超聲霧化治療干眼的研究進(jìn)展

徐宇秋，程娟

干眼是以淚液的質(zhì)或量異常引起的淚膜穩(wěn)態(tài)失衡為主要特征，并伴有眼部不適癥狀的多因素眼表疾病。淚膜不穩(wěn)定、淚液滲透壓升高、眼表炎性反應(yīng)和損傷以及神經(jīng)異常是其主要病理生理機(jī)制[1]。臨床表現(xiàn)為眼部干澀、畏光、眼紅、異物感、燒灼感、視物模糊等，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，甚至產(chǎn)生抑郁等心理問(wèn)題[2]。中醫(yī)學(xué)將干眼歸屬于“白澀癥”范疇?！秾徱暚幒穂3]首見(jiàn)其病名，曰：“不腫不赤，爽快不得，沙澀昏蒙，名曰白澀”。由于生活環(huán)境的改變、視頻顯示終端的普及、過(guò)度用眼、空氣污染[4]以及年齡增長(zhǎng)[5]等多種原因，目前世界各國(guó)干眼的發(fā)病率均日益升高。國(guó)內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查[6]顯示，我國(guó)檢出率為6.11%～52.45%。超聲霧化是將藥滴通過(guò)超聲振動(dòng)霧化成微小霧滴，使其懸浮于氣體中形成氣霧劑從而直接、持續(xù)、全面地作用于患眼的角結(jié)膜的一種療法[7]。因超聲霧化治療能保持恒定溫度、濕度和藥物濃度[8]且藥物不含防腐劑，可減少滴眼液的眼表毒性反應(yīng)，并能夠避免肝臟首過(guò)效應(yīng)，現(xiàn)已成為干眼研究和治療的熱點(diǎn)。

1 中藥超聲霧化治療干眼

1.1 單味中藥超聲霧化療法

1.1.1 冰片 具有芳香開竅、消腫解毒之功?，F(xiàn)代藥理研究亦證實(shí)冰片的促滲透作用與其改善角膜上皮細(xì)胞的細(xì)胞膜磷脂排列分子有關(guān)，故冰片可在干眼中藥超聲霧化治療中作為促透劑，促進(jìn)其他藥物透過(guò)皮膚黏膜和角結(jié)膜等[9]。

1.1.2 薄荷 具有疏肝開郁、疏風(fēng)止癢之功。含豐富的揮發(fā)油，外用能使血管收縮，局部產(chǎn)生清涼舒適感，還能麻痹神經(jīng)末梢而止癢，抑制痛覺(jué)神經(jīng)的傳導(dǎo)而止痛，可以有效緩解干眼伴隨產(chǎn)生的眼痛、眼脹、眼癢等癥狀[9]。且能夠促進(jìn)汗腺分泌，可以使粘膜的冷覺(jué)感受器產(chǎn)生冷覺(jué)反射，產(chǎn)生冷感，從而一定程度上緩解干眼的不適癥狀。薄荷的有效成分為揮發(fā)油，而薄荷醇是薄荷油中含量最高的一種成分。蘭頤等[10]研究結(jié)果顯示，適宜濃度的薄荷醇與薄荷油均可促進(jìn)不同藥物有效成分的經(jīng)皮吸收。

1.1.3 密蒙花 有清肝熱，明目退翳之功?！睹貍餮劭讫埬菊摗穂11]中亦有密蒙花治療眼表干燥的論述：“密蒙花散：治風(fēng)氣攻注，兩眼昏暗，眵多羞明。瞼生風(fēng)栗，隱澀難開，或癢或痛，……昏澀隱疼，并暴赤腫疼皆治之”，從花蕾中可提取8種黃酮類化合物，黃酮類化合物與雄激素雜環(huán)多酚類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)相同，能夠與雄激素受體結(jié)合，維持體內(nèi)雄激素正常水平，可以用于治療由雄激素水平降低引起的疾病。眼是性激素的主要靶器官之一，性激素受體廣泛存在于人體的淚腺、瞼板腺及角結(jié)膜組織中，而淚腺作為雄激素的靶器官，其合成及分泌過(guò)程受雄激素水平調(diào)控。Genyan Qin 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，以密蒙花提取物作為滴眼液可以改善淚腺的組織學(xué)和細(xì)胞構(gòu)成，其功效與雄激素局部應(yīng)用相當(dāng)。曾志成等[13]將60例干眼患者分為觀察組和對(duì)照組，觀察組使用中藥密蒙花（密蒙花200 g 煎制成200 ml 藥液） 離子導(dǎo)入聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液治療，每次15 min，隔日1 次；對(duì)照組僅予以玻璃酸鈉滴眼液點(diǎn)眼，治療4 周。治療后2組患者干眼癥狀問(wèn)卷評(píng)分、淚液分泌試驗(yàn)（Schirmer I test，SIT）、淚膜破裂時(shí)間（tear break-up time，BUT）、角膜染色評(píng)分和淚液白細(xì)胞介素-6（interleukin 6，IL-6）、細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1） 表達(dá)與治療前比較均明顯改善，且觀察組均優(yōu)于對(duì)照組。隨訪3 個(gè)月，觀察組復(fù)發(fā)率為14.81%，低于對(duì)照組的39.29%。

