慢性萎縮性胃炎中醫(yī)證型與客觀化指標(biāo)相關(guān)性研究進(jìn)展

楊紫文 屠慶祝

慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis，CAG)是指多種病因引起的以胃黏膜固有層腺體萎縮為特征的慢性炎癥，是一種常見(jiàn)的消化系統(tǒng)疾病，本病病程較長(zhǎng)，易反復(fù)發(fā)作，纏綿難愈，影響患者的生活質(zhì)量。本病屬于中醫(yī)學(xué)“胃脘痛”“痞滿”等病范疇，辨證論治CAG取得了較好的療效。中醫(yī)證候客觀化研究一直是中醫(yī)研究領(lǐng)域中的熱點(diǎn)和焦點(diǎn)。近15年來(lái)，應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法對(duì)CAG的中醫(yī)證型進(jìn)行客觀化研究已日趨深入，各證型與客觀化指標(biāo)存在著一定相關(guān)性，現(xiàn)綜述如下

1 CAG中醫(yī)證型與幽門(mén)螺桿菌(H.pylori，Hp)感染的相關(guān)性研究

李莉等[1]研究表明，Hp感染順序?yàn)椋浩⑽笣駸嶙C(72.9%)>肝胃郁熱證(61.0%)>脾胃虛弱證(57.0%)>肝胃氣滯證(50.8%)>胃絡(luò)瘀血證(42.1%)>胃陰不足證(37.8%)。艾春花等[2]研究發(fā)現(xiàn)，脾胃濕熱證、脾胃氣虛證、胃陰不足證中Hp感染陽(yáng)性者分別為25例、21例、5例，脾胃濕熱證Hp檢出率(69.4%)較脾胃氣虛證(39.6%)、胃陰不足證(31.3%)顯著增高。宗湘裕等[3]研究顯示Hp感染率最高的證型為脾胃濕熱證(67%)，最低為胃陰不足證(38%)，以上研究表明，Hp感染與中醫(yī)各證型存在一定聯(lián)系，其中與脾胃濕熱證關(guān)系最密切。究其原因，研究人員認(rèn)為因外邪侵襲、飲食不調(diào)等使脾胃運(yùn)化受損，濕熱內(nèi)生，利于Hp的定植與繁衍，而Hp感染后造成黏膜損傷又加重了“濕熱證”。但也有研究認(rèn)為CAG的中醫(yī)證型與Hp感染沒(méi)有明顯關(guān)系[4]，研究者認(rèn)為這與慢性胃炎患者大多進(jìn)行了根除Hp治療有關(guān)。Hp感染是慢性胃炎的主要病因，可以促使胃黏膜由萎縮轉(zhuǎn)向癌前病變，明確CAG中醫(yī)證型與Hp感染的關(guān)系可以為中醫(yī)證型辨證提供依據(jù)。

2 CAG中醫(yī)證型與胃鏡下黏膜的相關(guān)性研究

除單純慢性萎縮性胃炎外，慢性胃炎患者胃鏡下還常診斷為慢性萎縮性胃炎伴糜爛，慢性萎縮性胃炎伴出血、慢性萎縮性胃炎伴膽汁反流[5]。施文杰等[6]通過(guò)對(duì)86例CAG患者進(jìn)行胃鏡檢查，發(fā)現(xiàn)各證型伴隨病變(糜爛或出血點(diǎn)或膽汁反流)分布不同(P<0.05)。伴膽汁反流肝胃不和證占比最高(P<0.01)，脾胃濕熱證伴糜爛比例與其他證型比較有顯著差異(P<0.01)。艾春花等[2]發(fā)現(xiàn)胃鏡下診斷為單純慢性萎縮性胃炎的患者中醫(yī)辨證多為脾胃虛弱證，伴糜爛及膽汁反流均多見(jiàn)于脾胃濕熱證，伴黏膜內(nèi)出血以胃絡(luò)瘀血證為主。陶秀良等[7]研究表明CAG肝胃不和證患者伴膽汁反流較其他證型顯著增高(P<0.05)，CAG胃絡(luò)瘀血證患者黏膜下出血顯著高于其他證型(P<0.01)。根據(jù)《內(nèi)經(jīng)》“有諸內(nèi)必形諸外”，胃黏膜象可以為CAG中醫(yī)辨證分型提供胃鏡檢查依據(jù)。綜上筆者推測(cè)：胃鏡下胃黏膜象對(duì)于中醫(yī)辨證分型有參考意義，如：伴糜爛多與脾胃濕熱證有關(guān)，濕熱之邪滯于脾胃導(dǎo)致胃膜肉腐，進(jìn)而產(chǎn)生糜爛；伴膽汁反流可能與肝胃不和證關(guān)系密切，肝膽互為表里，肝氣郁結(jié)或肝氣上逆，膽汁疏泄失利，逆流入胃；伴出血點(diǎn)可以作為胃絡(luò)瘀阻證診斷評(píng)分的客觀指標(biāo)。

