胰腺癌的新輔助治療

鄒蔡峰，傅德良

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 胰腺外科，上海 200040）

胰腺癌（pancreatic carcinoma，PC）是一類早期診斷困難、惡性程度極高、預(yù)后極差的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，近3 0 年來總體生存率無明顯的改善，5年生存率甚至低于7%[1]。根治性切除（radical resection，R0切除）目前仍是胰腺癌患者獲得長期生存的最有效的手段。但胰腺癌具有的特殊生物學(xué)行為，導(dǎo)致其早期就可發(fā)生血液、淋巴和神經(jīng)等組織轉(zhuǎn)移及微轉(zhuǎn)移，因而術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率極高，術(shù)后5年生存率僅為15%～25%[2]。目前，日漸成熟的手術(shù)技術(shù)和腫瘤擴大根治術(shù)對可切除或可能切除胰腺癌（resectable or borderline resectable pancreatic carcinoma）患者的生存獲益幫助有限，存在“天花板”效應(yīng)。如何提高手術(shù)對胰腺癌患者的療效，進而改善患者的生活質(zhì)量、延長生存期，已成為胰腺腫瘤臨床治療的熱點和難點。隨著對胰腺癌生物特性的進一步研究，其治療理念也正從單純外科學(xué)向腫瘤學(xué)多學(xué)科團隊協(xié)作（multiple disciplinary team，MDT）轉(zhuǎn)化?，F(xiàn)有的醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，胰腺癌新輔助治療（neoadjuvant therapy，NAT）可以通過控制或縮小腫瘤和微轉(zhuǎn)移病灶、減輕血管侵犯、提高R0切除率、減少術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等而改善患者的預(yù)后[3]。在臨床上胰腺癌的新輔助治療方興未艾，對可能切除胰腺癌患者的生存期有明顯獲益，但在具體的臨床策略制定、化療和放療方案選擇、治療周期及療效預(yù)測等方面尚未達成共識。

1 胰腺癌新輔助治療的意義和必要性

目前研究結(jié)果分析表明，新輔助治療具有以下特點和優(yōu)勢：⑴ 胰腺癌早期就有血液、淋巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移和微轉(zhuǎn)移，這是患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的主要因素，也是影響患者遠期生存的關(guān)鍵因素。而新輔助治療能抑制微轉(zhuǎn)移灶及原發(fā)灶進展，使腫瘤縮小甚至降期，有助于提高R0切除率。⑵ 新輔助治療可以誘導(dǎo)腫瘤細胞進入休眠狀態(tài)，減少了可能出現(xiàn)的腫瘤種植播散以及術(shù)后的快速復(fù)發(fā)，同時可以殺滅全身循環(huán)系統(tǒng)中游離腫瘤細胞和潛在的微小轉(zhuǎn)移灶，降低術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險[4]。⑶ 術(shù)前進行新輔助化療可以有效地降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生的概率[5]。⑷ 對于身體狀況良好、接受全身性治療耐受性佳的可切除或可能切除胰腺癌患者，可避免因術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生而導(dǎo)致輔助治療的延遲。⑸ 新輔助治療對血供完整的腫瘤更具殺傷作用，并有助于腫瘤生物學(xué)行為的評估和篩選，進而避免不必要的手術(shù)治療引發(fā)的創(chuàng)傷。⑹ 新輔助治療后局部胰腺組織發(fā)生不同程度的纖維化，可能會降低術(shù)后胰瘺（postoperative pancreatic fistula，POPF）的發(fā)生率。

基于新輔助治療的這些作用和特點，對可切除或可能切除胰腺癌患者，有必要開展新輔助治療，以提高其手術(shù)R0切除率，盡可能減少和減緩術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

2 胰腺癌新輔助治療策略的制定

針對可切除或潛在可切除胰腺癌新輔助治療的方法主要包括新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy）和新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy）等。如何在臨床上制定有效的新輔助治療方案，目前尚無明確的指南或共識，需要綜合考慮不同分期的患者、不同方法的選擇、不同療程的制定和具體療效的評判等多個層面。

