種痘樣水皰病樣淋巴組織增生性疾病13例臨床分析

鄧迪，徐學聚，盛光耀，劉玉峰，張園

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 兒童血液腫瘤科，河南 鄭州 450052)

種痘樣水皰病樣淋巴組織增生性疾病(hydroavacciniforme-like lymphoproliferative disorder，HVLLLPD)是一種臨床罕見的皮膚淋巴瘤，多見于兒童及青少年[1]。種痘樣水皰病樣淋巴組織增生性疾病臨床表現(xiàn)為患兒顏面部形態(tài)多樣性皮損，全身皮膚均可累及，病程長，預后不一[2]。因此，本研究回顧性分析2012年9月至2019年7月鄭州大學第一附屬醫(yī)院收治的13例種痘樣水皰病樣淋巴組織增生性疾病患兒的臨床資料，以期了解兒童種痘水皰病樣淋巴瘤的臨床特點、病理特征、治療及預后，從而為進一步了解這一特殊類型淋巴瘤的特點，探求臨床治療提供新的策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集鄭州大學第一附屬醫(yī)院2012年9月至2019年7月收治的確診為種痘樣水皰病樣淋巴組織增生性疾病的患兒13例。通過病例記錄復習其臨床與病理資料，主要包括年齡、性別、臨床特征、臨床實驗室結果、組織病理學表現(xiàn)、治療手段及預后等。臨床實驗室結果包括EB病毒、乳酸脫氫酶、IgE、肝功能轉氨酶的定量，采用免疫組化、EBER原位雜交和TCR對患者進行病理學分析。

1.2 免疫組織化學 患者組織樣本經中性甲醛固定和常規(guī)石蠟包埋后切片，厚度4 μm。HE染色后采用Max Vision法進行免疫組化分析，每張切片均設陽性與陰性對照。

1.3 EBER原位雜交 患者組織樣本切片后經二甲苯脫蠟，于無水乙醇中放置10 min，空氣干燥后可加胃酶處理，梯度脫水，室溫下空氣干燥后加地高辛標記的EBV探針，加蓋玻片37 ℃雜交16 h，磷酸緩沖液(phosphate buffer saline，PBS)沖洗，滴加辣根過氧化物酶(horseradish peroxidase，HRP)標記的地高辛抗體，37 ℃孵育30 min，PBS沖洗，蘇木精復染。

1.4 TCR克隆基因重排分析 采用ABI3500DX型基因測序儀對患者樣本基因組DNA中TCR重排的克隆性進行分析。

2 結果

2.1 臨床資料 13例患兒中，男7例，女6例(男女比例為1.17∶1)，中位就診年齡為7歲(2～17歲)。所有就診患兒皮損表現(xiàn)為水皰、紅斑、腫脹、結痂、凹陷性瘢痕，分布于顏面部及四肢，部分患兒累及軀干。7例患兒伴發(fā)熱；8例患兒伴淺表淋巴結腫大；5例患兒伴肝大或(和)脾大。2例患兒蚊蟲叮咬后誘發(fā)和加重病情，表現(xiàn)為新發(fā)丘水皰疹，伴發(fā)熱。所有患兒均無光過敏。皮損好轉后遺留色素沉著。

2.2 輔助檢查 13例患兒中，10例患兒EBV定量增高(1.34×102～0.39×107IU·mL-1)；6例患兒乳酸脫氫酶輕度增高(354～464 U·L-1，正常值≤300 U·L-1)；6例患兒IgE呈不同程度增高(77.44～21 960 U·L-1，正常值≤50 U·L-1)；7例患兒肝功能轉氨酶輕中度增高(43～182 U·L-1，正常值≤40 U·L-1)；9例患兒淋巴細胞亞群分析中，2例患兒NK細胞數(shù)值增高，Th細胞或Ts細胞數(shù)值減低；1例患兒NK細胞數(shù)值增高；1例患兒NK細胞數(shù)值減低伴Th細胞數(shù)值增高；1例患兒Th細胞數(shù)值減低。13例患兒病理報告免疫組化、EBER和TCR均陽性。11例表達T淋巴細胞表型，2例顯示為NK細胞表型。Ki-67指數(shù)不同程度升高(10%～100%)。所有患兒CD3陽性。4例患兒以CD4細胞為主，2例以CD8為主，7例CD4和CD8細胞混合。6例表達CD30。2例CD56染色呈局灶性或彌散性陽性。10例表達TIA-1，11例表達顆粒酶B。

2.3 治療 13例患兒中9例患兒接受抗病毒(更昔洛韋、重組人干擾素α-2b)、保肝、免疫抑制劑(如環(huán)孢素、沙利度胺、胸腺肽等)等一般治療，3例患兒通過口服糖皮質激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，1例患兒接受MTX+DDGP(吉西他濱、順鉑、地塞米松、培門冬酶)化療。

