基于線粒體能量代謝障礙探討從脾論治抑郁癥的機(jī)理

李文慧 李陽 于姚 高維 郭蓉娟

抑郁癥又稱抑郁障礙，是以持久的情緒低沉、思維遲緩、興趣喪失及意志活動(dòng)減退為主要臨床特征的一類心境障礙，可有殘留癥狀或轉(zhuǎn)為慢性，具有反復(fù)發(fā)作的傾向，自殺率高達(dá)10%～15%[1]。2017年世界衛(wèi)生組織最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，全球抑郁癥患者約有3.22億，患病率達(dá)4.4%，而我國抑郁癥患病率約為4.2%[2]。隨著社會(huì)發(fā)展、生活節(jié)奏增快、壓力增大，抑郁癥的發(fā)病率、致殘率、自殺率均呈明顯上升趨勢。然而抑郁癥的發(fā)病機(jī)制尚未明確，近年來國內(nèi)外諸多研究表明線粒體能量代謝障礙可能是其發(fā)病的重要機(jī)制[3-5]。中醫(yī)理論認(rèn)為脾為氣血生化之源、倉廩之官，為人體后天之本；而線粒體作為人體的“能量加工廠”，具有能量代謝、調(diào)節(jié)活性氧信號(hào)、Ca2+穩(wěn)態(tài)和凋亡等多種生理功能。脾與線粒體的生理功能極為相似，是生命活動(dòng)的能量源泉，本研究旨在從線粒體能量代謝障礙角度探討從脾論治抑郁癥的機(jī)理。

1 脾是抑郁癥的重要病變臟腑

1.1 脾藏意主思

《素問·宣明五氣篇》曰“心藏神，肺藏魄，肝藏魂，脾藏意，腎藏志”，目前多數(shù)學(xué)者從記憶、思維、注意來論述“意”。《靈樞·本神》曰“心有所憶謂之意”“脾藏營，營舍意”，二者表明意發(fā)于心，由脾所藏，依靠脾胃運(yùn)化的營血所養(yǎng)。意是神志活動(dòng)的起始環(huán)節(jié)和初步印象，思則是認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步深化。《靈樞·本神》曰“因志而存變謂之思”，思即思考、思慮。紀(jì)立金[6]認(rèn)為思應(yīng)當(dāng)從兩個(gè)層面認(rèn)識(shí)，一者為認(rèn)知，主要指脾藏意；一者為情志，主要指脾在志為思，而情志之思屬于七情的范疇。《靈樞·本神》記載“脾愁憂而不解則傷意，意傷則悗亂，四肢不舉”，脾藏意主思異常，則可出現(xiàn)注意力不集中、反應(yīng)遲鈍、腹脹納呆、便溏等郁證表現(xiàn)，故思則氣結(jié)傷脾為郁證發(fā)病之關(guān)鍵。

1.2 脾主運(yùn)化

脾主運(yùn)化，為氣血生化之源、后天之本?！端貑枴そ?jīng)脈別論篇》謂之“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺”。飲食入于胃，經(jīng)脾胃之運(yùn)化腐熟、小腸之泌別清濁后，清氣及水谷精微化生為氣血津液，由脾之升清、肺之宣發(fā)輸布于臟腑經(jīng)絡(luò)、四肢百骸、皮毛筋肉，營養(yǎng)全身，維持一切生命活動(dòng)的正常進(jìn)行?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論篇》云“血有余則怒，不足則恐”“肺朝百脈，輸精于皮毛，毛脈合精，行氣于府，府精神明，留于四臟，氣歸于權(quán)衡”，氣血津液為腦產(chǎn)生正常的神志活動(dòng)及情志反應(yīng)提供物質(zhì)基礎(chǔ)，以保持神府清明、精神健旺、思維敏捷、情志調(diào)達(dá)。若飲食失節(jié)、思慮勞神過度等損傷脾胃，致使脾失健運(yùn)，精氣血津液生化乏源，腦髓失于濡養(yǎng)，神機(jī)失于清靈，從而影響正常的學(xué)習(xí)、記憶、情緒反應(yīng)等功能，表現(xiàn)為神疲乏力、精神萎靡、注意力不集中、反應(yīng)遲鈍、反應(yīng)呆滯、情志低沉等。脾虛日久，水液積聚為濕為痰，痰濕隨氣機(jī)升降可至全身任何部位，上至腦竅，蒙蔽元神或痰郁化火，同樣可引起神疲志消、反應(yīng)呆滯等郁證表現(xiàn)。由此可見，脾虛運(yùn)化失司是導(dǎo)致抑郁癥的重要病機(jī)。