2.1 胰腺癌新輔助治療的指南推薦

目前新輔助治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)多來源于回顧性隊列研究、Meta分析和單中心單臂設(shè)計的I/II期前瞻性研究，樣本量較少，研究結(jié)果的證據(jù)強度較弱。新輔助治療的方案也千差萬別，包括不同的化療藥物組合和(或) 聯(lián)合放療、靶向治療及免疫治療等，以前兩者為主。但目前已有的臨床數(shù)據(jù)均顯示新輔助治療具有良好的安全性及耐受性，新輔助治療后進行手術(shù)可以提高腫瘤R0切除率，明顯延長患者的生存時間[6]，為進一步的III期隨機對照臨床研究打下了堅實的基礎(chǔ)。

總體來說，胰腺癌新輔助治療的價值已經(jīng)在各大權(quán)威指南推薦中逐步體現(xiàn)，如美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）的胰腺癌臨床實踐指南。2015版NCCN 指南建議，對于可切除胰腺癌患者，可直接手術(shù)，也可選擇新輔助治療后再進行手術(shù)。而2016 版NCCN指南則建議這部分患者先通過新輔助治療篩選治療獲益人群，再行手術(shù)切除。最新的2019版NCCN指南則建議對所有可切除胰腺癌患者行新輔助治療。2016年美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ACCO）潛在可治愈胰腺癌臨床實踐指南[7]對符合下述任一條件的胰腺癌患者推薦新輔助治療：⑴ 影像學(xué)檢查不能排除胰腺外轉(zhuǎn)移；⑵ 患者因體能評分差或伴隨合并癥暫不適宜接受腹部大手術(shù)；⑶ 影像斷層掃描提示原發(fā)腫瘤與腸系膜血管密切接觸；⑷ CA19-9水平較高（無黃疸）提示腫瘤播散可能。目前新輔助治療能改善可能切除和局部進展期胰腺癌患者的預(yù)后基本已達成共識。

而對可切除胰腺癌患者，是直接手術(shù)還是新輔助治療后手術(shù)仍存在爭議，有待于進一步隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）結(jié)果的驗證。NCCN指南建議，除臨床試驗外，對有如下復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移高危因素的可切除胰腺癌患者，在明確病理學(xué)診斷后可優(yōu)先推薦新輔助治療：CA19-9明顯升高、原發(fā)灶巨大、高度可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、體質(zhì)量明顯下降、劇烈疼痛等。

對局部進展期胰腺癌而言，新輔助治療的目的是通過術(shù)前治療將腫瘤縮小和降期后進行切除，以提高腫瘤的R0切除率[8]。Laurence等[9]對19項共2 148例新輔助治療的胰腺癌患者進行了Meta分析，證實新輔助放化療可以提高腫瘤切除率。對于無法直接行手術(shù)切除的胰腺癌患者，新輔助治療后再手術(shù)，40.0%的患者最終獲得手術(shù)機會，其生存期與可切除患者相近。

2.2 胰腺癌新輔助化療方案

胰腺癌的新輔助化療方案目前沒有明確的規(guī)定，大多借鑒于對晚期胰腺癌有效的化療方案。NCCN指南優(yōu)先推薦包括FOLFIRINOX（奧沙利鉑、伊立替康、氟尿嘧啶和亞葉酸鈣）以及吉西他濱（G E M）為基礎(chǔ)的化療方案，主要是GEM聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇（gemcitabine plus albumin bound-paclitaxel，AG方案）等；亞洲地區(qū)還可以使用以替吉奧（S-1）為基礎(chǔ)的化療方案，如聯(lián)合吉西他濱、或者聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇。不同的方案存在各自的優(yōu)缺點，如何選擇新輔助化療方案，目前還沒有最佳推薦，有待進一步RCT結(jié)果驗證。如PREOPANC-1研究采用放療加吉西他濱同步化療，Prep-02/JSAP-05研究采用吉西他濱聯(lián)合替吉奧口服，而SWOGS1505研究則比較改良FOLFIRINOX方案（modified-dose FOLFIRINOX，mFOLFIRINOX方案）和AG方案作為新輔助化療方案的效果，有待進一步的結(jié)果。

