血清胱抑素C、同型半胱氨酸與頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊相關(guān)性的研究進(jìn)展

陳 艷 劉雙喜 譚敦勇 舒聞?wù)?/p>

1.吉首大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，湖南吉首 416099；2.吉首大學(xué)附屬第四醫(yī)院 懷化市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南懷化 418000

頸動(dòng)脈是人體動(dòng)脈血管中易早期出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化的動(dòng)脈[1]。頸動(dòng)脈粥樣硬化是人體最常見和最重要的動(dòng)脈硬化性血管病[2]，同時(shí)也是大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]；是由多因素導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)性疾病，炎癥貫穿于頸動(dòng)脈粥樣硬化形成的全過(guò)程，同時(shí)也是腦血管疾病的主要病理機(jī)制，因此預(yù)防腦梗死的關(guān)鍵是預(yù)防頸動(dòng)脈粥樣斑塊形成與發(fā)展。多數(shù)情況下，不穩(wěn)定斑塊（易損斑塊）才是引起腦梗死的極高危因素，目前許多研究[4-6]認(rèn)為血清胱抑素C（cystatin C，Cyst-C）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）與頸動(dòng)脈粥樣硬化具有一定程度的相關(guān)性，然而與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的性質(zhì)仍有爭(zhēng)議，其相關(guān)病理生理機(jī)制尚不明確，筆者綜述了近年來(lái)血清Cyst-C、Hcy 與頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的相關(guān)性。

1 Cyst-C 與頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊關(guān)系的研究

1.1 Cyst-C 的生物學(xué)活性

Cyst-C 是內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族成員之一，是一種小分子堿性分泌性非糖基化蛋白，在人體有核細(xì)胞中均有表達(dá)，不受炎性因子等因素影響。Cyst-C 主要分布在人體體液中，其中以腦脊液、精液中含量最高[7]。腎臟是唯一清除Cyst-C 的器官，有研究[8-9]顯示，Cyst-C 是早期評(píng)估腎小球?yàn)V過(guò)率最精確的指標(biāo)之一，同時(shí)Cyst-C 在炎癥的發(fā)生發(fā)展、腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[10]以及心腦血管疾病等的病理、生理過(guò)程中起重要作用[11]。Cyst-C 的主要生理功能是調(diào)控半胱氨酸蛋白酶的生理活性，半胱氨酸蛋白酶與Cyst-C 的平衡在人體中是一種重要的保護(hù)機(jī)制。Cyst-C 也參與炎癥反應(yīng)，影響中性粒細(xì)胞的遷移，降低酶和激素前體的活性，參與細(xì)胞外基質(zhì)（extra cellular matrix，ECM）的產(chǎn)生與分解，維持血管壁蛋白酶和抗蛋白酶的動(dòng)態(tài)平衡。

1.2 Cyst-C 參與頸動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制

頸動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理機(jī)制十分復(fù)雜，主要是細(xì)胞外基質(zhì)和血管的重塑，炎癥反應(yīng)是加速頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要因素。多項(xiàng)研究得出結(jié)論[12-13]Cyst-C 與頸動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，參與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和消退，其可能的病理生理機(jī)制包括：①血管壁平滑肌與血液的保護(hù)屏障是血管內(nèi)皮細(xì)胞。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管平滑肌細(xì)胞缺失和內(nèi)膜增厚是形成頸動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)，研究[14-15]顯示，Cyst-C在內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞上均有表達(dá)，Cyst-C 能抑制單核細(xì)胞遷移，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，單核細(xì)胞變成巨噬細(xì)胞，Cyst-C 表達(dá)受到抑制，組織蛋白酶在激活的單核細(xì)胞上過(guò)度表達(dá)，此時(shí)Cyst-C 與組織蛋白酶表達(dá)水平失衡，從而促進(jìn)頸動(dòng)脈粥樣硬化形成；②人體處于病理狀態(tài)時(shí)，大量Cyst-C 被釋放，Cyst-C 不僅調(diào)控壞死細(xì)胞和炎癥細(xì)胞釋放出來(lái)的組織半胱氨酸蛋白酶活性，致動(dòng)脈壁蛋白溶解酶和抗蛋白溶解酶動(dòng)態(tài)平衡被破壞，也參與ECM 的產(chǎn)生和降解，與ECM 重塑息息相關(guān)[16]；③高水平Cyst-C 促進(jìn)中性粒細(xì)胞的吞噬作用，增加粒細(xì)胞的趨化性和侵襲性[15，17]，也加速各種細(xì)胞因子及炎性因子的釋放，上述炎癥介質(zhì)可刺激血管平滑肌分泌過(guò)多的半胱氨蛋白酶，造成血管壁外基質(zhì)損傷，加速頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。Bengtsson 等[18]通過(guò)構(gòu)建Cyst-C 與載脂蛋白E 雙缺陷的小鼠頸動(dòng)脈粥樣硬化模型顯示，Cyst-C 與載脂蛋白E 雙缺陷的小鼠其瓣膜下斑塊較單純載脂蛋白E 缺陷的小鼠更大，提示Cyst-C 與頸動(dòng)脈粥樣硬化形成相關(guān)，這與Sukhova 等[19-20]學(xué)者的觀點(diǎn)一致。

