原發(fā)性肝癌中西醫(yī)結合診療實踐回眸

林麗珠， 肖志偉， 黃學武， 蔣梅

廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腫瘤中心，廣東 廣州 510405

原發(fā)性肝癌全球每年新發(fā)病例84.1萬，發(fā)病率與死亡率分別位居惡性腫瘤的第七位和第三位[1]。乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）的流行是中國肝癌致病的基本原因之一，我國肝癌死亡率位居全國惡性腫瘤第二位，且呈逐年上升趨勢[2]。

對于中晚期原發(fā)性肝癌，無法根治，單一治療手段療效有限，容易出現(xiàn)腫瘤的復發(fā)轉移，5年生存率不理想。因此，多學科綜合治療在肝癌中尤為重要。經(jīng)導管肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）聯(lián)合分子靶向藥物治療成為中晚期肝癌綜合治療的重要治療方法，但其聯(lián)合治療的不良反應率明顯增加[3]，且不能延長總體生存期[4-5]。肝癌的中醫(yī)藥全程干預和個體化治療體現(xiàn)了獨特優(yōu)勢，尤其在降低肝癌患者手術、介入治療毒副反應、抑瘤防復發(fā)、提高生活質量等方面取得了良好療效。2009年伊始，國家中醫(yī)藥管理局“十一五”重點專科肝癌協(xié)作組由組長單位廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院牽頭，梳理北京、上海、廣東等9個省市13家中醫(yī)醫(yī)院的肝癌病種診療方案，制定統(tǒng)一臨床路徑，針對肝癌的局部微創(chuàng)與全身中醫(yī)藥辨治結合治療，中醫(yī)藥外治癌痛，肝癌的綜合治療與療效評價等方面進行深入研究，在肝癌的全程規(guī)范治療方面進行了積極地探索和驗證?，F(xiàn)將相關研究分述如下：

1 肝癌的中醫(yī)病機及辨治特點

肝癌多由于正氣虧虛，飲食不節(jié)、情志失調而致肝脾受損，氣機阻滯，肝郁化火，瘀血內停，濕熱毒蘊，日久成積。肝癌的病機首重肝火燔灼、脾腎兩虛。清·王旭高《西溪書屋夜話錄》[6]云：“肝火燔灼，游行三焦，一身上下內外皆能為病，難以枚舉，如目紅顴赤，痙厥狂躁，淋秘瘡瘍，善饑煩渴，嘔吐不寢，上下血溢皆是。”肝為剛臟，主升主動，藏血而主疏泄，喜條達而惡抑郁。肝疏泄失常，氣機失調，肝氣郁結，肝郁化火，濕熱內生，瘀毒互結，臨床見積塊、黃疸、臌脹、疼痛等癥。此外，肝癌的病機與脾、腎兩臟關系密切。因肝木乘土，肝失疏泄，肝氣橫逆，木盛乘土，侮脾犯胃，故而脾氣虧虛；肝血不足，肝陽妄動，下劫腎陰，致腎陰不足，腎氣虛損。因此，肝癌的治療重在清肝疏肝、健脾補腎、利濕解毒。

嶺南地區(qū)肝癌的辨治具有鮮明的地方特色。嶺南地區(qū)肝癌高發(fā)，與當?shù)貪駸釟夂?，“每有瘴癘襲人”以及嶺南人飲食偏嗜有密切關系，虛、瘀、濕、毒是嶺南肝癌的基本病理特點，貫穿于肝癌的整個發(fā)展過程。濕熱因素攻伐肝、脾、腎是機體正氣衰敗的重要致病因素。脾為后天之本，腎為先天之本，肝腎精血同源，濕熱相挾，耗氣傷津，易傷以上臟腑。濕熱之邪致病，易蘊中焦，郁蒸肝膽，伏于營血，纏綿難祛。嶺南醫(yī)家治療肝癌注重清肝利膽、健脾益氣、滋養(yǎng)肝腎，治療上常使用入肝經(jīng)的嶺南中草藥，并配合辨證施膳[7-8]。

2 肝癌中醫(yī)診療指南的制定

根據(jù)長期的理論探索和臨床實踐，協(xié)作組將肝癌的中醫(yī)證候進行歸納并且在協(xié)作單位內部進行驗證。通過文獻及證據(jù)收集，形成指南草案，再次進行修訂、驗證，經(jīng)過一系列探索過程，最終在2011年由國家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司發(fā)布形成《肝癌中醫(yī)診療方案（試行）》，其辨證方案如下。