理想的方案是選用對腫瘤化療敏感的單藥或者聯(lián)合藥物方案。FOLFIRINOX方案作為新輔助化療方案的療效已得到許多研究的驗證。2017年中國學(xué)者的一項Meta分析[10]，以FOLFIRINOX為基礎(chǔ)的新輔助化療可提高局部進展期胰腺癌（locally advanced pancreatic carcinoma，LAPC）患者的手術(shù)切除率，增加R0切除率，改善患者生存期。而作為改良版的mFOLFIRINOX方案因療效佳、副作用較輕、患者耐受性較好，目前已成為主流的新輔助化療方案。與標(biāo)準FOLFIRINOX方案相比，使用標(biāo)準劑量75%的mFOLFIRINOX方案，患者中性粒細胞減少癥（83.0% vs.66.7%，P=0.044）、厭食（48.9% vs.28.6%，P=0.029）和腹瀉（13.6% vs.0.0%，P=0.0 0 9）發(fā)生率更低，具有更高的安全性[11]。一項針對中國人群的研究表明，使用mFOLFIRINOX新輔助化療的胰腺癌患者，其OS為27.7個月，PFS為19.3個月，而直接手術(shù)患者的OS為8.9個月，PFS為7.6個月，明顯低于前者[12]。

2.3 胰腺癌的新輔助放化療

胰腺癌新輔助治療是否聯(lián)合應(yīng)用放療，目前還存在爭議。研究表明，聯(lián)合使用化療和局部放療的治療模式可以有效地控制全身和局部的腫瘤進展[13]，并能提高患者對新輔助治療的反應(yīng)率，降低對新輔助化療不敏感患者延誤手術(shù)時機的風(fēng)險。另外，全身化療后配合使用小劑量的放化療也可以有效地減輕聯(lián)合放化療帶來的不良反應(yīng)，可以使更多體質(zhì)偏弱的患者獲益。Katz等[14]開展的一項多中心前瞻性新輔助放化療研究，可能切除胰腺癌患者在接受4個周期mFOLFIRINOX方案以后（奧沙利鉑85 mg/m2；伊立替康180 mg/m2；亞葉酸鈣400 mg/m2；氟尿嘧啶2 400 mg/m2），繼續(xù)接受為期5周半的卡培他濱（口服2次/d，825 mg/m2）聯(lián)合放療（28 d，放療劑量為50.4 Gy），再進行手術(shù)治療評估。結(jié)果22例患者中15例（68%）接受了外科手術(shù)治療，其中12例（80.0%）聯(lián)合血管切除，14例（93.3%）達到R0切除，5例（33.3%）標(biāo)本中殘余癌細胞比例低于5%，2例（13.3%）患者達到了完全病理緩解（complete pathologic remission，P C R），患者中位生存時間為21.7個月，顯示新輔助化療聯(lián)合放療對腫瘤的局部控制有很好的作用。然而，研究[15]顯示，新輔助放化療明顯增加了患者并發(fā)癥的發(fā)生和再次手術(shù)的風(fēng)險，生存獲益不明顯。2020年臨床腫瘤學(xué)雜志（Journal of clinical oncology，JCO）新發(fā)表的一項荷蘭有關(guān)胰腺癌新輔助放化療的III期臨床試驗（PREOPANC Trial III），納入了246例可切除或交界可切除胰腺癌患者，119例患者接受了術(shù)前聯(lián)合吉西他濱的新輔助放化療方案，與直接手術(shù)后輔助治療的患者相比，手術(shù)R0切除率明顯提高（71.0% vs.40.0%，P＜0.001）、腫瘤局部控制良好，但患者總生存時間無明顯差別[16]。因而，胰腺癌新輔助放化療的作用和對長期生存的影響，還有待進一步的臨床試驗論證。

2.4 胰腺癌新輔助治療中的靶向治療和免疫治療

靶向治療和免疫治療是胰腺癌治療的希望之路，但在胰腺癌新輔助治療的研究和應(yīng)用較少，作用不確切。如何有機結(jié)合到胰腺癌的新輔助治療，有待進一步研究驗證。

目前胰腺癌靶向治療的策略主要靶向于DNA損傷修復(fù)途徑、多種通路的抑制劑、靶向胰腺癌代謝、靶向細胞外基質(zhì)等。隨著二代測序技術(shù)的發(fā)展，給胰腺癌的精準靶向治療帶來了希望。如2019年P(guān)OLO研究，是胰腺癌中首個基于生物標(biāo)志物的靶向治療顯著獲益的III期臨床研究，開啟了胰腺癌個體化精準治療的時代[17]。約90%的胰腺癌發(fā)生KRAS基因突變，是胰腺癌主要的驅(qū)動基因，但靶向KRAS蛋白的藥物研發(fā)極其困難，目前仍無相對成功的靶向KRAS G12D的藥物進入臨床研究[18]。目前的研究方向主要集中在靶向其主要的下游效應(yīng)通路，包括RAS-RAF-ME-ERK通路和PI3K-PDPK1-AKT通路[17]。希望不久的將來能有所突破，進一步應(yīng)用于胰腺癌的新輔助治療中。