1.1.4 鬼針草 具有清熱解毒、散瘀消腫之功。主要成分有黃酮類、有機(jī)酸類、揮發(fā)油類等。黃酮類物質(zhì)為鬼針草的有效成分，通過(guò)抑制白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎癥因子發(fā)揮抗炎作用。楊繼紅等[14]發(fā)現(xiàn)鬼針草水提物能夠有效緩解大鼠雄激素缺乏性干眼，包括減輕淚腺炎癥、改善淚液分泌和淚膜穩(wěn)定性。王黎[15]使用鬼針草超聲霧化治療干眼，療程共4 周，治療組（鬼針草1組予鬼針草150 g 煎得1000ml 藥液；鬼針草2組予300 g 煎得1000ml 藥液。每次取10 ml 加入霧化器）治療前、后在BUT、淚液流量、癥狀積分、角膜敏感度、眼干澀癥狀方面的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且鬼針草2組在延長(zhǎng)BUT 方面優(yōu)于1組。肖衛(wèi)等[16]使用0.05%環(huán)孢素滴眼液聯(lián)合鬼針草霧化（鬼針草150 g 煎得1000 ml 藥液，取10 ml 入霧化器）治療，每天1 次，每次20min，每周3 次。治療2 個(gè)月后總有效率高于對(duì)照組（只予0.05%環(huán)孢素滴眼液治療），角膜熒光素染色(fluorescent test，F(xiàn)L)、BUT、SIT 檢查中，研 究組各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組。

1.1.5 魚腥草 有清熱解毒，利尿消腫之功?，F(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)表明，其具有抗菌、抗病毒、提高機(jī)體免疫力、利尿等作用。史紅霞[17]使用超聲霧化（用20 ml 魚腥草注射液和0.9%氯化鈉注射液霧化治療，每次10 min，每日1 次，2 周為1 個(gè)療程，連續(xù)治療2 個(gè)療程）聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液治療干眼，對(duì)照組僅使用玻璃酸鈉滴眼液治療。治療后，試驗(yàn)組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 中藥復(fù)方超聲霧化療法

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為干眼的基本病機(jī)為肝腎陰虛，津液虧損。肝開竅于目，淚為肝之液，腎主津液，潤(rùn)養(yǎng)目珠；若肝腎陰虛，虛火上炎，灼津耗液，則生化乏源，淚液分泌減少，目失濡潤(rùn)而干澀不適。故當(dāng)滋陰潤(rùn)燥，補(bǔ)益肝腎為主。童毅等[18]將干眼患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，治療組予滋陰潤(rùn)目方霧化治療（鐵皮石斛10 g、沙參10 g、白芍10 g、麥門冬15 g、冰片1 g，煎得100 ml 藥液，取20 ml 入超聲霧化器，每次8 min，每日1次）；對(duì)照組給予新淚然滴眼液點(diǎn)眼。治療28 d 后觀察組主要臨床癥狀明顯改善。周蓓等[19]采用銀耳霧化液（金銀花15 g、蒼耳子10 g、麥門冬10 g、冰片0.3 g，煎得藥液150 ml，取液20 ml 超聲霧化治療，每次15 min，每日1 次）超聲霧化治療干眼；對(duì)照組使用生理鹽水超聲霧化治療。7 d 為1 個(gè)療程，共治療2 個(gè)療程。治療后觀察組眼部干澀、異物感、分泌物增加癥狀改善率分別為65.38%、76.46%、75.00%，明顯高于對(duì)照組的30.77%、25.00%、10.00%。張曉等[20]將95例干眼患者分為中藥內(nèi)服加原液超聲霧化治療組和愛(ài)麗滴眼液對(duì)照組。治療組處方為：生地黃6 g、麥門冬9 g、玄參9 g、白芍5 g、牡丹皮5 g、浙貝母5 g、生甘草3 g、薄荷3 g，煎得200 ml 藥液，150 ml 口服，50 ml 進(jìn)行超聲霧化治療，每次20 min，每日1次。2 周為1 個(gè)療程，治療2 個(gè)療程。治療后治療組BUT、SIT、FL 及癥狀積分均優(yōu)于對(duì)照組，總有效率治療組96.08%高于對(duì)照組75.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