1.3 Cyst-C 與頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的相關(guān)性

Cyst-C 參與頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的形成，包括以下幾個(gè)方面：①當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞被激活，會(huì)釋放組織蛋白酶，ECM 被大量降解，大量Cyst-C 被消耗以抑制上述組織蛋白酶的過(guò)度表達(dá)，因此，頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊處Cyst-C 水平是下降的，機(jī)體調(diào)節(jié)機(jī)制導(dǎo)致其他血管合成更多Cyst-C，其人體血清Cyst-C 處于高水平，即高水平血清Cyst-C與頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊相關(guān)。②當(dāng)Cyst-C 與組織蛋白酶失衡時(shí)，單核細(xì)胞的Cyst-C 表達(dá)下降，頸動(dòng)脈斑塊的纖維帽細(xì)胞基質(zhì)降解增多，導(dǎo)致頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊形成[21]。③早期頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊患者中超敏C 反應(yīng)蛋白（hyper sensitive C-reactivep rotein，hs-CRP）處于高水平，CRP 與Cyst-C 成正相關(guān)，兩者相互影響加重炎癥反應(yīng)，更進(jìn)一步促進(jìn)頸動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定[22]；有研究[23]通過(guò)建立小鼠的頸動(dòng)脈粥樣硬化模型實(shí)驗(yàn)顯示，Cyst-C 主要是抑制膠原蛋白降解組織半胱氨酸蛋白酶，當(dāng)半胱氨酸蛋白酶增加和內(nèi)源性Cyst-C 水平降低，導(dǎo)致動(dòng)脈壁的基質(zhì)降解，內(nèi)膜細(xì)胞膠原蛋白含量改變，使細(xì)胞外基質(zhì)保護(hù)作用減弱，促進(jìn)脂質(zhì)聚集，形成頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊。Bengtsson 等[18]研究顯示，Cyst-C與膠原蛋白和彈性蛋白之間成正相關(guān)，其通過(guò)膠原蛋白和彈性蛋白可以維持頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定，高水平Cyst-C 促進(jìn)頸動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊的形成，與多項(xiàng)研究[7，24-25]顯示不穩(wěn)定斑塊組血清中的Cyst-C 濃度高于穩(wěn)定斑塊組結(jié)果相一致。

2 Hcy 與頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊關(guān)系的研究

2.1 Hcy 的生物學(xué)活性

Hcy 主要是在肌肉和肝臟中生成的具有細(xì)胞毒性的含硫氨基酸，人體內(nèi)Hcy 主要來(lái)源是從食物中攝取蛋氨酸，同時(shí)其為蛋氨酸與半胱氨酸代謝過(guò)程中一個(gè)不可缺少的中間產(chǎn)物，人體內(nèi)Hcy 有兩種重要的代謝途徑，一種途徑是通過(guò)甲基化形成蛋氨酸與絲氨酸，同時(shí)在葉酸、維生素B12、維生素B6等輔助因子的作用下，通過(guò)縮合反應(yīng)變成胺硫醚[26]，另一種途徑通過(guò)5-甲基四氫葉酸甲基轉(zhuǎn)換酶或甜菜堿-同型半胱氨酸轉(zhuǎn)換酶催化Hcy 轉(zhuǎn)化為甲硫氨酸，維持著體內(nèi)的甲基化和抗氧化。