2.4 遠期隨訪 中位隨訪時間為48個月(1～82個月)，期間12例患兒存活，1例患兒死亡。

3 討論

種痘樣水皰病樣淋巴組織增生性疾病最初被認為是一種具有嚴重的臨床癥狀、具有惡性潛能且與典型種痘樣水皰病( hydroa vacciniforme，HV) 無關的良性疾病，然而基于免疫組化和分子學的研究表明，該疾病主要是來自皮膚巢穴的T淋巴細胞或NK細胞，往往表現(xiàn)為TCR基因單克隆重排，由此提出了“種痘水皰病樣淋巴瘤”的概念。2016年世界衛(wèi)生組織分類提出“種痘樣水皰病樣淋巴組織增生性疾病”取代了“種痘水皰病樣淋巴瘤”[3]。據(jù)相關研究顯示我國HVLLLPD發(fā)病平均年齡約7歲，男性患病率高于女性[4-5]。目前本病的發(fā)病機制尚不明確，多數(shù)研究認為患者存在免疫異常，EB病毒(epstein-barr virus，EBV)相關的淋巴增殖性腫瘤的發(fā)生與隨著年齡的增加而出現(xiàn)的免疫反應減弱有著密切的關系，與慢性EBV活動感染或潛伏感染及蚊蟲叮咬超敏反應有關[6-7]。

種痘樣水皰病樣淋巴組織增生性疾病的皮損可遍布全身，主要分布于曝光部位如顏面部及四肢，軀干非曝光部位亦可累及，表現(xiàn)為水皰、紅斑、腫脹、結痂、凹陷性瘢痕[8]，本研究患兒臨床表現(xiàn)與上述相符。病理示病變在皮膚真皮層、皮膚附件及血管周圍，表現(xiàn)為表皮壞死變性，真皮、血管周圍及脂肪組織多形成核不規(guī)則中小異型淋巴細胞至單一的中大細胞浸潤。在形態(tài)學上，這些皮損與皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤、累及皮膚的鼻型NK/T細胞淋巴瘤相似，若不結合臨床，僅從形態(tài)學及EBV浸潤的細胞表型上很難將HVLLLPD與皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤、累及皮膚的鼻型NK/T細胞淋巴瘤區(qū)分[8]。本研究13例患兒皮膚病理組織細胞形態(tài)學檢查表現(xiàn)為真皮及其皮下組織血管周圍大量異形淋巴細胞浸潤，可形成血管炎或脂膜炎樣改變，免疫組化染色示浸潤瘤細胞以T細胞表型(CD3、CD45RO、CD4/CD8)為主，亦可以NK細胞表型(CD56)為主，多有細胞毒性T細胞蛋白(如TIA-1、顆粒酶B、穿孔素)表達及T細胞受體δ基因克隆性重排。

HVLLLPD與EBV感染的相關性已在多篇文獻中證實，表現(xiàn)為腫瘤細胞EBER原位雜交陽性，外周血EBV載量增高，亦可在慢性活動性EB病毒感染的基礎上出現(xiàn)皮膚癥狀[9-11]。本研究臨床實驗室結果顯示10例患兒EBV定量增高；6例患兒乳酸脫氫酶輕度增高；6例患兒IgE呈不同程度增高；7例患兒肝功能轉氨酶輕中度增高；13例患兒均為免疫組化、EBER和TCR均陽性，11例表達T淋巴細胞表型，2例顯示為NK細胞表型。與T細胞表型的HVLL相比，NK細胞表型的HVLLLPD在臨床表現(xiàn)上表現(xiàn)為相對“惰性”的特征，然而NK細胞表型的HVLLLPD有相對更高的風險發(fā)展成系統(tǒng)性淋巴瘤，如侵襲性NK細胞淋巴瘤和結外NK細胞淋巴瘤。在Iwatsuki等[12]研究中，11名病理為NK細胞表型的HVLL患者，在其確診之后2～14 a中，有5名患者病情進展成了NK/T淋巴瘤。病理為NK細胞表型的患兒往往有更多的“脂膜炎”病變，浸潤性嗜酸性粒細胞增多，并且對蚊蟲叮咬高度敏感，可誘發(fā)和加重本病的病情，這可能是由于反復地對蚊咬過敏使EBV感染的淋巴樣細胞增生所致，本次病例分析也證實了這一觀點。

盡管種痘樣水皰病樣淋巴組織增生性疾病是一種T/NK細胞單克隆增殖性疾病，但是目前尚無標準化治療方案。HVLLLPD患者主要死于繼發(fā)嚴重感染及重要臟器浸潤。目前多采用抗病毒(阿昔洛韋、干擾素等)、免疫抑制劑等對癥支持治療，化療或者放療不推薦作為一線治療方案[8]。本研究13例患兒中1例患兒接受化療，余均接受抗病毒、保肝、口服小劑量糖皮質激素、免疫抑制劑等一般對癥治療，48個月(1～81個月)中位隨訪期間，12例保守治療患兒病情控制，1例接受化療患兒雖短期內疾病緩解，但隨后死于化療后骨髓抑制合并感染。

綜上所述，種痘樣水皰病樣淋巴組織增生性疾病是一種EBV相關的皮膚T淋巴細胞淋巴瘤，臨床表現(xiàn)異質性，惡性程度不一，免疫組織化學和形態(tài)學研究有助于正確診斷，并應綜合患兒對治療的反應和其他因素采取個性化的治療方法。