中藥超聲霧化治療后，患者的主要癥狀明顯緩解，BUT延長(zhǎng)。推測(cè)中藥是通過(guò)抑菌、抗炎、抗過(guò)敏、抑制變態(tài)反應(yīng)、降低炎癥早期的毛細(xì)血管通透性，減少滲出性水腫，起到改善患者眼表環(huán)境的作用，達(dá)到治療目的。

2 西藥超聲霧化療法

西醫(yī)認(rèn)為干眼與生活環(huán)境的改變、過(guò)度用眼、炎癥反應(yīng)以及年齡等因素有關(guān)。治療主要以改善眼局部環(huán)境，緩解眼部干澀、灼熱感等不適癥狀為主。西藥超聲霧化治療干眼能增加藥物與角結(jié)膜的接觸面積、使藥物直接滲透至眼表，且藥物在結(jié)膜囊內(nèi)停留較長(zhǎng)時(shí)間，以增強(qiáng)藥效，同時(shí)還使眼部保持濕潤(rùn)狀態(tài)，較快改善患者患者眼部不適癥狀，提高生活質(zhì)量。

2.1 維生素A

維生素A 是脂溶性化合物，對(duì)維持和分化角膜上皮有重要作用，可以有效地維持角結(jié)膜上皮的正常生長(zhǎng)代謝，使角結(jié)膜上皮避免角質(zhì)化，一定程度上逆轉(zhuǎn)其鱗狀化生，重新轉(zhuǎn)化為分泌上皮，促進(jìn)黏蛋白的分泌。而黏蛋白位于淚膜內(nèi)層，為高分子量糖蛋白，由眼表上皮細(xì)胞和淚腺細(xì)胞合成，可起到濕潤(rùn)眼表、防止微生物入侵的作用[21]。王朝暉[22]將視網(wǎng)膜脫離手術(shù)后發(fā)生干眼的患者148例隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，觀察組患者接受羥糖苷滴眼液和維生素A 棕櫚酸酯凝膠治療，對(duì)照組用羥糖苷滴眼液治療。連續(xù)治療2 周，治療后觀察組BUT、SIT 均明顯優(yōu)于對(duì)照組，觀察組總有效率97.29%，高于對(duì)照組81.09%。陸椏媛等[23]研究發(fā)現(xiàn)玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合維生素A 棕櫚酸酯眼用凝膠能在一定程度上緩解干眼癥狀，穩(wěn)定淚膜，降低淚液炎癥因子水平。

2.2 玻璃酸鈉滴眼液

劉靜等[24]采用對(duì)照組瞼板腺按摩治療干眼，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用玻璃酸鈉滴眼液超聲霧化治療 （10 ml 生理鹽水加2 ml 玻璃酸鈉滴眼液，藥液濃度約為16.67%，每次15～20 min，每周2 次），連續(xù)治療4 周。治療后觀察組總有效率95.38%，高于對(duì)照組總有效率81.54%，且BUT、SIT 均優(yōu)于治療前和對(duì)照組。

