聚桂醇的臨床應(yīng)用及其不良反應(yīng)

覃艷麗，周 軍

(三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院超聲科，湖北 宜昌 443003)

聚桂醇的化學(xué)名為聚氧乙烯月桂醇醚，是一種清潔劑類硬化劑，具有表面活性，通過改變界面的能量分布，可在數(shù)秒內(nèi)使細(xì)胞蛋白質(zhì)析出，破壞細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層，使細(xì)胞膜破裂，發(fā)生無菌性炎癥，致細(xì)胞壞死、纖維組織增生、粘連，達(dá)到硬化治療的目的[1-2]。聚桂醇毒性低，療效理想，且具有麻醉作用，已廣泛用于臨床，雖存在一定不良反應(yīng)，但多數(shù)輕微而具有自限性[3]，少見嚴(yán)重不良反應(yīng)。本文對聚桂醇的臨床應(yīng)用及其不良反應(yīng)進(jìn)行綜述。

1 聚桂醇用于硬化治療囊腫性疾病及其不良反應(yīng)

聚桂醇在囊腫性疾病中應(yīng)用廣泛，對體表囊腫、腹腔臟器囊腫及其他少見囊腫性疾病如肝囊腫、腎囊腫及囊性甲狀腺結(jié)節(jié)等療效肯定，安全性高[4-8]；亦有研究者[9-12]將其用于治療胰腺囊性腫瘤、手指黏液囊腫、小腸藍(lán)色橡皮-大皰性痣綜合征及動脈瘤樣骨囊腫，但病例數(shù)均相對較少，且多僅經(jīng)短期隨訪，其有效性及安全性有待觀察。

聚桂醇用于硬化治療囊腫一般不良反應(yīng)較輕，常見者包括低熱、局部疼痛，偶有惡心、頭暈[6-7,9]。采用聚桂醇治療肝、腎、甲狀腺等囊腫，患者可出現(xiàn)低熱及局部疼痛，如局部輕度灼熱感、腰部脹痛不適等，但持續(xù)時間均較短，較少需要藥物治療，一般可自行恢復(fù)，少見中度以上發(fā)熱[5-7]。發(fā)熱可能由局部炎癥反應(yīng)引起，也可能是治療后沿針道殘留的少量聚桂醇使周圍組織壞死所致，治療時應(yīng)確保聚桂醇在囊腔內(nèi)，以減少不良反應(yīng)。過敏反應(yīng)為最嚴(yán)重的不良反應(yīng)[6]。GUPTA等[13]以聚桂醇硬化治療1例3歲男童股骨近端動脈瘤樣骨囊腫，術(shù)中出現(xiàn)血壓下降和心動過速，并進(jìn)展為室性心動過速；予5 mg/kg體質(zhì)量胺碘酮后竇性心律恢復(fù)，心率逐漸正常，32 h后心電圖檢查正常出院；提示以聚桂醇行兒童硬化治療時應(yīng)在手術(shù)室操作，并于術(shù)前測試劑量，以排除藥物過敏。

DELL'ATTI[6]報(bào)道聚桂醇硬化治療肝囊腫后患者出現(xiàn)迷走神經(jīng)興奮綜合征。迷走神經(jīng)反射不僅與患者對于刺激的敏感性、刺激強(qiáng)度相關(guān)，且與特異性體質(zhì)有關(guān)，在部分患者，吞咽或打噴嚏等動作即可引發(fā)迷走神經(jīng)反射[14]。迷走神經(jīng)肝支包含一般內(nèi)臟運(yùn)動纖維和一般內(nèi)臟感覺纖維，隨肝固有動脈走行，參與形成肝叢，此例聚桂醇硬化治療后出現(xiàn)迷走神經(jīng)反射可能是囊腔突然縮小或硬化劑刺激所致。采用聚桂醇硬化治療肝囊腫、尤其是大體積囊腫時，需緩慢排空囊液，以減少刺激。

2 聚桂醇用于治療血管性疾病及其不良反應(yīng)