3 CAG中醫(yī)證型與焦慮抑郁的相關(guān)性研究

劉賡等[8]進(jìn)行了此相關(guān)性研究，發(fā)現(xiàn)與其他證型相比，肝胃不和證和脾虛氣滯證的CAG患者焦慮積分顯著增高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。沈晨等[9]通過(guò)對(duì)200例慢性胃炎(CAG 72例，慢性非萎縮性胃炎128例)研究發(fā)現(xiàn)，慢性胃炎患者較正常人存在明顯的焦慮、抑郁狀態(tài)，其中肝胃不和型的焦慮、抑郁評(píng)分與其他證型比較有顯著差異(P<0.05)。從研究結(jié)果來(lái)看，CAG伴焦慮、抑郁狀態(tài)病位多在肝、胃、脾。筆者查閱文獻(xiàn)，關(guān)于CAG中醫(yī)證型與焦慮、抑郁相關(guān)性的研究較少，今后可作進(jìn)一步研究，且患者的癥狀描述具有一定的主觀性，可能會(huì)影響證候的判斷。

4 CAG中醫(yī)證型與胃腸激素的相關(guān)性研究

胃腸激素是調(diào)節(jié)胃腸功能的重要物質(zhì)之一，如胃泌素(gastria，GAS)、胃動(dòng)素 (motilin，MTL)、生長(zhǎng)抑素(somatostatin，SS)等，某些胃腸激素的異常表達(dá)影響胃腸道的功能作用，與胃腸疾病的發(fā)生密切有關(guān)[10]。張建強(qiáng)等[11]研究顯示：CAG脾胃濕熱證GAS水平最高，脾胃虛弱證次之，健康組最低。兩種證型SS顯著低于健康組，兩種證型間SS水平相近，可能與脾胃功能虛弱者，易助生濕熱，兩種證型存在因果關(guān)系有關(guān)，研究表明中醫(yī)證型的內(nèi)在差異可以體現(xiàn)在胃腸激素的表達(dá)上。楊國(guó)紅等[12]對(duì)GAS、SS、MTL進(jìn)行研究，結(jié)果顯示：慢性萎縮性胃炎Hp(+)組GAS、MLT水平均高于陰性組及健康對(duì)照組，SS與之相反(P<0.05)。與胃陰不足證比較，肝胃氣滯證GAS明顯增高，原因可能為肝胃不和證多伴有膽汁反流，膽汁入胃后可刺激胃黏膜，加重炎癥，使GAS的分泌增加。SS明顯降低(P<0.05)，主要是由于肝胃氣滯證膽汁反流入胃，胃內(nèi)pH值較胃陰不足證高，使SS的分泌減少。提示Hp感染后影響胃黏膜GAS、MTL、SS水平表達(dá)，中醫(yī)證型與胃腸激素表達(dá)有一定關(guān)系。