胰腺癌高致死性的一個重要原因是免疫抑制微環(huán)境。T細胞浸潤低和基因突變負荷低等因素驅(qū)動，使胰腺癌獲得腫瘤免疫特權(quán)。因而胰腺癌的免疫治療旨在提高腫瘤細胞的免疫原性，激發(fā)和增強機體抗腫瘤免疫應(yīng)答，協(xié)同機體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤，抑制腫瘤的生長和進展。目前胰腺癌的免疫治療包括免疫檢查點抑制劑、過繼性T細胞治療、腫瘤疫苗和CD40抑制劑等。但可用于臨床實踐的仍十分有限，目前有數(shù)項研究在進一步探索免疫檢查點抑制劑聯(lián)用或與化療藥物聯(lián)合使用的療效[19]，希望將來能進一步應(yīng)用于胰腺癌的輔助治療，特別是新輔助治療中。

3 胰腺癌新輔助治療的療效判斷和手術(shù)時機選擇

胰腺癌新輔助治療的治療周期多長至今尚無定論，大多數(shù)前瞻性和回顧性研究報道的療程為4～6個周期，時間跨度從2個月至半年不等[20]。新輔助治療究竟需要多久?哪一時間點是胰腺癌新輔助治療后的最佳手術(shù)時機？如何判斷新輔助治療后療效？這些都是目前困擾臨床的難題，亟待解決。

胰腺癌新輔助治療后手術(shù)時機的選擇，歸根到底取決于治療效果，而科學(xué)的療效評價方法在其中至關(guān)重要。美國麻省總醫(yī)院總結(jié)了胰腺癌新輔助治療的腫瘤可切除性預(yù)測指標(biāo)[21]，結(jié)果單因素分析未發(fā)現(xiàn)能夠準確預(yù)測新輔助治療后腫瘤可切除性判斷的指標(biāo)，但多因素分析提示，CA19-9＞100 U/mL、從腫瘤確診到手術(shù)的間隔時間＞8個月為影響患者預(yù)后的獨立預(yù)測因素。至今尚無準確預(yù)測新輔助治療后腫瘤可切除性的指標(biāo)或指標(biāo)組合，對新輔助治療效果的評估，主要還是通過患者體力狀況、影像學(xué)檢查和血清腫瘤相關(guān)指標(biāo)變化趨勢進行綜合判斷。

3.1 新輔助治療的療效判斷

患者體力狀態(tài)和血清腫瘤指標(biāo)的動態(tài)監(jiān)測，是判斷新輔助治療療效最簡單有效的方法。疼痛有效控制、體質(zhì)量增加、腫瘤指標(biāo)持續(xù)下降都可作為客觀有效的指標(biāo)，且可以每一治療周期后評價。腫瘤指標(biāo)建議采用CA19-9、CA125、CEA的聯(lián)合檢測，CA125的升高需注意有無腫瘤胸腹腔轉(zhuǎn)移。CA19-9是評估胰腺癌對治療反應(yīng)的常用指標(biāo)，當(dāng)前研究顯示只有新輔助治療后CA19-9 水平降至正常是改善患者預(yù)后的獨立預(yù)測指標(biāo)，而CA19-9水平的顯著下降（未達正常）并不能顯著改善生存[22]。同時也發(fā)現(xiàn)，若CA19-9水平降至正常，無論新輔助治療時間是否達到6 個月，患者的生存期相似。因此，對于接受新輔助治療的患者，手術(shù)時機最好選在腫瘤指標(biāo)降至正常，或下降到最低水平，如腫瘤指標(biāo)不再下降，或出現(xiàn)反彈時。這個節(jié)點較難掌握，需要密切隨訪腫瘤指標(biāo)，同時還需排除影響腫瘤指標(biāo)的因素。

