抗精神病藥物不良反應(yīng)一例惡性綜合征救治分析

王洪崑

1 臨床資料

1.1 病例資料 患者,女,41 歲。2020 年3 月13 日因胡言亂語、躁狂、跌倒等精神病發(fā)作,家屬及患者于2020 年3 月19 日就診于本院門診,以“意識(shí)不清,發(fā)熱,呼吸急促3 d”收入神經(jīng)內(nèi)科病房。既往精神分裂癥10 余年,無糖尿病、藥物過敏史；否認(rèn)手術(shù)及輸血史。生于當(dāng)?shù)?未去過疫區(qū)及傳染病流行區(qū)。入院體格檢查：體溫(T)38.5℃,脈率(P)140 次/min,呼吸頻率(R)35 次/min,血壓(BP)100/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),血氧飽和度(SaO2)81%,昏迷狀態(tài),雙側(cè)瞳孔等大正圓直徑約為1.5 mm,對光反射消失,眼球浮動(dòng),頸部肌張力增強(qiáng)并后仰,頸肩部陣發(fā)性肌束顫動(dòng)；四肢肌張力增強(qiáng),雙下肢巴氏征陰性；雙肺可聞及痰鳴音,心律整,心率140 次/min,各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音；骶尾部右側(cè)褥瘡。輔助檢查：心電圖(ECG)：竇性心動(dòng)過速,S-T 段改變。頭CT：未見明顯異常。肺CT：右肺多發(fā)性炎性改變,右肺下葉陳舊性病變。血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)11.05×109/L ↑,中性粒細(xì)胞(NE)9.65×109/L ↑,淋巴細(xì)胞(LY)0.88×109/L ↓,中性粒細(xì)胞百分比(NE%)87.4%↑,淋巴細(xì)胞百分比(LY%)7.9%↓,紅細(xì)胞(RBC)4.65×1012/L,血紅蛋白(HGB)146 g/L,血小板(PLT)237×109/LRT。尿常規(guī)：尿糖(GLU)(-),直接膽紅素(DBIL)(-),尿酮體(KET)(+-),尿蛋白(PRO)(+-),尿亞硝酸鹽(NIT)(-),WBC(-),紅細(xì)胞(BLD)(-),尿比重(SG)1.030,尿膽原(URO)(+-),RBC0.00 個(gè)/μl,尿白細(xì)胞(LEU)0.00 個(gè)/μl。血清離子：鉀(K)4.12 mmol/L,鈉(Na)156.7 mmol/L ↑,氯(Cl)122.5 mmol/L ↑,鈣(Ca)2.32 mmol/L,磷(P)0.66 mmol/L ↓。凝血系列：D-二聚體(D-DI)(5.63 μg/ml)↑,血漿纖維蛋白原(FIB)(4.01g/L)↑,活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)23.6 s ↓,國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)1.28 ↑,凝血酶原時(shí)間(PT)14.5 s ↑,凝血酶時(shí)間(TT)13.9 s。肝功能：血漿白蛋白(ALB)36.9 g/L,正血清前血蛋白(PA)187.9 mg/L ↓,球蛋白(GLOB)30.3 g/L ↑,總蛋白(TP)67.2 g/L,堿性磷酸酶(ALP)63.1 U/L,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)46.3 U/L ↑,谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)110.7 U/L ↑,DBIL 4.14 μmol/L,總膽紅素(TBIL)15.3 μmol/L；腎功能：尿素氮(BUN)11.0 mmol/L ↑,肌酐(CREA)115.9 μmol/L ↑,血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(CysC)0.61 mg/L,尿酸(UA)148 μmol/L。心肌酶譜：肌酸激酶(CK)3713.9 U/L ↑；羥丁酸脫氫酶(HBDH)271.3 U/L ↑；乳酸脫氫酶(LDH)365.4 U/L。心肌標(biāo)記物：肌鈣蛋白(cTnI)0.016 ng/ml,肌酸激酶同工酶(CK-MB)8.9 ng/ml ↑,肌紅蛋白(MYO)356.6 ng/ml ↑。血脂：總膽固醇(CHO)5.26 mmol/L,高密度脂蛋白(TG)0.90 mmol/L,血清葡萄糖(GLU)6.73 mmol/L ↑,C 反應(yīng)蛋白(CRP)40.08mg/L ↑。人類免疫缺陷病毒(HIV)抗體測定0.003 S/Co,梅毒螺旋體抗體(Anti-TP)0.005 S/Co,降鈣素原0.19 ng/ml,腎綜合征出血熱病毒免疫球蛋白M(HFRS-IgM)、新型冠狀病毒(2019ncov)(-)。診斷：①抗精神病藥物不良反應(yīng)：NMS；②肺炎；③精神分裂癥。診斷依據(jù)：患者服抗精神病藥物史,有發(fā)熱,意識(shí)障礙,頸部及四肢肌張力增高,心動(dòng)過速,CK 嚴(yán)重增高,故診斷NMS。