2.3 環(huán)孢霉素A

結(jié)膜上皮細(xì)胞的加速凋亡是干眼發(fā)病的一個(gè)重要因素。環(huán)孢霉素A（Cyclosporin A，CsA）可抑制結(jié)膜上皮的凋亡，改善結(jié)膜上皮細(xì)胞的功能，故CsA 可針對(duì)其發(fā)病機(jī)理治療干眼。韓樹梅等[25]研究發(fā)現(xiàn)0.05%CsA 滴眼液對(duì)準(zhǔn)分子激光角膜原位磨鑲術(shù)（laser in situ keratomileusis，LASIK）術(shù)后干眼有積極治療作用。Fen-Dui Zhang 等[26]認(rèn)為0.05%CsA 滴眼液可促進(jìn)干眼大鼠淚液蛋白表達(dá)，改善干眼的癥狀和體征。有研究[27-28]表明濃度為0.05%和0.10%的CsA 療效基本等同，且低濃度環(huán)孢素對(duì)眼的刺激性小，具有良好的安全性和耐受性。

3 中西醫(yī)聯(lián)合超聲霧化療法

在干眼的治療中，西藥治療更針對(duì)疾病的癥狀和體征，而中藥復(fù)方湯劑能夠根據(jù)干眼的病因或是誘導(dǎo)其發(fā)生的原發(fā)性疾病，從整體出發(fā)、辨證論治、隨癥加減、防治并重，使得氣血調(diào)和，陰陽(yáng)平衡，則“正氣存內(nèi)，邪不可干”。中西藥聯(lián)合超聲霧化治療干眼能減少滴眼液的使用品種和用藥次數(shù)，減輕其副作用的發(fā)生，更重要的是標(biāo)本兼治，提高生活質(zhì)量。李建良等[29]采用自擬舒眼方煎劑超聲霧化治療干眼。觀察組予玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合自擬舒眼方煎劑超聲霧化治療。方藥組成：野菊花15 g、決明子15 g、槐花10 g、薄荷后下6 g，冰片2 g。煎 得藥液100 ml，取用10 ml 加生理鹽水20 ml 稀釋后調(diào)勻，每次10 min，每日2 次；對(duì)照組予玻璃酸鈉滴眼液點(diǎn)眼。10 d 為1 個(gè)療程，治療2 個(gè)療程后，觀察組總有效率為90.00%，明顯高于對(duì)照組65.00%。李建良等[30]將白內(nèi)障超聲乳化術(shù)后診斷為干眼的60例患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，對(duì)照組予玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合貝復(fù)舒眼用凝膠治療，治療組在此基礎(chǔ)上加用自擬舒眼方煎劑超聲霧化治療，組成同上，治療方法療程同上。治療后治療組總有效率95.00%明顯高于對(duì)照組77.00%。治療組SIT、BUT 較對(duì)照組改善顯著。

楊雪艷等[31]用杞菊地黃湯內(nèi)服聯(lián)合原液超聲霧化治療圍絕經(jīng)期干眼患者30例，觀察組予羥糖苷滴眼液滴眼治療，治療組在觀察組的基礎(chǔ)上內(nèi)服杞菊地黃湯聯(lián)合原液超聲霧化治療，處方：熟地黃20 g、山藥15 g、菊花15 g、枸杞子15 g，茯苓12 g、牡丹皮12 g、山萸肉10 g、澤瀉10 g、密蒙花10 g。取原液10 ml 放入超聲霧化器中，剩余口服。每日1 次，7 d 為1個(gè)療程，治療4 個(gè)療程后，治療組的BUT、SIT、FL 積分、主觀癥狀積分較觀察組改善顯著。

呂慧驗(yàn)等[32]將干眼患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組使用玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合聚乙二醇滴眼液點(diǎn)眼治療，并予熱敷；觀察組在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上，將熱敷改為中藥超聲霧化治療，處方：黃連9 g、黃柏9 g、黃芩9 g、當(dāng)歸12 g、牡丹皮12 g、生地黃12 g、菊花10 g。煎得藥液100 ml 放入超聲霧化器中，霧化溫度控制在41℃～43℃，每次15 min，每日1 次。治療1 個(gè)月后，觀察組瞼板腺功能障礙評(píng)分低于對(duì)照組，觀察組總有效率82.50%高于對(duì)照組55.26%。