5 CAG中醫(yī)證型與炎癥介質(zhì)的相關(guān)性研究

楊幼新等[13]研究認(rèn)為表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor，EGF)、表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor-alpha，TGF-α)可能是CAG血瘀熱毒型、陰虛有熱型、氣陰兩虛證發(fā)生的機(jī)制之一。研究顯示：與氣陰兩虛證比較，血瘀熱毒型、陰虛有熱型EGF、TGF-α表達(dá)均明顯增高，EGFR表達(dá)明顯降低(P<0.05)。林一帆等[14]將68例脾虛血瘀型CAG和/或伴有異型增生及腸化生的患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組服用甲硝唑與葉酸，實(shí)驗(yàn)組服用甲硝唑、葉酸與加味四君子湯進(jìn)行治療，然后采用ABC免疫組化法檢測(cè)兩組治療前后環(huán)氧合酶2的表達(dá)，結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組病理逆轉(zhuǎn)更優(yōu)，且環(huán)氧合酶2減弱更明顯(P<0.01)。說(shuō)明健脾化瘀法可以逆轉(zhuǎn)脾虛血瘀型慢性萎縮性胃炎和/或伴有癌前病變患者的病理結(jié)果，降低環(huán)氧合酶2蛋白表達(dá)，因此認(rèn)為脾虛血瘀與炎癥反應(yīng)也有聯(lián)系。劉福生等[15]探討磷酸化表皮生長(zhǎng)因子受體(phosphorylated epidermal growth factor receptor, pEGFR)、ACAP4(屬于AZAP家族蛋白成員，還被稱為ASAP3，Arf GAP with SH3 domain,ankyrin repeat and PH domain 3，是一個(gè)含有BAR結(jié)構(gòu)域、PH結(jié)構(gòu)域、Arf GAP結(jié)構(gòu)域、ANK重復(fù)序列的多結(jié)構(gòu)域蛋白)及ADP核糖基化因子6(ADP-ribosylation factor 6,ARF6)在CAG患者中醫(yī)證型間的變化規(guī)律，發(fā)現(xiàn)不同中醫(yī)證型 pEGFR、ACAP4及ARF6含量不同，脾虛血瘀證患者胃黏膜中 pEGFR、ACAP4及ARF6含量高，而脾胃濕熱證較低。可見(jiàn)炎癥介質(zhì)與中醫(yī)證型有復(fù)雜的、多樣的聯(lián)系。但是這些炎癥介質(zhì)對(duì)CAG中醫(yī)證型客觀化診斷的參考意義的多少尚不確定，需要擴(kuò)大樣本量和進(jìn)行重復(fù)性強(qiáng)的研究對(duì)其實(shí)質(zhì)和規(guī)律進(jìn)行探索。

6 CAG中醫(yī)證型與p53(protein 53)的相關(guān)性研究

p53是一種抑癌基因，p53的過(guò)表達(dá)與胃腸惡性腫瘤的進(jìn)展相關(guān)，有研究指出，p53蛋白異常表達(dá)的逐漸增強(qiáng)導(dǎo)致了細(xì)胞分裂抑制的失敗，說(shuō)明p53陽(yáng)性表達(dá)與癌前病變程度呈正相關(guān)[16]。馬艷君等[17]發(fā)現(xiàn)胃陰不足證p53陽(yáng)性率最高(62.5%)，脾虛氣滯證次之(54.5%)，脾胃濕熱證最低(32.0%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。因此認(rèn)為CAG不同證型與p53表達(dá)有一定關(guān)聯(lián)，檢測(cè)p53的表達(dá)可作為中醫(yī)辨證分型、診斷、治療的客觀指標(biāo)之一。張冬英等[18]研究表明，p53陽(yáng)性表達(dá)率在CAG伴異型增生各中醫(yī)證型中分布為：胃絡(luò)瘀血證(70.4%)>胃陰不足證(59.0%)>脾胃虛弱證(53.8%)>脾胃濕熱證(31.2%)>肝胃不和證(13.6%)(P<0.05)。朱日等[19]研究發(fā)現(xiàn)，肝胃不和證、脾胃濕熱證、脾氣虛弱證CAG伴腸化的p53陽(yáng)性數(shù)分別為22例、47例、41例，肝胃不和證p53表達(dá)率(59.42%)較脾胃濕熱證(47.96%)、脾氣虛弱證(41.5%)顯著增高。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病初起以實(shí)證為主，臨床證型多為肝胃不和證、脾胃濕熱證，日久損傷正氣，辨證多為脾胃氣虛證、胃陰虧虛證，后期久病入絡(luò)，脈絡(luò)瘀阻，證型以胃絡(luò)瘀血證為主。綜上，p53陽(yáng)性率反映了疾病由輕到重的漸進(jìn)過(guò)程。說(shuō)明CAG中醫(yī)辨證分型有一定的分子生物學(xué)基礎(chǔ)，p53可以作為中醫(yī)臨床分型、合理用藥的客觀指標(biāo)之一。