2.1 肝郁脾虛證

臨床以胸脅脹痛，腹脹，便溏，四肢倦怠，舌質淡，苔白，脈弦或弦細為辨證要點。

治法：健脾益氣，疏肝軟堅。方藥：以逍遙散（《太平惠民和劑局方》）加減。常用黨參、白術、茯苓、桃仁、柴胡、當歸、白芍、八月札、川樸、莪術、生甘草等。

2.2 肝膽濕熱證

臨床以發(fā)熱，口苦，身黃目黃，舌質紅，苔黃膩，脈滑數(shù)為辨證要點。

治法：清熱利濕，涼血解毒。方藥：以茵陳蒿湯（《傷寒論》）加減。常用綿茵陳、梔子、大黃、金錢草、豬苓、柴胡、白芍、郁金、川楝子、枳殼、半枝蓮、七葉一枝花等。

2.3 肝熱血瘀證

臨床以上腹腫塊，疼痛固定，肌膚甲錯，口苦身熱，舌邊瘀暗，脈弦為辨證要點。

治法：清肝涼血，解毒祛瘀。方藥：以龍膽瀉肝湯（《醫(yī)方集解》合下瘀血湯（《傷寒論》）加減。常用龍膽草、半枝蓮、梔子、澤瀉、木通、車前子、生地黃、柴胡、桃仁、土鱉蟲、大黃、生甘草等。

2.4 脾虛濕困證

臨床以腹脹納少，進食后脹甚，大便溏薄，下肢浮腫，舌質胖，舌苔白，脈弦細為辨證要點。

治法：健脾益氣，利濕解毒。方藥：四君子湯合五皮飲加減。常用黃芪、黨參、白術、茯苓皮、香附、枳殼、陳皮、大腹皮、冬瓜皮、桃仁、莪術、白花蛇舌草、赤芍、甘草等。

2.5 肝腎陰虛證

臨床以鼓脹肢腫，蛙腹青筋，唇紅口燥，納呆畏食，舌質紅絳，舌光紅無苔，脈細數(shù)無力，或脈如雀啄為辨證要點。

治則：滋養(yǎng)肝腎，解毒化瘀。方藥：以一貫煎加減。常用生地、沙參、當歸、枸杞子、桑葚子、川楝子、黃芪、黨參、白術、茯苓、赤芍、鱉甲（先煎）等。

證候是肝癌中醫(yī)辨證論治的關鍵，同一患者在不同階段可呈現(xiàn)不同證候，具有個體化、動態(tài)演變的特點，臨床中可不同證型互相交織，多證兼見，臨證時應結合患者情況靈活辨證，不可拘泥。

3 肝癌的全程管理與治療實踐

根據(jù)肝癌的疾病發(fā)展特點，在不同分期采取針對性的中醫(yī)藥治療策略，將多學科綜合治療融入到肝癌的全程規(guī)范治療當中，以充分發(fā)揮中醫(yī)藥特色和優(yōu)勢。

3.1 肝癌早期，結合手術治療，扶正抑瘤防復發(fā)

早期肝癌，肝切除、肝移植和局部消融是主要的治療手段。早期肝癌切除術后復發(fā)或轉移率高達40～80%[9]，抗復發(fā)轉移是肝癌術后亟需解決的一大難題，中醫(yī)藥在這方面則可以發(fā)揮獨特的作用。Zhong C等[10]采用肝切除術聯(lián)合中醫(yī)藥健脾化瘀法綜合治療肝癌療效顯著，減少了術后復發(fā)和轉移，延長了肝癌患者的中位無病生存期，治療組為28.7個月，對照組為22.6個月；同時，延長中位生存時間，治療組為52.6個月，對照組為49.8個月。Zhang JH等[11]以肝積方防治肝癌術后復發(fā)轉移，研究發(fā)現(xiàn)可提高術后累積生存率，治療組為88.9%，對照組為76.7%；并延長中位疾病進展時間，治療組為10個月，對照組為5.2個月。