4 超聲霧化聯(lián)合物理治療療法

物理治療是采用非侵入性、非藥物性的治療來(lái)恢復(fù)身體原有的生理功能的一種療法。針對(duì)瞼板腺功能障礙型性干眼的常用物理治療有熱敷、按摩瞼板腺和清潔擦洗等。在自訴有眼部不適的患者中，約有60.00%的人存在不同程度的瞼板腺功能障礙[33]。瞼板腺功能受損可導(dǎo)致合成和分泌脂質(zhì)障礙，破壞淚膜結(jié)構(gòu)，使其穩(wěn)定性下降，淚液蒸發(fā)過(guò)快，從而引發(fā)干眼。黃靜等[34]將105例瞼板腺功能障礙合并蒸發(fā)過(guò)強(qiáng)性干眼患者分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組清潔瞼緣皮膚，再施以左氧氟沙星滴眼液和重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子滴眼液治療；觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予以0.9%氯化鈉注射液5 ml超聲霧化，每次10 min，每日1 次及中藥熱奄包聯(lián)合瞼板腺按摩治療。2組治療3 周后的BUT、瞼緣異常評(píng)分、眼表疾病指數(shù)量表(ocular surface disease index，OSDI)評(píng)分均較治療前有所改善，但觀察組的改善更為明顯。觀察組治療總有效率96.23%，高于對(duì)照組的82.69%。蘇雨輝等[35]將198例瞼板腺功能障礙患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。觀察組采用自擬祛風(fēng)清熱潤(rùn)燥方超聲霧化聯(lián)合瞼板腺按摩治療，處方：桑葉10 g、連翹10 g、決明子10 g、白蒺藜10 g、密蒙花10 g、赤芍藥10 g、川芎10 g、麥門冬10 g。每次20 min，每日1 次。對(duì)照組予妥布霉素地塞米松滴眼液、玻璃酸鈉滴眼液點(diǎn)眼治療。2周為1 個(gè)療程，治療3 個(gè)療程后觀察組的熒光素染色FL、BUT、主要癥狀均較對(duì)照組改善明顯。黃潔等[36]采用明目液（野菊花20 g、蒲公英30 g、黃芩20 g、車前草30 g、白鮮皮20 g、五倍子10 g）霧化治療、熱敷（45℃左右）聯(lián)合人工淚液和妥布霉素地塞米松眼膏治療瞼板腺功能障礙，能夠提高患者淚膜的穩(wěn)定性及促進(jìn)角膜上皮的修復(fù)。

5 超聲霧化的溫度控制

超聲霧化治療干眼的藥液蒸汽溫度也是操作的關(guān)鍵點(diǎn)。呂慧驗(yàn)等[37]認(rèn)為正常瞼板腺分泌物溫度在32℃～40℃范圍內(nèi)，嚴(yán)重堵塞的瞼板腺可以有相對(duì)較高的融化溫度，因此物理療法所要求的溫度是治療的關(guān)鍵因素。而瞼板腺功能障礙是蒸發(fā)過(guò)強(qiáng)型干眼最重要的病因，故干眼治療的超聲霧化儀最佳熏蒸溫度為40℃～43℃左右。呂孝平等[38]超聲霧化治療干眼的藥液蒸汽溫度控制在40℃左右。鐘平[39]則將溫度控制為30℃～40℃。

6 展望

綜上所述，超聲霧化可以使藥物發(fā)揮更好的作用，避免長(zhǎng)期局部點(diǎn)眼藥可能產(chǎn)生的依賴性和副作用，避免內(nèi)服藥對(duì)全身產(chǎn)生的不良影響，不添加防腐劑，降低滴眼劑的眼表毒性反應(yīng)，有不良反應(yīng)小、起效快、無(wú)痛苦、使用方便等優(yōu)點(diǎn)，已成為干眼的研究和治療的熱點(diǎn)。但本方法禁用于出血性眼病、急性結(jié)膜炎、葡萄膜炎急性期、青光眼、眼部外傷、腫脹瘀血、皮膚過(guò)敏、孕婦。若發(fā)現(xiàn)眼睛有過(guò)敏、充血、發(fā)癢等現(xiàn)象應(yīng)立即停止使用。

目前國(guó)內(nèi)對(duì)超聲霧化療法標(biāo)準(zhǔn)化方面的研究較少，沒(méi)有一套完善的操作規(guī)程。超聲霧化療法縮短了病程，提高了治愈率，提高干眼患者的生活質(zhì)量，減輕家庭及社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，目前已成為一種較為受歡迎的治療手段，但其藥物選擇、制劑濃度、治療時(shí)間等尚需進(jìn)一步的研究完善。