7 CAG中醫(yī)證型與血液流變學(xué)的相關(guān)性研究

侯冬梅等[20]檢測(cè)81例CAG患者的全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、纖維蛋白原、血小板聚集率，發(fā)現(xiàn)CAG患者的血液流變學(xué)與正常健康人比較有異常，且不同證型之間存在一些差異。胃陰不足證有明顯的血瘀證，肝胃不和證血瘀最輕，這可能與肝胃不和證位于胃病的早期，正氣未虛，胃黏膜損傷較輕有關(guān)。劉萬(wàn)義等[21]對(duì)153例CAG患者進(jìn)行了血液流變學(xué)檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)153例CAG患者血液大多處于高凝狀態(tài)，脾虛胃熱證相對(duì)較輕，氣滯血瘀證相對(duì)較重?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床研究表明，CAG存在明顯的血液流變學(xué)異常，且有研究認(rèn)為血瘀程度越重，萎縮程度越重[22]。中醫(yī)學(xué)者關(guān)于本病中醫(yī)證型與血液流變學(xué)的相關(guān)性的研究較少且研究時(shí)間多在20世紀(jì)90年代，研究人員應(yīng)運(yùn)用現(xiàn)代先進(jìn)的檢測(cè)技術(shù)作進(jìn)一步研究，充分發(fā)揮中醫(yī)中藥的優(yōu)勢(shì)來(lái)改善血流供應(yīng)，促進(jìn)黏膜的逆轉(zhuǎn)恢復(fù)。

8 CAG中醫(yī)證型與胃腸道消化吸收功能的相關(guān)性研究

脾主運(yùn)化、胃主受納，脾胃功能異常將影響胃腸道物質(zhì)的消化、吸收和代謝。馮玉彥等[23]研究表明，與正常人相比，CAG患者存在胃排空功能障礙(P<0.05)。其余4型餐后4小時(shí)胃排空率比脾胃虛弱證顯著增高(P<0.01)，說(shuō)明脾胃虛弱的患者胃排空延遲最嚴(yán)重，這多于脾胃的運(yùn)化功能有關(guān)。王亮等[24]運(yùn)用核磁共振氫譜(H-nuclear magnetic resonance ，H-NMR)定量檢測(cè)28例脾胃濕熱證CAG患者，17例脾胃虛寒證CAG患者和40例健康志愿者的血漿代謝物含量，結(jié)果顯示：與脾胃濕熱證比較，脾胃虛寒證中纈氨酸、乳果糖水平降低，異丁酸、甲酸、肌肽含量升高，說(shuō)明兩種證型在血漿代謝物方面存在著不同。