影像學(xué)檢查目前仍然是新輔助治療后腫瘤可切除性判斷的重要手段，包括腫瘤大小的改變及腫瘤與周圍血管的關(guān)系。有研究[23]表明，通過對比新輔助治療前后胰腺腫瘤組織CT、MR的特征，可以觀察到腫瘤治療的反應(yīng)改變，并可作為判斷新輔助治療療效的指標(biāo)?；谝认侔┝鲶w本身富含大量膠原等纖維間質(zhì)的特殊性，新輔助治療往往難以使腫瘤在短時間內(nèi)有明顯的縮小。胰腺癌患者腫瘤經(jīng)治療后，在影像學(xué)層面上大部分并無明顯的變化，能表現(xiàn)出明顯改變的比例＜15%。因此，單從影像學(xué)不能準確反映出腫瘤對放化療的敏感性，難以精確評估新輔助治療的效果，而影像學(xué)上的明顯好轉(zhuǎn)也并非判斷新輔助治療療效的必要條件。臨床實踐中，新輔助治療后行影像學(xué)檢查，只要腫瘤無進展即提倡手術(shù)探查，爭取手術(shù)切除腫瘤[24]。

功能影像的發(fā)展或許可能彌補上述的不足。通過新輔助治療前后PET/CT 的標(biāo)準攝取值（standard uptake value，SUV）改變，預(yù)測腫瘤負荷改變。術(shù)前利用PET/CT進行全身再評估，還有助于提高腫瘤可切除性判斷的準確性，避免對發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移患者進行手術(shù)，帶來不必要的手術(shù)創(chuàng)傷，但其特異性需要結(jié)合臨床仔細分析。

循環(huán)腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTC）及其基因（DNA of circulating tumor cell，ctDNA）對胰腺癌診療精準化發(fā)展具有重要的臨床意義[25]，在評估腫瘤復(fù)發(fā)及新輔助治療效果方面也已經(jīng)有所嘗試。液體活組織檢查通過動態(tài)檢測胰腺癌患者治療前后外周血的循環(huán)腫瘤細胞、循環(huán)腫瘤DNA的改變，可以根據(jù)ctDNA基因突變類型的不同及等位基因頻率的高低，評估胰腺癌新輔助治療的療效和預(yù)后，有望實現(xiàn)對機體腫瘤負荷的準確監(jiān)測[26]。國內(nèi)梁廷波團隊[27]通過對接受一線 FOLFIRINOX化療的38例胰腺癌患者的外周血進行循環(huán)腫瘤細胞游離DNA（circulating tumor cell free DNA，cfDNA）動態(tài)檢測，發(fā)現(xiàn)cfDNA的含量與腫瘤負荷密切相關(guān)，可用于監(jiān)測腫瘤對FOLFIRINOX方案化療的反應(yīng)。但該技術(shù)目前尚有較多因素干擾其穩(wěn)定性，假以時日，將來有望用于胰腺癌新輔助治療療效預(yù)判的檢測[4]。

3.2 新輔助治療后手術(shù)時機選擇

對于接受新輔助治療的患者，手術(shù)時機的把握與選擇應(yīng)考慮新輔助治療的方案、藥物相關(guān)的毒性反應(yīng)和新輔助治療對組織學(xué)影響。不同放化療方案的藥物作用機制和不良反應(yīng)均可影響手術(shù)時機的選擇。同時，新輔助治療的時間和周期也是影響患者預(yù)后的獨立預(yù)測因素，研究者建議應(yīng)給予6個月或以上的新輔助治療，手術(shù)時機最好選在腫瘤指標(biāo)下降到正常、或者下降到最低點[28]。

完成新輔助治療后具體手術(shù)時間的選擇沒有明確的規(guī)定。目前文獻報道多來自臨床試驗，一般在新輔助治療結(jié)束后2～8周[29]。原則上，只要患者各器官功能恢復(fù)良好即可考慮手術(shù)，但需要在患者肝腎功能、骨髓抑制功能的恢復(fù)后。考慮到新輔助治療對局部組織的影響，建議選擇在新輔助治療后4～8周[30-32]行手術(shù)較為安全，可以減少術(shù)中出血和術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。

4 胰腺癌新輔助治療存在的問題和展望

胰腺癌新輔助治療之風(fēng)越來越盛，但現(xiàn)有的研究提示并非所有患者都能從中獲益。約20%～30%胰腺癌患者因為對新輔助治療不敏感，或者新輔助治療前病理學(xué)活檢、膽道梗阻行膽道引流等操作而誘發(fā)的出血、感染、胰瘺，甚至腫瘤種植等風(fēng)險，而延誤了對腫瘤的積極處理。這也是患者和臨床醫(yī)生最大的顧慮。如何通過合理選擇適合行新輔助治療的患者，讓更多的胰腺癌患者從中獲益，是亟待解決的問題。