肝癌手術階段的中醫(yī)藥治療策略：在圍手術期，正氣受損，應注重培本固元，以“扶正補虛”為治則，以健脾疏肝、清肝利濕為主要治法；術后穩(wěn)定期，中醫(yī)藥治療著重于抗轉移、防復發(fā)，以補益脾腎、祛瘀解毒為主要治法，從而改善術后肝臟功能，降低復發(fā)轉移風險，提高肝癌術后遠期生存率。在辨病辨證特點上，早期肝癌多以肝氣郁結、脾虛濕阻為主要病機，氣郁脾虛可進一步變生濕熱毒瘀，辨證分型以肝郁氣滯、脾虛濕困、肝膽濕熱多見。故中醫(yī)藥治療應注重疏肝解郁、健脾行氣、清肝利濕。方劑常用四逆散、逍遙散、茵陳蒿湯、一貫煎、鱉甲煎丸、參苓白術散、六君子湯等，需酌情辨病進行方藥加減。

3.2 肝癌中期，結合介入、靶向治療及化療，兼顧保肝與抑瘤

我國肝癌患者經(jīng)確診時大多處于中晚期，失去了手術切除的機會，對于中期肝癌（BCLC B/C期）患者，可供選擇的姑息性治療主要以經(jīng)導管肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、射頻消融（Radiofrequency ablation，RFA）、靶向藥物治療等為主，但患者5年生存率仍不容樂觀[12]，且生存質量有待提高[13]。解決抗腫瘤與改善肝功能兩者之間的相互矛盾是治療的關鍵所在，在此階段應提倡多學科綜合治療，中醫(yī)藥配合介入治療，可有效減輕介入治療的不良反應，保肝抑瘤，提高生存質量。臨床實踐證明，中醫(yī)“扶正”治療與西醫(yī)的局部“祛邪”相結合，對比單一治療手段療效更好。在運用不同的“攻邪”手段時，中醫(yī)藥辨治特點亦有所區(qū)別。

3.2.1 結合肝動脈化療栓塞術

化療藥物以及碘油、明膠海棉等栓塞劑可歸屬于中醫(yī)學“藥-毒”范疇，在局部留滯，導致肝膽氣機受阻，易于出現(xiàn)脅肋刺痛，肝膽疏泄不利，導致濕濁內停，蘊而化熱，濕熱內蘊，肝病及脾，脾胃升降失常?；颊呷菀壮霈F(xiàn)脅肋脹悶，惡心嘔吐，腹脹納差，低熱等癥狀。因此，中藥在此階段，應以健脾和胃，祛瘀解毒作為主要治法，可予四君子湯合下瘀血方加減。針對介入后出現(xiàn)栓塞綜合征，則以疏肝利膽，清熱利濕為主，可予四逆散合蓮花清肝飲加減。臨床應用可有效緩解肝癌介入術后患者不良反應，改善癥狀，提高生活質量。鐘崇等[14]觀察根治性切除術后復發(fā)性肝癌采用健脾化瘀法中藥聯(lián)合TACE的臨床療效，將160例根治性切除術后復發(fā)的肝癌患者隨機分為2組，對照組予單純TACE治療，綜合治療組予健脾化瘀法中藥聯(lián)合TACE治療，結果發(fā)現(xiàn)綜合治療組患者中位生存期為21（8.0～65.0）月，1、3、5年生存率分別為 87.5%、27.5%和15.5%；對照組中位生存期 18.0（5.0～60.0）月，1、3、5年生存率分別是70.0%、18.0%和6.8%，2組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；綜合治療組患者的疼痛、骨髓抑制程度較對照組減輕；兩組的瘤體緩解率和疾病控制率方面無明顯差異。劉展華等[15]以健脾祛瘀方藥合參桃軟肝丸全身給藥保肝抑瘤，指導肝癌治療，使抗癌與改善肝功能協(xié)調統(tǒng)一，取得了良好療效。

3.2.2 結合消融治療

射頻消融與冷凍消融術后患者中醫(yī)證型衍變亦有各自特點。射頻消融屬熱消融，證型主要表現(xiàn)為肝郁化熱，瘀血內停，治以疏肝泄熱，活血祛瘀，可予丹梔逍遙散加減。而冷凍消融術后，寒凝肝脈、痰瘀互結，治以溫肝行氣，疏肝解郁，可予暖肝煎加減，可有效改善患者癥狀。同時，在消融后期，中藥需突出保肝抑瘤，治則注重健脾疏肝、祛瘀解毒。

