強迫癥目標導向系統(tǒng)受損影像學研究進展

陳豪誠 周萍 宋莎莎 余建平高舒展 柳娜 張寧

目標導向系統(tǒng)是指生物體能夠根據(jù)周圍環(huán)境的變化及自身需求，調節(jié)自己行為以實現(xiàn)目標的行為學習系統(tǒng)[1-2]。近年研究提出，強迫癥可能與目標導向系統(tǒng)功能受損有關[3]。在正常個體中，目標導向系統(tǒng)與習慣學習系統(tǒng)保持動態(tài)平衡，個體可通過習慣學習系統(tǒng)對刺激-反應關系進行自動化加工，兩者失衡會導致個體出現(xiàn)思維和行為障礙[4]，進而出現(xiàn)強迫癥狀[5]。隨著神經(jīng)影像學、神經(jīng)生物學研究技術的發(fā)展，強迫癥目標導向系統(tǒng)功能受損的研究取得了一定進展。有學者提出，目標導向系統(tǒng)受損可能是強迫癥的神經(jīng)內表型之一[6]。本綜述回顧近年關于強迫癥目標導向系統(tǒng)及干預前后對目標導向系統(tǒng)功能調節(jié)的神經(jīng)影像學研究進展，為臨床研究及干預治療提供理論支持。

1 強迫癥的目標導向系統(tǒng)受損及其神經(jīng)影像學研究進展

研究發(fā)現(xiàn)，強迫癥患者存在皮質-紋狀體-丘腦-皮質（corticostriato-thalamocortical，CSTC）環(huán)路受損，其環(huán)路結構、代謝及功能均存在一定異常。前期研究聚焦在眶額葉皮 質 （orbital frontal cortex，OFC）[7]、前 扣 帶 回 （anterior cingulate cortex，ACC）[8]和紋狀體[9]的結構變化。最近的研究揭示杏仁核和小腦在認知功能上具有重要作用，海馬、頂葉皮質和背外側前額葉皮質以及相關神經(jīng)網(wǎng)絡的結構和功能連接同樣在強迫癥發(fā)病中起重要作用[10]。同時研究發(fā)現(xiàn)許多可能與目標導向相關的功能腦區(qū)，例如前邊緣區(qū)、OFC、紋狀體、尾狀核、基底外側杏仁核、小腦等部位，對于這些腦區(qū)的研究可能有助于揭示強迫癥患者的目標導向系統(tǒng)異常。

1.1 結構影像學研究進展基于體素的形態(tài)學分析（voxelbased morphometry，VBM）方法可以定量檢測腦組織各組分的密度和體積，從而比較局部腦區(qū)特征和腦組織成分的差異。一項關于全腦VBM的研究使用基于目標導向行為的標準實驗，包含工具學習（instrumental learning）、動作靈活性實驗（slips-of-action test，SOAT）、Stroop 任務，結果表明強迫癥患者動作失誤實驗的表現(xiàn)與蒼白球后殼核灰質密度呈顯著負相關，在分析被試者在目標導向實驗中表現(xiàn)與皮質紋狀體回路的功能連接后發(fā)現(xiàn)，其功能連接水平的變化可能影響目標導向系統(tǒng)與習慣學習系統(tǒng)的平衡[11]。而另一項研究表明，尾狀核和內側OFC灰質體積降低與過度習慣形成有關，這同樣對兩個系統(tǒng)的平衡產生影響[12]。此外，左額下回灰質體積減少也與強迫癥患者執(zhí)行功能受損有關[13]，該區(qū)域灰質體積下降可能會間接影響患者目標導向行為的實施。目前關于強迫癥目標導向系統(tǒng)的VBM研究較少，且由于各項研究的樣本量偏少，所采用的研究方法也存在差異，所得結果有待進一步驗證。

彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）利用水分子自身彌散性評價中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生理病理變化。一項納入青少年強迫癥患者和正常對照的DTI研究，發(fā)現(xiàn)強迫癥患者在左背扣帶回束、胼胝體、右皮質脊髓束和左額枕下束表現(xiàn)出明顯的大范圍各向異性[14]，提示強迫癥患者的上述腦部區(qū)域可能存在病理性變化。同時白質連接性強度可能影響反應抑制功能，該功能通過抑制不相關的外界刺激來執(zhí)行目標導向行為，因此在DTI中顯示白質連接性異常的個體可能會出現(xiàn)強迫癥狀[15]。另有研究將DTI與多步?jīng)Q策任務（multistep decision task）結合，驗證目標導向行為的影響因素，發(fā)現(xiàn)從腹內側前額葉皮質到內側紋狀體白質束結構完整性影響目標導向系統(tǒng)的功能[16]，其結構損傷也可能導致強迫癥狀出現(xiàn)。因相關研究較少，故上述研究結果可靠性及對于強迫癥疾病的意義仍需進一步驗證。