4.1 腫瘤分期分類與新輔助治療

胰腺癌的準確分期對患者后期治療方案的制定至關(guān)重要。目前腫瘤的可切除性判斷主要是依據(jù)影像學(xué)評估，評價標(biāo)準主要以腫瘤是否存在血管侵犯、血管累及程度為主。當(dāng)下評估還應(yīng)該加上腫瘤患者的體能狀態(tài)PS評分、腫瘤標(biāo)志物CA19-9、腫瘤大小以及局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等因素。接受新輔助治療后，腫瘤局部纖維組織炎性增生而導(dǎo)致腫瘤與血管受累情況評估的難度明顯增加，往往會誤判為腫瘤侵犯血管。對于這類患者，只要沒有手術(shù)禁忌，建議積極手術(shù)探查，爭取切除腫瘤。

胰腺癌的異質(zhì)性使得新輔助治療難以獲得令人滿意的效果，使用單藥治療往往療效較差，迫使臨床使用聯(lián)合治療方案。目前新輔助治療方案種類繁多，藥物搭配多樣，與患者的種族、體質(zhì)等有一定聯(lián)系。希望通過基礎(chǔ)研究的突破，進而根據(jù)胰腺癌的基因表達異常和分子分型細致分類指導(dǎo)臨床，進一步將新輔助治療方案規(guī)范化[33]。如現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)基因hENT、SPARC的異常表達與吉西他濱及白蛋白結(jié)合型紫杉醇的化療敏感性相關(guān)。BRCA1/2基因發(fā)生突變時，DNA雙鏈損傷修復(fù)功能受損，導(dǎo)致對鉑類化療藥物敏感性增加；PARP在修復(fù)DNA損傷中的作用增強，PARP抑制劑可以有效干預(yù)腫瘤細胞的DNA損傷修復(fù)，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。因而，BRCA1/2基因突變或鉑類藥物敏感多作為PARP抑制劑的使用指征。但胰腺癌中高頻次發(fā)生異常的4個主要驅(qū)動基因KRAS、TP53、SMAD4及CDKN2A，目前對臨床尚無明確的指導(dǎo)意義[34]。此外，目前對KRAS突變的胰腺癌研究已有進展。研究人員[35]發(fā)現(xiàn)，在KRAS突變胰腺癌小鼠模型中，其胰腺癌的存活依賴于溶酶體的酸化降解。通過抑制酸化以破壞其分解代謝可作為KRAS突變胰腺癌的治療策略，以pH敏感膠束（UPSM）為載體攜帶雷公藤甲素，通過溶酶體pH緩沖抑制溶酶體分解代謝，并快速釋放藥物增強治療KRAS突變型胰腺癌。

另外，由于胰腺癌具有更明顯的腫瘤異質(zhì)性和功能復(fù)雜的間質(zhì)成分，需要進一步研究以了解其生物特性，為精準的新輔助治療指引方向。

4.2 新輔助治療敏感化療藥物的篩選

因胰腺癌組織的高度異質(zhì)性和富含間質(zhì)成份，導(dǎo)致胰腺癌化療的敏感性和有效性不高，目前尚無公認有效的胰腺癌新輔助治療的方案?，F(xiàn)已嘗試將各種化療藥物進行不同的組合，如NCCN推薦的FOLFIRINOX以及聯(lián)合吉西他濱（GEM）的用藥，甚至于上述兩種方案的交替使用，旨在減少耐藥性產(chǎn)生，提高化療的有效性。遺憾的是至今尚無快速有效地篩選敏感化療藥物的方法。

腫瘤液體活檢技術(shù)，可以通過循環(huán)腫瘤細胞、循環(huán)腫瘤細胞基因檢測幫助了解胰腺癌腫瘤的基因信息。根據(jù)患者的基因特點，采用不同的治療方案，間接進行敏感藥物的篩選。如發(fā)現(xiàn)基因hENT、SPARC的異常表達，可考慮使用吉西他濱、白蛋白結(jié)合型紫杉醇類的化療方案；如存在BRCA1/2基因發(fā)生突變時，可選用含鉑類化療方案。同時還能通過動態(tài)觀察循環(huán)細胞、基因類型和數(shù)量的改變，早期預(yù)測治療效果，對反應(yīng)較差的患者及時更改治療方案。