1.3 脾胃為氣機(jī)升降之樞紐

郁證是與心身相關(guān)的情志疾病，由于情志不舒、氣機(jī)郁滯所致。《素問·舉痛論篇》曰：“怒則氣上，喜則氣緩，悲則氣消，恐則氣下，驚則氣亂，思則氣結(jié)。”表明情志致病，以臟腑氣機(jī)失調(diào)為先。反之，氣機(jī)失調(diào)也可致郁，正如《醫(yī)方論越鞠丸》云：“凡郁病必先氣病，氣得疏通，郁于何有？”明代著名醫(yī)家戴思恭主張中焦致郁學(xué)說，“而過于中者，其中氣則常先四臟，一有不平，則中氣不得其和而先郁”，所以“中焦致郁多也”。脾胃同居中焦，脾主升，胃主降，共為全身氣機(jī)升降之樞紐。脾胃升降正常，則全身臟腑功能協(xié)調(diào)，情志條達(dá)；若中焦氣機(jī)不利，則諸臟腑氣機(jī)郁滯，情志不舒，發(fā)而為郁。

1.4 脾主肌肉、四肢

《黃帝內(nèi)經(jīng)素問集注·五臟生成》中言“脾主運(yùn)化水谷之精，以養(yǎng)肌肉，故主肉”，《素問·太陰陽明論篇》提及“四肢皆稟氣于胃，而不得至經(jīng)，必因于脾，乃得稟也”，均表明脾所化生之精氣，能布散到肌肉而發(fā)揮滋養(yǎng)作用，以維持肌肉的生理功能及四肢的正?；顒?dòng)，即所謂的“脾主肌肉而實(shí)四肢”。若脾病不能為胃行津液，水谷精微不能輸布、充養(yǎng)周身，即脾主四肢肌肉失常，則可見倦怠嗜臥、四肢無力、肌肉遲緩、頭身困重等抑郁癥軀體癥狀，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了脾在抑郁癥發(fā)生發(fā)展過程中的重要作用。

2 線粒體能量代謝障礙與抑郁癥的相關(guān)性

迄今為止，抑郁癥確切的發(fā)病機(jī)制尚不清晰，目前研究主要集中在單胺遞質(zhì)假說、谷氨酸受體假說、下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)軸功能失調(diào)等，越來越多的學(xué)者認(rèn)識(shí)到線粒體損傷導(dǎo)致的能量代謝障礙可能是抑郁癥的關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制。由于線粒體的主要功能是產(chǎn)生三磷酸核苷(actual time of penetration,ATP)為細(xì)胞提供能量，所以線粒體能量代謝障礙主要影響的是一些能量需求比較大的器官(如腦和肌肉系統(tǒng))。腦是人體能量代謝最活躍的器官，腦能量的儲(chǔ)備形式有ATP和肌酸磷酸兩種形式，而以并不能在細(xì)胞中儲(chǔ)存的ATP為最重要的形式[7-8]。

神經(jīng)元主要從線粒體氧化磷酸化及糖酵解過程中獲取能量，若氧化磷酸化被破壞，ATP的產(chǎn)生減少，能量代謝受損，神經(jīng)元無法滿足其能量需求，各種生理功能發(fā)生改變從而產(chǎn)生病理變化，與抑郁癥相關(guān)[9]。Sabunciyan S等[10]同樣通過基因芯片研究證實(shí)抑郁癥患者線粒體數(shù)目明顯減少，并且大量出現(xiàn)氧化磷酸化功能異常，ATP合成明顯減少，影響神經(jīng)元的正常功能。此外，抑郁患者出現(xiàn)線粒體能量代謝障礙從遺傳控制學(xué)得到了證實(shí)，Tsuji Noa等[11]檢測了44例重度抑郁患者外周血樣本中線粒體DNA拷貝數(shù)(mtDNAcn)重度抑郁患者的mtDNAcn明顯高于健康對(duì)照組。因此，線粒體能量障礙可能是探索抑郁癥發(fā)病機(jī)制的重要突破口，為臨床治療抑郁癥提供新的思路。

3 抑郁癥脾虛病機(jī)與線粒體能量代謝障礙密切相關(guān)