3.2.3 結合靶向治療及化療

肝癌全身治療包括靶向治療及化療。肝癌常用靶向藥物包括索拉菲尼、侖伐替尼、瑞戈非尼等。靶向藥物一般毒性較小，但長期服用，仍可造成不同程度的高血壓、蛋白尿、手足綜合征等不良反應。中醫(yī)藥對此類患者應進行辨證論治，內服與外治相結合，起到減毒增效的作用?；煹亩靖弊饔弥饕憩F(xiàn)為消化道反應、骨髓抑制、肝腎毒性、神經(jīng)毒性等，患者多見疲倦、惡心嘔吐、白細胞下降、手足麻木感等，辨證以肝郁氣滯、脾虛痰濕型多見，中藥當疏肝和胃，健脾祛濕，活血祛瘀，可予平胃散合四逆散加減。

總體上，中期肝癌多以肝郁脾虛、肝熱血瘀為主要病機，脾胃為后天之本，故治肝求效，當先實脾。正如《金匱要略》所云，“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”。故在治療策略上，以疏肝健脾，解毒祛瘀為主要治法，并結合不同的局部治療措施及其證候特點，予以辨證施治。方劑常予四逆散、四君子湯、蓮花清肝飲、下瘀血方等。藥物可選用柴胡、木香、枳殼、龍葵、地龍、土鱉蟲、桃仁等。

3.3 晚期肝癌，以中醫(yī)藥治療為主導，提高生活質量

肝癌中晚期特別是終末期患者，應以中醫(yī)藥治療為主導。肝癌協(xié)作組通過多中心、回顧性隊列研究，納入來自國內15家醫(yī)院且按肝癌國內分期標準分為Ⅱb、Ⅲa或Ⅲb期的肝癌患者共計489例，結果顯示中醫(yī)組的半年、1年生存率、2年生存率依次為50%、9%、1%，中西醫(yī)組依次為70%、30%、6%，西醫(yī)組依次為50%、10%、0%，中西醫(yī)組與另外兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），中西醫(yī)組在Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb期的中位生存期均較另外兩組顯著延長（P＜0.01）；中醫(yī)組在Ⅲa、Ⅲb期的中位生存期較西醫(yī)組延長（P＜0.05）。因此，中西醫(yī)結合治療可提高中晚期肝癌患者的中位生存期及遠期生存率[16]。

晚期肝癌患者預后極差，因肝功能差、黃疸、腹水、多發(fā)轉移、惡液質等情況，已無力行手術、介入、放化療、靶向藥物治療等，生存期通常不超過3個月，此時中醫(yī)藥治療的主導作用尤為凸顯，主要治療目標是保肝抑瘤，提高生活質量[17]。在辨病辨證特點上，晚期肝癌多以肝腎陰虛或脾腎兩虛為主要病機，在治療策略上當以養(yǎng)陰柔肝、健脾補腎為主，輔以利膽退黃、祛瘀消癥，臨床常以四逆散、知柏地黃湯、二至丸、一貫煎加減。在這階段，需要全面發(fā)揮中醫(yī)藥治療的辨證辨病優(yōu)勢。

中醫(yī)藥外治在改善癥狀方面具有一定的優(yōu)勢，例如癌痛、腹水、呃逆等。廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腫瘤中心開展雙柏散外敷治療肝癌癌痛的多中心、隨機對照臨床研究，將134例患者隨機分至雙柏散組和空白對照組，采用數(shù)字評分法（numerical rating scale，NRS）評估癌痛，發(fā)現(xiàn)雙柏散外敷可有效降低輕度癌痛患者的疼痛評分，并且改善肝癌患者的生存質量（P＜0.05）[18]。

4 總結

“十年磨一劍”，肝癌協(xié)作組的臨床實踐初步證明，肝癌的中西醫(yī)結合治療有助于提高肝癌的整體治療水平。然而，我們也應當客觀地看到，中醫(yī)藥的療效特點為縮瘤率不明顯，其優(yōu)勢主要表現(xiàn)在生活質量提高及總生存期延長。為了增加數(shù)據(jù)的真實性及可靠性，仍需嚴格設計多層次的臨床研究，深入探討中醫(yī)藥發(fā)揮療效的作用機制，始終堅持整體觀和辨證論治，辨病及辨證相結合，中醫(yī)藥全程干預，以突出中醫(yī)藥協(xié)同治療效果。