1.2 功能影像學研究進展回顧近年來關于強迫癥患者執(zhí)行功能的任務態(tài)fMRI研究，大多聚焦于強迫癥患者執(zhí)行Go/No-Go任務及Stroop任務等范式時某些腦區(qū)激活異常以明確患者實施目標導向行為時的功能腦區(qū)。部分研究表明額葉、扣帶回、小腦、尾狀核及丘腦等腦區(qū)在執(zhí)行任務時出現(xiàn)激活異常的情況[17-20]，提示上述腦區(qū)可能參與目標導向系統(tǒng)的運作。有研究以丘腦、尾狀核及小腦區(qū)域為感興趣區(qū)，發(fā)現(xiàn)強迫癥患者在進行Go/No-Go任務時，尾狀體和丘腦的激活增強[21]，提示額葉腦區(qū)、扣帶回腦區(qū)、小腦等區(qū)域的激活與目標導向行為存在關聯(lián)。同時紋狀體及與其相關的通路在目標導向系統(tǒng)中重要地位也得到了部分研究結果的支持[22]。

強迫癥患者的目標導向系統(tǒng)與習慣學習系統(tǒng)功能失衡這一假設正逐漸得到重視。一項實施Stroop任務的fMRI研究表明，與健康對照組相比，成年強迫癥患者右側尾狀核的激活減少[23]。并且，基于強迫癥癥狀誘發(fā)的fMRI研究發(fā)現(xiàn)，強迫癥患者目標導向行為的功能腦區(qū)（腹內側前額葉皮質和尾狀核）神經(jīng)活動減弱，而參與習慣學習的功能腦區(qū)（前運動區(qū)和殼核）激活增加[5,24]。這提示目標導向與習慣學習可能受不同腦區(qū)調控，因此上述腦區(qū)功能失調均可能導致目標導向系統(tǒng)與習慣學習系統(tǒng)的失衡。另一項影像學研究也得到類似結果[19]。以動作靈活性實驗為范式的任務態(tài)fMRI研究發(fā)現(xiàn)，尾狀核、背外側前額葉皮質（dorsolateral prefrontal cortex，dlPFC）和額極激活增加可以預測目標導向系統(tǒng)功能異常[18]。這些發(fā)現(xiàn)進一步證實強迫癥患者可能存在目標導向和習慣學習系統(tǒng)失衡的觀點。此外，強迫癥患者在執(zhí)行Go/No-Go和Stroop任務時小腦可能也處于被激活的狀態(tài)[21]。一項關于技能學習的研究發(fā)現(xiàn)，小腦在習慣形成中有重要地位，強迫癥患者在實施強迫行為時，其小腦可能處于失功能狀態(tài)[25]。小腦區(qū)域神經(jīng)連接異?？蓪е略搮^(qū)域的激活程度提升，即更多地參與刺激-反應（stimulus-respond，S-R）活動中，進而可預測 S-R的形成[26]，即失功能狀態(tài)會加劇習慣學習系統(tǒng)在動態(tài)平衡中的比例。因此，當小腦功能失調時，目標導向行為與習慣學習行為的平衡競爭關系被打破，導致強迫癥狀出現(xiàn)。但目前關于小腦與習慣形成之間相關性的研究較少，其在目標導向系統(tǒng)與習慣學習系統(tǒng)失衡中的作用仍需進一步研究。

紋狀體是運動和動作控制神經(jīng)回路中的關鍵腦結構[4]，其與皮質所組成的聯(lián)合皮質-紋狀體通路是目標導向行為的基礎[22]。研究認為，強迫癥患者行為可能受皮質-紋狀體通路介導的獎賞處理缺陷影響[27]，并且與連接尾狀核和前額葉皮質的聯(lián)合皮質-紋狀體通路（cortical-striatal system）損傷有關[6]。同時，靜息狀態(tài)下額葉-紋狀體環(huán)路異常會影響認知靈活性與目標導向行為[28]。為檢查強迫癥患者皮質-紋狀體通路有效連接性是否存在異常，有研究使用靜息態(tài)功 能 磁 共 振 （resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）對35例強迫癥患者、未患病一級親屬及正常對照進行掃描，結果顯示，患者及其一級親屬左側尾狀核和OFC之間連接效度比對照組更大，左尾狀核和前額葉外側皮質之間連接效度比對照組低。另有其他數(shù)項研究也得到類似的結論[4,29]，即前額葉皮質前邊緣區(qū)的功能連接水平對目標導向系統(tǒng)具有一定影響，并提出該皮質區(qū)與紋狀體連接障礙可能是強迫癥的候選內表型之一[30]。另有研究也證實皮質-紋狀體通路在目標導向行為中起重要作用，該研究使用多回聲靜息狀態(tài)功能核磁共振成像（multi-echo rs-fMRI）掃描77名健康受試，發(fā)現(xiàn)丘腦底核、內側OFC這兩個區(qū)域和腹側紋狀體的功能連接增強與目標導向行為相關[31]。亦有研究發(fā)現(xiàn)強迫癥患者目標導向行為表現(xiàn)與殼核和背外側前額葉皮質之間功能連接水平降低以及癥狀嚴重程度有關[28]。上述研究結果從功能連接水平闡釋了目標導向系統(tǒng)涉及的腦區(qū)及其功能，提示目標導向系統(tǒng)在強迫癥癥狀出現(xiàn)與變化中發(fā)揮重要作用。

