痛、厭食、惡心、極度疲乏時(shí)請(qǐng)立即查肝功能[33]。

目前針對(duì)甲亢合并肝損害患者在甲亢的治療上主要是針對(duì)不同的病因采用不同治療方法，主要是低碘飲食，β-受體阻滯劑普萘洛爾等阻抑T4轉(zhuǎn)化為T(mén)3，控制心室率，減少耗氧量與負(fù)氮平衡、藥物保肝，積極預(yù)防和治療甲亢的合并癥如心功能不全、感染、甲亢危象等，充分休息，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，選用維生素、氨基酸、能量合劑等一般治療基礎(chǔ)上，可結(jié)合中醫(yī)中藥治療[32]。指南推薦甲亢合并肝功能損害的治療原則是及時(shí)有效的控制甲亢，輔以護(hù)肝治療同時(shí)建議首選131I治療[34]。有報(bào)道甲亢放射性碘治療后半年77.4%肝功能可恢復(fù)正常，且轉(zhuǎn)氨酶升高較膽紅素升高或者混合升高的緩解率更高[8]。轉(zhuǎn)氨酶升高不是使用ATD的禁忌[35]。目前國(guó)內(nèi)也有學(xué)者建議，甲亢肝損害者甲亢的治療可用硫脲類(lèi)抗甲狀腺藥，也可選擇放射性碘治療方案，輔以保肝藥物及增加維生素。ATDs劑量酌情減量，可為通用量的1/2或2/3，使用過(guò)程密切監(jiān)測(cè)肝功能，如患者黃疸表現(xiàn)嚴(yán)重，應(yīng)在黃疸好轉(zhuǎn)后安排放射性碘治療較為安全[10]。因此對(duì)于一些輕中度甲亢合并肝損害患者，在尚未有條件開(kāi)展放射性碘治療的基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)或者不宜行同位素碘治療的患者（比如妊娠婦女），在排除ATDs所致肝損基礎(chǔ)上可考慮小劑量ATDs治療。有學(xué)者報(bào)道，對(duì)于甲亢肝損考慮乙型肝炎病毒復(fù)制以及既往已使用過(guò)ATDs未出現(xiàn)過(guò)不良反應(yīng)者，慢性乙型肝炎重度者首選ATDs治療未加重肝損害，也未引起白細(xì)胞低下等其他不良反應(yīng)[36-37]。而對(duì)于未曾使用ATDs4例甲亢合并重度慢性乙型肝炎患者在采用護(hù)肝及血漿置換，待肝功能好轉(zhuǎn)后加用抗甲狀腺藥物治療，他巴唑5～10 mg/d起始，未見(jiàn)肝損害加重[36]。

對(duì)于甲亢合并嚴(yán)重肝損害患者的治療，除了上述一般治療基礎(chǔ)上，目前有研究認(rèn)為血漿置換聯(lián)合131I治療是一個(gè)行之有效的治療之選，血漿置換可清除血液中肌酐、尿素氮、氨、膽紅素、甲狀腺激素及TRAb與一些免疫復(fù)合物以減輕甲狀腺毒癥對(duì)肝臟的損害，同時(shí)補(bǔ)充白蛋白及凝血因子，有利于肝臟的恢復(fù)，因效應(yīng)短暫需多次進(jìn)行，放射性碘治療前后聯(lián)合血漿置換是治療肝衰竭的有效辦法，建議在肝功能好轉(zhuǎn)后再開(kāi)始使用同位素碘治療[36]，必要時(shí)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，一般2～4次血漿置換治療后肝功能明顯好轉(zhuǎn)，一般在血漿置換3～5 d后進(jìn)行131I治療較合適，計(jì)算劑量較大者應(yīng)分次給藥，131I治療2～3周后起效，此期間內(nèi)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能及甲狀腺功能，有惡化趨勢(shì)可再予2～4次人工肝血漿置換治療，間隔時(shí)間以2～3 d為宜，直至肝功能明顯好轉(zhuǎn)，期間應(yīng)持續(xù)予以護(hù)肝利膽藥物[38]。

綜上，我們建議甲亢患者在治療之初及治療的過(guò)程中，尤其治療前半年內(nèi)常規(guī)監(jiān)測(cè)肝功能，而對(duì)于甲亢合并肝損害患者遵從個(gè)體化治療原則，對(duì)于一些肝功能反復(fù)的患者，應(yīng)該要想到自身免疫性肝病可能，治療上需考慮免疫治療。