1.2 患者的救治過程及臨床分析 第1 日,心電監(jiān)測。因褥瘡左側(cè)臥位。通暢呼吸道吸痰。SaO286%。予右側(cè)臥位,健側(cè)肺充分膨隆利于氣體交換。SaO293%,液體量1850 ml。帕珠沙星0.5 g/0.9% 氯化鈉注射液(NS)250 ml 和氨曲南2.0 g/0.9% NS100 ml 抗炎。［維生素C(VitC)2.5 g+氯化鉀(KCl)1.0 g］/5%葡萄糖溶液(GS)500 ml,(18 種aa)復(fù)方氨基酸12.5 g/250 ml,KCl 1.0 g/復(fù)方NaCl 500 ml,醒腦靜10 ml/0.9% NS 250 ml。第2 日,8:30 行體格檢查：T 38.9℃,心率(HR)170/min,R 35/min,BP 90/60 mm Hg,SaO268%。予物理降溫,高流量吸氧,兩路靜脈輸液,優(yōu)先輸注(ATP40 mg+CoA100 U+KCl 1.0 g)/10% GS 500 ml 能量合劑。如果血壓維持不住要在充分補(bǔ)液的基礎(chǔ)上使用去甲腎上腺素或間羥胺等α 受體阻斷藥,注意不能使用腎上腺素,因腎上腺素對升壓有反轉(zhuǎn)作用,利培酮與奮乃靜阻斷α 受體,腎上腺素只能激動(dòng)β 受體血管擴(kuò)張血壓下降,翻轉(zhuǎn)升壓用。數(shù)分鐘,SaO278%,BP 95/65 mm Hg［1］。因痰液誤吸入肺堵塞支氣管,予左側(cè)30°角臥位,拍背,引流痰液吸出。1 h 后SaO290%,液體量3650 ml。予泮托拉唑鈉40 mg/0.9%NS100 ml 抑制胃酸分泌,保護(hù)胃黏膜；氨溴索15 mg/0.9% NS 100 ml 化痰；甘露醇250 ml防治腦水腫；丹參川穹嗪10 ml/0.9% NS100 ml 改善微循環(huán)；胞磷膽堿鈉1.0 g/5% GS 250 ml 營養(yǎng)腦細(xì)胞；20%脂肪乳250 ml 營養(yǎng)支持；羥乙淀粉130/0.4 NaCl 250 ml 補(bǔ)充膠體預(yù)防水腫。第3 日,患者仍昏迷狀態(tài),T38.0 ℃,HR 137 次/min,R 36/min,BP 110/60 mm Hg,SaO298%,為防止呼吸性堿中毒和口辱皸裂,予口鼻覆蓋濕紗布。第5 日,8:30,患者睜眼,對外界刺激有反應(yīng),行體格檢查：T 37.1 ℃,HR 96 次/min,R 19 次/min,BP 120/70 mm Hg,SaO298%,頸部強(qiáng)直,四肢肌張力增高。有防御及握持等原始反射。因尿量600 ml 少給予呋塞米20 mg 靜注,16 萬U 慶大霉素/250 mlNS 行膀胱沖洗,沖洗出2800 ml 液體。排出暗黃色便。用煙酰胺150 mg/0.9% NS 100 ml 改善組織細(xì)胞能量代謝,用奧拉西坦2.0 g/0.9% NS 100 ml 激活腦細(xì)胞。血常規(guī)WBC 7.75×109/L,NE 6.64×109/L↑,NE% 85.7%↑,尿常規(guī)：KET(+),WBC(-),BLD(-)；血清離子K 3.59 mmol/L,Na 149.0 mmol/L ↑,Cl 115.5 mmol/L ↑,Ca 2.03 mmol/L,P 0.9 mmol/L；肝功能：ALB 30.0 g/L ↓,GLOB 25.5 g/L,TP 55.5 g/L ↓,ALT 49.0 U/L ↑,AST 95.0 U/L ↑；腎功能：BUN 3.62 mmol/L,CREA 89.4 μmol/L。結(jié)果表明細(xì)菌性炎癥得到控制,肝腎功能改善,補(bǔ)充白蛋白［2］。第6日,患者睡眠時(shí),HR 80/min,R 16/min,BP 120/70 mm Hg,頸軟,四肢肌張力正常。第7 日,4 時(shí)患者蘇醒,生命體征正常。尿量2000 ml。查體,雙瞳等大正圓,瞳孔直徑3 mm,頸軟,四肢肌張力恢復(fù)正常,喝水不嗆。予半流食,減少輸入液體量,停用氨基酸脂肪乳,羥乙淀粉,醒腦靜。第8 日,患者自行拔除套管針與導(dǎo)尿管,排尿兩次?；颊咭庾R(shí)清楚,問答自如,進(jìn)少量流食,能行走。生命體征正常。停止吸氧,停留置導(dǎo)尿。肺CT 回報(bào)：右上肺少許炎癥,左肺尖炎癥改變,少量胸腔積液。予呋塞米20 mg 靜脈注射。第9 日,晨患者意識(shí)朦朧狀態(tài),進(jìn)流食,行走自如。生命體征正常。14:30,患者躁動(dòng)不安,軀干肌束顫動(dòng),四肢亂動(dòng)束縛帶不能糾正,影響輸液。予以地西泮10 mg 肌肉注射,20 min 后恢復(fù)平靜。予勞拉西泮片1 mg b.i.d.,p.o.,防治患者躁動(dòng)及焦慮。16:20,患者意識(shí)清楚,認(rèn)知改善,定向力恢復(fù),遠(yuǎn)期記憶恢復(fù)。第11 日,意識(shí)清,焦慮?；?yàn)異常有ALT 52.1 U/L ↑,CK 507.8 U/L ↑,HBDH 322.0 U/L ↑,LDH 419.7 U/L↑,CKMB 5.7 ng/ml↑,CRP 10.18 mg/L↑。第13 日,出院,予保護(hù)心臟藥物曲美他嗪,輔酶Q10,繼續(xù)服用抗焦慮藥勞拉西泮,促進(jìn)睡眠藥右佐匹克?。?］。