脾主運(yùn)化，化生水谷精微，上輸心肺，布散全身，補(bǔ)充五臟之氣，營養(yǎng)機(jī)體，為氣血生化之源、五臟六腑之本?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，與脾功能有異曲同工之處的線粒體遍布全身，是細(xì)胞進(jìn)行生物氧化和能量轉(zhuǎn)換的主要場所，將糖類、脂肪及蛋白質(zhì)通過氧化磷酸化釋放ATP為生命活動(dòng)提供動(dòng)力，是機(jī)體的動(dòng)力源泉，故學(xué)者們達(dá)成共識(shí)：西醫(yī)中的線粒體相當(dāng)于中醫(yī)學(xué)中的脾[12]。病理方面，脾虛可影響全身臟腑導(dǎo)致相關(guān)疾病，通過線粒體表現(xiàn)出來；或脾虛導(dǎo)致相關(guān)臟腑的線粒體結(jié)構(gòu)及功能異常，引起臟腑病變[13]。抑郁癥患者除情緒低落、思維遲緩等情緒及認(rèn)知發(fā)生改變外，往往伴隨著復(fù)雜、多系統(tǒng)低動(dòng)力軀體癥狀，如極度疲勞、四肢酸楚、消化不良等，與脾虛表現(xiàn)高度一致。脾虛失于升清的本質(zhì)是能量代謝障礙，能量代謝障礙是抑郁癥重要的發(fā)病機(jī)制，線粒體是細(xì)胞進(jìn)行能量代謝的主要部位，因此脾虛、能量代謝失常是線粒體功能障礙導(dǎo)致抑郁癥發(fā)病的中醫(yī)病機(jī)[14-15]。

筆者團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，慢性應(yīng)激8周后，大鼠脾臟線粒體的結(jié)構(gòu)明顯損傷，呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ的活性均顯著下降，線粒體膜電位及ATP含量顯著降低，氧化磷酸化受損，脾臟能量代謝出現(xiàn)障礙[15]；肝郁脾虛證抑郁大鼠肝組織內(nèi)呼吸鏈復(fù)合體I、III、IV含量及Ca-Mg-ATP酶含量降低，ATP合成減少[16]，表明線粒體發(fā)生結(jié)構(gòu)損傷及能量代謝障礙；電鏡下觀察到抑郁大鼠海馬CA3區(qū)及骨骼肌線粒體數(shù)目減少，內(nèi)嵴排列紊亂神志溶解消失，基質(zhì)疏松，線粒體腫脹明顯且部分空泡變性，核膜結(jié)構(gòu)模糊不清[3]，可解釋抑郁癥患者出現(xiàn)倦怠乏力、肌肉酸楚等軀體癥狀。綜上，抑郁癥脾虛病機(jī)與線粒體能量障礙密切相關(guān)。若線粒體功能正常，則生命活動(dòng)正常，即所謂的“四季脾旺不受邪”；若線粒體功能異常，則引起相應(yīng)器官或系統(tǒng)功能減退甚至衰竭，即“有胃氣則生，無胃氣則死”[17]。

4 從脾論治抑郁癥

4.1 醒脾解郁法治療抑郁癥

抑郁癥的中醫(yī)治療，傳統(tǒng)多從“肝郁”立論，重在疏肝行氣，雖然有顯著的臨床療效，但在郁證病因病機(jī)、臨床療效進(jìn)一步提升等方面的研究遇到了瓶頸。針對(duì)這一現(xiàn)狀，越來越多的研究表明以脾為靶點(diǎn)為治療抑郁癥打開了新的局面。王永炎院士提出郁病多具有肝氣郁結(jié)、脾虛濕困的病機(jī)，當(dāng)用醒脾解郁之法治療[18]。筆者團(tuán)隊(duì)在此基礎(chǔ)上，提出脾虛失運(yùn)在抑郁癥中醫(yī)病機(jī)演變不容忽視的環(huán)節(jié)，是抑郁癥精神癥狀加重和軀體多系統(tǒng)低動(dòng)力癥狀泛化的重要拐點(diǎn)；線粒體能量代謝障礙是抑郁癥精神癥狀加重及軀體癥狀泛化的微觀機(jī)制，與脾虛失運(yùn)的宏觀表征高度吻合。筆者團(tuán)隊(duì)重視從脾論治抑郁癥，創(chuàng)制醒脾解郁方并獲得專利， 經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)醒脾解郁方干預(yù)的抑郁大鼠前額葉線粒體數(shù)目多，包膜完整，內(nèi)嵴較明顯，線粒體整體形態(tài)結(jié)構(gòu)較完整[4]；與舍曲林組相比，中藥組可更顯著地改善抑郁大鼠肝臟mtDNA、增加肝臟ATP含量[19]，從而調(diào)節(jié)線粒體功能、提高能量代謝及顯著改善脾虛大鼠的抑郁狀態(tài)[3-4,16]。