聚桂醇廣泛用于硬化治療血管性疾病，包括血管瘤、血管畸形、靜脈曲張及痔等病變，安全性高，不良反應(yīng)少，療效肯定[15-18]。RATHBUN等[19]分析2004—2008年發(fā)表的684篇關(guān)于聚桂醇泡沫硬化治療靜脈性疾病的療效及安全性的相關(guān)文獻(xiàn)，硬化治療后總不良反應(yīng)發(fā)生率僅0.58%[20]，主要為色素沉著和注射部位疼痛，少見視力和神經(jīng)功能障礙、靜脈栓塞、過敏性反應(yīng)，心臟毒性罕見。

2.1 色素沉著 聚桂醇治療血管性疾病后，色素沉著發(fā)生率占總不良反應(yīng)的11%～30%，與靜脈內(nèi)皮細(xì)胞破壞程度相關(guān)，硬化劑越溫和、濃度越低，色素沉著發(fā)生率越低[3,21-22]，可能是炎癥反應(yīng)及治療血管受損后滲出的含鐵血黃素直接沉積共同導(dǎo)致，最常見沉著區(qū)域是膝蓋內(nèi)外側(cè)和外踝區(qū)，但90%以上患者1年內(nèi)可消失[3]。影響色素沉著的因素較多，除患者自身原因外，經(jīng)淺靜脈注射、硬化劑劑量大和注射過快均為誘因。對于色素沉著目前治療效果有限，故需注重預(yù)防，減少紅細(xì)胞滲出，如減少血管壁損傷、減少治療血管血容量、降低管腔內(nèi)壓力及避免血凝塊等。

2.2 神經(jīng)系統(tǒng)不良事件 神經(jīng)系統(tǒng)不良事件包括視覺障礙、偏頭痛和缺血性事件，如短暫性腦缺血發(fā)作和腦卒中，總發(fā)生率低于2%。RATHBUN等[19]報(bào)道，聚桂醇泡沫硬化治療靜脈曲張后部分患者出現(xiàn)瞬間眩暈和視覺障礙，術(shù)后視覺障礙發(fā)生率為0.09%～2.00%[23]。多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)異常、視覺障礙及偏頭痛發(fā)生于硬化治療期間或治療后即刻[24]，液體硬化療法和泡沫硬化療法后均有發(fā)生，其原因可能是泡沫硬化治療時氣泡瞬間進(jìn)入腦循環(huán)，產(chǎn)生氣體微栓塞，而在卵圓孔未閉患者，微泡可進(jìn)入動脈，經(jīng)顱超聲研究[25]表明泡沫硬化治療后腦循環(huán)中存在微泡。WILLENBERG等[23]認(rèn)為神經(jīng)系統(tǒng)不良事件可能是硬化治療致內(nèi)皮素釋放所致。FRULLINI等[25-26]發(fā)現(xiàn)硬化治療后內(nèi)皮細(xì)胞受損，內(nèi)皮素-1水平升高，引起視網(wǎng)膜血管和腦血管痙攣，導(dǎo)致視覺障礙和偏頭痛發(fā)作；泡沫硬化時接觸面積更大、對內(nèi)皮細(xì)胞刺激更強(qiáng)，內(nèi)皮素-1升高較液體硬化劑更明顯。多次注射、硬化時間較長等均可引起內(nèi)皮素釋放增加。

2.3 血栓及栓塞 聚桂醇泡沫硬化治療后可致動脈栓塞及靜脈血栓形成，肺栓塞發(fā)生率為0.48%～1.25%，深靜脈血栓形成發(fā)生率為0.02%～1.00%[22]，可能與聚桂醇的理化性質(zhì)有關(guān)。聚桂醇為低濃度時可觸發(fā)血小板活化，釋放血小板衍生膜微粒，具有促凝活性并促進(jìn)形成纖維蛋白凝塊[24]。早在1994年，已有研究[27]報(bào)道硬化治療小腿靜脈曲張后患者出現(xiàn)短暫可逆性缺血性神經(jīng)功能缺損，提示聚桂醇可激活凝血系統(tǒng)。聚桂醇硬化治療可引起血栓性靜脈炎，且程度與治療劑量呈正相關(guān)。動脈栓塞可能是血栓通過卵圓孔或動靜脈瘺由靜脈循環(huán)到動脈引起，一般在硬化治療后數(shù)日內(nèi)發(fā)生[24]；曾有1例大隱靜脈曲張患者經(jīng)聚桂醇硬化治療后4周發(fā)生肺栓塞，但其是否與硬化治療直接有關(guān)并無定論[22]。為最大限度降低栓塞風(fēng)險(xiǎn)，可使用微小氣泡緩慢注射，并在超聲引導(dǎo)下可視化操作。若注射聚桂醇速度過快或治療過程中患者突然吸氣，也可能導(dǎo)致硬化劑通過血管交通支進(jìn)入深靜脈甚至肺動脈引起栓塞，此時可用止血帶結(jié)扎硬化血管近端，并囑患者憋氣，阻止血液回流。