2 臨床病例討論

2.1 簡述本病相關(guān)診療 本例患者聯(lián)合服利培酮,奮乃靜,舒必利,苯海索致抗精病藥物不良反應(yīng)惡性綜合征(neuroleptic malignant syndrome,NMS),又稱Malin 綜合征,是一種罕見的,可致命的抗精神病藥物所致的嚴(yán)重的不良反應(yīng)。NMS 常見于劑量過大或加藥過快者。臨床表現(xiàn)有患者表現(xiàn)持續(xù)高熱,肌肉僵硬,吞咽困難及明顯的自主神經(jīng),如心動(dòng)過速,出汗,排尿困難和血壓升高等,嚴(yán)重者出現(xiàn)意識(shí)障礙,大汗,虛脫,呼吸困難,甚至死亡。實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞增高,肌酸激酶升高［4］。診斷依據(jù)：①抗精神病藥劑量過大或加藥過快；②高熱,意識(shí)障礙,肌肉僵硬,自主神經(jīng)癥狀；③肌酸磷酸激酶升高。處理方法：①?？咕癫∷?；②支持和對癥療法,如物理降溫,補(bǔ)液,糾正水和電解質(zhì)紊亂,酸堿平衡失調(diào),預(yù)防感染；③繼發(fā)感染者使用抗生素；④加快藥物從體內(nèi)排出；⑤使用多巴胺激動(dòng)劑。