4.2 健脾益氣法治療抑郁癥

健脾益氣類中藥一方面可改善抑郁表現(xiàn)，提高臨床療效；另一方面可改善線粒體功能，促進(jìn)能量代謝。李海聰?shù)萚20]通過臨床研究觀察歸脾湯對(duì)275例老年抑郁障礙患者的治療作用發(fā)現(xiàn)，與西藥組相比，歸脾湯可顯著降低漢密爾頓抑郁量表評(píng)分，有效改善老年抑郁障礙患者的臨床癥狀，并且對(duì)改善生理機(jī)能、軀體疼痛、生命活力、精神健康、健康變化等因子較西藥組更為顯著(P<0.05)。鐘巖[21]選取160例抑郁癥患者研究脾虛立論治療抑郁癥的療效，發(fā)現(xiàn)健脾解郁方在改善患者漢密爾頓抑郁量表評(píng)分(P<0.05)、焦慮自評(píng)量表及抑郁自評(píng)量表評(píng)分方面優(yōu)于西藥組，且中藥組總有效率明顯高于西藥組(P<0.05)。胡齊等[22]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究四君子湯對(duì)脾虛大鼠線粒體氧化損傷及能量代謝的影響，發(fā)現(xiàn)脾虛大鼠骨骼肌線粒體超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶活性降低(P<0.05)，丙二醛含量上升(P<0.05)，Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶活性顯著降低(P<0.01或P<0.05)，并且大鼠肝、脾組織線粒體膜電位水平明顯降低(P<0.01)；經(jīng)四君子湯干預(yù)后，與脾虛組相比，四君子湯組大鼠骨骼肌線粒體超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶活性升高，丙二醛含量降低，肝、脾組織線粒體膜電位水平明顯升高(P<0.05)，表明脾虛大鼠體內(nèi)存在線粒體能量代謝障礙，健脾益氣中藥可減輕線粒體氧化損傷，調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝。健脾益氣類中藥通過提高線粒體琥珀酸脫氫酶及細(xì)胞色素氧化酶的活性，促進(jìn)氧化磷酸化及ATP合成，從而改善線粒體能量代謝受損[23]。

4.3 調(diào)理中焦氣機(jī)治療抑郁癥

張麗萍[24]認(rèn)為中焦脾胃因其對(duì)五臟神志活動(dòng)具有重要的調(diào)節(jié)作用而與抑郁癥的發(fā)病密切相關(guān)性，故在抑郁癥的治療中當(dāng)重視調(diào)理脾胃氣機(jī)。施學(xué)麗等[25]用調(diào)理脾胃氣機(jī)法治療抑郁癥，發(fā)現(xiàn)中藥組近期療效與西藥組相當(dāng)，但不良反應(yīng)較西藥組輕。半夏厚樸湯具有行氣散結(jié)、降逆化痰的功效，現(xiàn)多用于抑郁癥的治療，臨床療效顯著。李建梅等[26]發(fā)現(xiàn)半夏厚樸湯醇提物通過降低丙二醛、抑制氧化等多種途徑達(dá)到抗抑郁作用，可明顯縮短小鼠強(qiáng)迫游泳和懸尾不動(dòng)時(shí)間[27]。越鞠丸由香附、蒼術(shù)、川芎、神曲、梔子五味藥物組成，以“五藥化六郁”，是調(diào)暢氣機(jī)、行氣解郁治療郁證的著名方劑。李淑芬[28]在腦血管病常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用越鞠丸治療中風(fēng)后抑郁患者，有效率明顯高于對(duì)照組，且不良反應(yīng)少見。越鞠丸中川芎清除氧自由基，進(jìn)一步增強(qiáng)線粒體抗氧化能力，從而對(duì)心肌中琥珀酸脫氫酶及細(xì)胞色素氧化酶活性的降低發(fā)揮明顯的拮抗作用，有利于減少線粒體功能的損傷程度。

綜上，脾虛是抑郁癥的重要病機(jī)，線粒體能量代謝障礙在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，二者密切相關(guān)。對(duì)于抑郁癥“從脾論治”已多有研究驗(yàn)證，醒脾解郁、健脾益氣、調(diào)理中焦氣機(jī)對(duì)抑郁癥及線粒體損傷的改善作用明顯，進(jìn)一步表明抑郁癥脾虛病機(jī)與線粒體能量代謝障礙息息相關(guān)，但仍需要更加深刻系統(tǒng)的研究提供依據(jù)。本文基于線粒體能量代謝障礙，探討從脾論治抑郁癥的機(jī)理，不僅是對(duì)抑郁癥傳統(tǒng)中醫(yī)治法的創(chuàng)新及對(duì)脾藏象理論的充實(shí)，也為臨床治療抑郁癥的治療提供思路和證據(jù)。