2 強迫癥臨床干預對目標導向系統(tǒng)的影響

認知行為治療（cognitive-behavioral therapy，CBT）由認知治療與行為治療組成，是強迫癥一線治療方案，與治療藥物選擇性5-HT再攝取抑制劑幾乎同效[32]。meta分析表明該療法對于成人及兒童[33-34]均有良好效果，能夠顯著改善患者癥狀及提升其生活質量，同時CBT能夠增加大腦網(wǎng)絡之間的連接性，例如小腦和尾狀核/殼核之間的連接，以及小腦和背外側/腹外側前額皮質之間的連接，從而減少強迫行為[35]。也能夠在一定程度逆轉部分腦區(qū)的功能變化，其中小腦與尾狀核及背外側前額葉皮質的連接性增加可以通過增強患者對于情感與認知的控制力，改善目標導向行為[35]。這與另一項關于CBT對于目標導向系統(tǒng)影響的研究結果相反[36]，提示目標導向系統(tǒng)可能也受到其他因素的影響。

一項研究對17例強迫癥患者進行18周的CBT治療，對比治療前后患者目標導向系統(tǒng)功能的差異，結果顯示CBT治療可能并不影響目標導向行為，并推測目標導向系統(tǒng)功能受損可能是強迫癥的疾病特質因素[36]。而另一項研究結論則與其不同，該研究為明確CBT治療中強迫觀念及行為的變化，探究強迫思維及行為發(fā)生的時間順序，對84例強迫癥患者進行12周的CBT治療，分別在治療前、第4周、第8周及治療后評估患者強迫思維及強迫行為情況，該研究認為患者的強迫思維導致強迫行為，強迫思維改善推動強迫行為的改善[37]。但該研究并未直接指明CBT是否能夠通過改善目標導向功能來影響強迫癥狀。CBT與強迫癥目標導向系統(tǒng)關系的影像學研究仍需進一步深入。

同時在藥物治療方面，有研究表明，SSRIs類藥物通過改善大腦網(wǎng)絡的連通性來影響目標導向系統(tǒng)，從而實現(xiàn)強迫癥狀的改善，并認為連通性可以作為預測目標導向系統(tǒng)功能異常的早期生物標記物[38]。而物理治療相關目標導向系統(tǒng)的神經(jīng)影像學研究暫無報道，這一方面可能需要進一步的研究來明確。

3 結語

本文回顧近年來關于強迫癥中目標導向系統(tǒng)的神經(jīng)影像學研究發(fā)現(xiàn)，強迫癥目標導向系統(tǒng)與額葉、扣帶回、小腦、尾狀核及丘腦等腦區(qū)密切相關，上述腦區(qū)結構和功能連接的變化都可能會影響目標導向系統(tǒng)功能，進而導致該系統(tǒng)與習慣學習系統(tǒng)的動態(tài)平衡受損，出現(xiàn)強迫癥狀。同時CBT與藥物治療等臨床干預對于強迫癥患者目標導向系統(tǒng)神經(jīng)生理機制方面的影響仍不明確，需進一步的研究完善。目前關于強迫癥目標導向系統(tǒng)的神經(jīng)影像學研究多聚焦于差異腦區(qū)、感興趣區(qū)或功能連接，較少涉及神經(jīng)網(wǎng)絡或環(huán)路研究。并且，大部分關于目標導向系統(tǒng)的研究樣本量較少（基本在20～100例），患者為多次發(fā)作的慢性患者，并曾經(jīng)或正在進行藥物治療，首發(fā)未服藥患者的研究較少，這些都可能影響研究結論。此外，大多數(shù)研究停留在相關性分析而較少涉及因果關系研究，難以判斷目標導向系統(tǒng)的功能變化是疾病特質性改變還是狀態(tài)性改變。另外，由于強迫癥異質性較大，不同維度癥狀對患者腦區(qū)影響存在差異[39]，導致研究結論的一致性低，也可能影響結論的可靠性。關于CBT對強迫癥目標導向系統(tǒng)的作用目前相關文獻較少，而且缺乏關于藥物治療、物理治療與目標導向系統(tǒng)研究。目標導向系統(tǒng)損傷能否作為強迫癥的危險因素或內表型，甚至作為跨疾病診斷的標準，以及目標導向系統(tǒng)為強迫癥的特質因素亦或只是狀態(tài)改變等，需要進一步研究。