2.2 本病例具體治療的經(jīng)驗(yàn) ①生命體征的維持,T ↑予物理降溫或糖皮質(zhì)激素。呼吸急促時(shí)要防止呼吸性堿中毒予濕紗布覆蓋在口鼻上?；杳曰颊呷绻鸋R>180/min 予β 受體阻滯劑靜注。血壓降低多數(shù)是由于抗精神病藥同時(shí)阻斷了α、β 腎腺素受體導(dǎo)致的,因此只能用作用于α 受體的升壓藥如間羥胺和去甲腎上腺素等升壓,禁用腎上腺素［5］。②液體出入量平衡,適當(dāng)應(yīng)用脫水劑如甘露醇與利尿劑如呋塞米。③血清離子的穩(wěn)定,尤其是補(bǔ)鉀。如果血清鉀正常但也要補(bǔ)鉀。因?yàn)楹瓜倥判惯^多,以及肌肉震顫致使乳酸增多,氫鉀交換增多,則臨床化驗(yàn)正常,但也不代表細(xì)胞內(nèi)不缺鉀。④保護(hù)腦營養(yǎng)腦細(xì)胞促醒藥物的應(yīng)用,可以應(yīng)用胞磷膽堿,奧拉西坦,氯酯醒,醒腦靜。⑤抗炎藥物的合理應(yīng)用,應(yīng)用喹諾酮類和頭孢菌素類。⑥預(yù)防應(yīng)激性潰瘍,應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑如泮托拉唑。⑦預(yù)防腦水腫,應(yīng)用甘露醇。⑧保護(hù)肝、腎、心功能,應(yīng)用甘草酸苷,前列地爾,復(fù)合輔酶,煙酰胺,維生素C。⑨本病例因大量混合應(yīng)用利培酮,奮乃靜,舒必利,苯海索已經(jīng)3 d,藥物被吸收進(jìn)入組織蛋白中,不適合血液透析或血漿灌流,只有促進(jìn)藥物排泄,進(jìn)行補(bǔ)液利尿,補(bǔ)液量可達(dá)4000 ml/d,用利尿劑如呋塞米［6］。⑩肌肉康復(fù)防痿縮定時(shí)翻身扣背褥瘡治療。

3 本病相關(guān)病理生理機(jī)制

3.1 抗精神病藥作用機(jī)制 ①多巴胺受體阻斷作用主要是D2受體；②腎上腺受體阻斷作用主要是阻斷α1受體；③膽堿能受體阻斷作用主要阻斷M1 受體。

3.2 腦內(nèi)4 條多巴胺能神經(jīng)通路 ①中腦邊緣系統(tǒng)通路；②中腦皮質(zhì)通路；③黑質(zhì)紋狀體通路；④結(jié)節(jié)漏斗通路。

3.3 NMS 的發(fā)病機(jī)制 ①抗精神病藥與多巴按受體有高度親和力,可以長時(shí)間占據(jù)受體,導(dǎo)致抗精神病藥物與多巴胺競爭,并使多巴胺受體不能正常結(jié)合多巴胺,并改變受體的敏感度,故引起競爭性抑制多巴胺能遞質(zhì)傳遞的作用；②部分抗精神病藥物有排空耗竭多巴胺的作用,打破顱內(nèi)多巴胺與膽堿能平衡,降低多巴胺的抑制作用,而膽堿能作用相對占優(yōu)勢,產(chǎn)生錐體外系癥狀；③抗精神病藥物通過阻斷外周腎上腺素能受體及膽堿能受體,作用于自主神經(jīng)系統(tǒng),產(chǎn)生低血壓,心動(dòng)過速,尿失禁等自主神經(jīng)功能失調(diào)癥狀；④使下丘腦體溫調(diào)結(jié)中樞功能紊亂,體溫升高。

3.4 高熱原因 ①抗精神藥物調(diào)高體溫調(diào)定點(diǎn)；②細(xì)菌性外源性致熱源。

3.5 肌酸肌酶高由于肌肉持續(xù)強(qiáng)直橫紋肌受損所致。

4 本病例結(jié)論對臨床診療的啟示

對有精神病病史出現(xiàn)的昏迷做全身CT 必要排出外傷及腦血管病引起的昏迷。如出現(xiàn)發(fā)熱,心電圖竇性心動(dòng)過速,化驗(yàn)結(jié)果肌酸肌酶顯著增高,血常規(guī)白細(xì)胞升高等情況,應(yīng)想到抗精神病藥物不良反應(yīng)引起的惡性綜合癥。然后盡快開始支持治療,包括降溫采用物理降溫,維持呼吸供氧首先要保持呼吸道通暢尤其是中度以上昏迷者,咳嗽反射減少或喪失,導(dǎo)致支氣管分泌的黏液不能清除出去,阻礙血氧交換,這更體現(xiàn)吸痰暢通呼吸道的積極作用。維持循環(huán)功能主要使用補(bǔ)液必要時(shí)應(yīng)用去甲腎上腺素,控制感染應(yīng)用抗生素。除此之外,糾正電解質(zhì)紊亂也是治療的關(guān)鍵。