9 CAG中醫(yī)證型與細(xì)胞增殖基因的相關(guān)性研究

孫良華等[25]研究中醫(yī)證型與增殖細(xì)胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)的相關(guān)性，結(jié)果顯示：肝胃不和證PCNA的表達(dá)水平明顯高于脾胃虛弱證、脾虛氣滯證、胃陰不足證(P<0.01),提示肝胃不和證細(xì)胞增殖活躍。徐珊等[26]把大鼠作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，實(shí)驗(yàn)表明脾虛、肝郁及濕熱型CAG胃黏膜中細(xì)胞增殖相關(guān)基因調(diào)控蛋白表達(dá)不同，脾虛型胃黏膜PCNA、EGFR及c-myc蛋白表達(dá)增強(qiáng)最明顯。PCNA能夠反映細(xì)胞增殖的速度，PCNA表達(dá)水平越高，CAG發(fā)生癌變幾率越大，對(duì)于研究中發(fā)現(xiàn)PCNA表達(dá)水平高的中醫(yī)證型應(yīng)予以重視，及時(shí)干預(yù)治療。

10 CAG中醫(yī)證型與X線造影的相關(guān)性研究

羅宏超等[27]運(yùn)用低張氣鋇雙重造影技術(shù)檢測(cè)虛寒證、郁熱證、瘀血證CAG患者的影像學(xué)表現(xiàn)。結(jié)果顯示：X線診斷輕度CAG與虛寒證的符合率高，X線診斷中度CAG與郁熱證的符合率高，X線診斷重度CAG樣本數(shù)少，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說(shuō)明是X線診斷分型與中醫(yī)辨證分型是不完全一致的。

11 CAG中醫(yī)證型與細(xì)胞核DNA含量的相關(guān)性研究

張冬英等[28]分析146例CAG伴異型增生患者(肝胃不和證22例、脾胃濕熱證32例、脾胃虛弱證26例、胃陰不足證39例、胃絡(luò)瘀血證27例)的細(xì)胞核DNA含量，各證型DNA含量有顯著差異(P<0.05)。隨著病程進(jìn)展，疾病由實(shí)轉(zhuǎn)虛，細(xì)胞核DNA含量逐漸升高。該研究從分子生物學(xué)的角度證明了中醫(yī)的辨證分型不是粗略、主觀的體系和方法，而是一種客觀、量化指標(biāo)的投射。

12 結(jié)語(yǔ)

隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，對(duì)CAG中醫(yī)證型的研究不斷增多，使醫(yī)師能更科學(xué)、更全面地認(rèn)識(shí)CAG的病因、病機(jī)、臨床表現(xiàn)，更客觀地指導(dǎo)臨床辨證，但研究中也存在一些值得思考的問(wèn)題：(1)缺乏統(tǒng)一的CAG中醫(yī)辨證分型：各研究人員制定的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)不一，導(dǎo)致相關(guān)文獻(xiàn)之間缺乏可比性。(2)樣本數(shù)量過(guò)少：研究結(jié)果中常有因某一證型研究樣本數(shù)量過(guò)少而缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，造成醫(yī)療資源和時(shí)間的浪費(fèi)。(3)研究對(duì)象的選擇：臨床上慢性萎縮性胃炎的患者病情復(fù)雜，?；加衅渌到y(tǒng)疾病，采用病證結(jié)合的動(dòng)物模型作為研究對(duì)象是否真正反映臨床患者證型的內(nèi)在變化仍需要進(jìn)一步研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可信度差。(4)缺乏動(dòng)態(tài)觀察：疾病發(fā)展往往是一個(gè)動(dòng)態(tài)演變的過(guò)程，中醫(yī)證候復(fù)雜多變，對(duì)證型和客觀化指標(biāo)的研究缺乏追蹤研究。(5)研究深度不夠：某些相關(guān)性研究過(guò)少，未進(jìn)一步深度開(kāi)展證型的相關(guān)性研究。所以筆者建議研究人員應(yīng)制定規(guī)范統(tǒng)一的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)，開(kāi)展大樣本、多中心的臨床研究，規(guī)范科研設(shè)計(jì)，加強(qiáng)動(dòng)態(tài)和綜合研究，進(jìn)而更深入地探討慢性萎縮性胃炎中醫(yī)證型的本質(zhì)及規(guī)律，建立一種比較完善的辨證方法乃至新的辨證體系，為中西醫(yī)結(jié)合治療慢性萎縮性胃炎奠定基礎(chǔ)。