2.2 Hcy 參與頸動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制

Hcy 水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化形成相關(guān)，其可能的機(jī)制包括：①高水平的Hcy 可能通過(guò)氧自由基介導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，分別以兩種途徑導(dǎo)致頸動(dòng)脈粥樣硬化，一種途徑是損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，既可以促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖，增加泡沫細(xì)胞的形成，也能破壞血管壁彈力層和膠原纖維[27]，形成頸動(dòng)脈粥樣硬化；另一種途徑為Hcy 自身的氧化作用產(chǎn)生氧自由基，使具有清除氧自由基的酶活性降低，導(dǎo)致血管細(xì)胞和組織的活性氧種類增多，通過(guò)影響脂質(zhì)代謝，導(dǎo)致頸動(dòng)脈粥樣硬化及其斑塊的形成。②血小板的聚集性受到血漿中同型半胱氨酸及其衍生物的影響，體內(nèi)內(nèi)源性一氧化氮（NO）活性下降，從而促進(jìn)血栓調(diào)節(jié)因子的表達(dá)，并激活蛋白C 及凝血因子，干擾組織型纖溶酶原激活物的結(jié)合，促進(jìn)頸動(dòng)脈粥樣硬化[28]。

2.3 Hcy 與頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的相關(guān)性

Hcy 參與頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的形成，包括以下幾個(gè)方面：①高水平Hcy 損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞引起凝血功能和纖溶功能障礙，同時(shí)激活并釋放大量炎癥因子，影響血小板聚集、平滑肌細(xì)胞大量增殖、頸動(dòng)脈內(nèi)膜表面潰瘍，最后導(dǎo)致頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊形成。當(dāng)血清Hcy 濃度增高時(shí)，炎性反應(yīng)增強(qiáng)，氧化應(yīng)激及細(xì)胞質(zhì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激活、免疫反應(yīng)產(chǎn)生，這些均能損傷內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能，引起頸動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定。②高水平Hcy增加了頸動(dòng)脈內(nèi)膜的微生物與低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）的聚集和復(fù)合，形成微生物L(fēng)DL聚集體，同時(shí)被氧化的LDL 加速微生物聚集體進(jìn)一步增大，導(dǎo)致動(dòng)脈壁的血管滋養(yǎng)管被阻塞，血管滋養(yǎng)管缺血、壞死形成微膿腫，最后頸動(dòng)脈內(nèi)膜處的微膿腫破裂形成不穩(wěn)定斑塊[29]。多項(xiàng)研究[30-32]顯示，不同穩(wěn)定性的頸動(dòng)脈斑塊中Hcy 表達(dá)不同，即高水平Hcy與頸動(dòng)脈斑塊易損性成正相關(guān)，與Dietrich 等[33-34]研究一致，有學(xué)者認(rèn)為高水平Hcy 可能導(dǎo)致頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的形成[35]。

3 小結(jié)與展望

高水平Cyst-C 可影響Hcy 水平，兩者相互影響，共同促進(jìn)頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的形成[36]。研究顯示，高水平Hcy 能增加大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，兩血清學(xué)指標(biāo)皆與大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死相關(guān)[35]。目前維生素B12、維生素B6、葉酸可降低人體血清Hcy 水平，研究顯示，他汀類藥物可通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)降低血清Cyst-C 水平，纈沙坦可通過(guò)對(duì)腎臟保護(hù)作用降低體內(nèi)血清Cyst-C 水平，從而抑制或者減緩頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的形成全過(guò)程[37-38]。依據(jù)急性缺血性腦卒中試驗(yàn)（TOAST）分型，大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死發(fā)病率最高，對(duì)于大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死主要強(qiáng)調(diào)頸動(dòng)脈斑塊形成和不穩(wěn)定斑塊的重要性[39]。因此，明確Hcy、Cyst-C 與頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊形成與發(fā)展的相關(guān)機(jī)制，可為防治大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死提供新的治療方向。

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2019年11月29日