能夠直接觀察腫瘤細胞對化療藥物敏感性的方法主要有兩種：胰腺癌模型人源腫瘤異種移植模型（patient -derived tumor xenograft，PDX）和類器官（organoid）。通過這兩種方法所模擬出的腫瘤細胞是目前與人胰腺腫瘤特異性最類似的，也是最貼近臨床應(yīng)用環(huán)境的，兩者均被美國國立癌癥研究院推薦為腫瘤研究的標(biāo)準模型。

PDX模型是通過將胰腺癌患者的腫瘤樣本直接移植入免疫缺陷小鼠進行培養(yǎng)的實驗?zāi)Ｐ?。在早期?shù)代培養(yǎng)中，PDX模型形成的移植瘤在組織形態(tài)學(xué)及分子生物學(xué)水平上均保持了原腫瘤組織的特性，甚至包括腫瘤組織的異質(zhì)性[36]。研究還發(fā)現(xiàn)PDX模型中的移植瘤在對藥物治療的敏感性方面也與患者的臨床實際大致符合，為臨床化療藥物的選擇起到很好的指導(dǎo)作用。但其缺點在于實驗需求樣本量大、培養(yǎng)耗費時間長及多次傳代后腫瘤內(nèi)部間質(zhì)成分趨向于鼠源化等。PDX模型尚難以常規(guī)應(yīng)用于臨床，需進一步優(yōu)化和探索。在此基礎(chǔ)上我們開展了改良胰腺癌superPDX模型的研究，利用腫瘤穿刺或手術(shù)標(biāo)本，采取改良腫瘤殺傷檢測的方法和判斷標(biāo)準，可以明顯縮短得到培養(yǎng)結(jié)果的時間，大概3周左右即可獲得藥敏結(jié)果，從而指導(dǎo)臨床用藥。初步觀察，其臨床符合率可達70%左右（研究還在進行之中，結(jié)果尚未發(fā)表）。

organoid方法是通過腫瘤細胞三維培養(yǎng)，利用較大的手術(shù)樣本，或穿刺樣本進行構(gòu)建而獲得的腫瘤實驗?zāi)Ｐ汀rganoid在體外培養(yǎng)以及移植入小鼠體內(nèi)形成移植瘤后，其組織形態(tài)學(xué)與原發(fā)腫瘤組織保持了高度的一致性[37]，因此，可以利用胰腺癌常用化療藥物對organoid 進行檢測。結(jié)果顯示，在不同患者的organoid中，化療藥物的敏感性存在明顯不同，而且organoid所顯示出的敏感性與患者臨床實際情況非常符合[38]，說明organoid方法可以作為胰腺癌新輔助化療個體化藥物篩選的有效措施。當(dāng)然，仍需要大規(guī)模的數(shù)據(jù)積累和臨床驗證。

4.3 新輔助治療的展望

目前手術(shù)切除依然是胰腺癌唯一可能獲得根治的治療手段。如何通過合理的治療以提高患者療效、延長患者生存期，一直都是胰腺癌治療的難點。已有的研究表明，術(shù)前新輔助化療可以提高可能切除和伴有高危復(fù)發(fā)因素的可切除胰腺癌患者的R0切除率、延長生存期，基本已達成共識?；煼桨傅倪x擇、周期的選擇、是否聯(lián)合放療、如何準確判斷療效和手術(shù)時機，仍是胰腺癌新輔助治療關(guān)注的焦點問題。

隨著對胰腺癌的生物學(xué)特性及行為的深入認識，基因測序、實驗?zāi)Ｐ图捌渌珳蕶z測手段的誕生，胰腺癌診療定會更加個體化、精細化。同時，隨著許多新型的化療藥物和靶向、免疫治療藥物的出現(xiàn)，通過多中心、大樣本的前瞻性研究，胰腺癌新輔助治療將給患者帶來更佳的療效，從而為更多醫(yī)患所接受。新輔助治療將成為胰腺癌綜合治療中不可或缺的一部分，并最終在提高患者的治療效果、延長患者生存期中起到重要作用。