2.4 缺血性損傷 若聚桂醇滲出靜脈外、注入動脈內(nèi)、通過動靜脈吻合口進(jìn)入動脈循環(huán)或引起反射性靜脈血管痙攣，則可致皮膚缺血性壞死[24]。硬化劑注射入動脈多表現(xiàn)為注射部位灼痛、局部缺血及組織損傷，遠(yuǎn)端缺血時可出現(xiàn)足部麻木等神經(jīng)癥狀，其機(jī)制可能為硬化劑對內(nèi)皮細(xì)胞的毒性作用、血細(xì)胞破壞和凝血系統(tǒng)激活等致動脈閉塞[28]。此時應(yīng)將針留在原位，以便將血液和剩余硬化溶液抽出，盡量減輕患者疼痛，降低截肢風(fēng)險(xiǎn)。

2.5 心臟毒性 聚桂醇引起的心臟毒性反應(yīng)包括心臟驟停、暈厥和心動過緩，均極少見[24]。SYLVOZ等[29]以聚桂醇泡沫硬化治療大隱靜脈曲張，注入7 ml數(shù)分鐘后患者發(fā)生呼吸和心臟驟停。MARROCCO-TRISCHITTA等[30]硬化治療1例無心臟病史5歲靜脈畸形骨肥大綜合征患兒，緩慢注射4 ml硬化劑后不久即出現(xiàn)竇性心動過緩，最終心臟停搏，經(jīng)心肺復(fù)蘇等治療后恢復(fù)；術(shù)后超聲顯示心臟無解剖和功能異常，考慮為聚桂醇局部麻醉引起。麻醉劑被全身吸收使心肌細(xì)胞膜上的鈉通道利用率降低，引起浦肯野纖維和心室肌快速傳導(dǎo)組織去極化率降低，且動作電位持續(xù)時間和有效不應(yīng)期縮短，降低心臟電興奮性和傳導(dǎo)率，抑制竇房結(jié)自發(fā)起搏器活動，誘發(fā)竇性心動過緩，導(dǎo)致竇房結(jié)停搏；此外，麻醉劑還可阻斷鈣離子內(nèi)流，進(jìn)一步抑制心臟收縮，共同介導(dǎo)負(fù)性興奮、變時、變力及變傳導(dǎo)作用[23]。

ENGELBERGER等[31]報(bào)道1例大隱靜脈曲張患者泡沫硬化治療后出現(xiàn)心肌梗死，該例注射位置對心臟產(chǎn)生直接硬化作用的可能性極小，且治療中使用聚桂醇總量低，對心臟離子通道產(chǎn)生的直接影響較小，可能為聚桂醇通過活化血小板、促進(jìn)血小板衍生膜微粒釋放而發(fā)揮促凝作用所致，或聚桂醇促進(jìn)5-羥色胺或內(nèi)皮素-1釋放致血管持續(xù)痙攣和遠(yuǎn)離注射部位繼發(fā)性血栓栓塞，繼而發(fā)生心肌梗死。對于可能威脅患者生命的心臟不良事件應(yīng)保持警惕、謹(jǐn)慎處理，若胸部癥狀持續(xù)時間超過5 min或具有典型急性冠狀動脈綜合征特征，應(yīng)立即檢查并處理。通過減少泡沫進(jìn)入深靜脈系統(tǒng)(如限制單次泡沫總體積、注入多個小體積而非少量大體積泡沫、采用腫脹麻醉技術(shù))、減少右向左分流(如注射后避免瓦氏動作)、減少衍生物釋放等措施，可預(yù)防心臟不良事件[31]。

綜上所述，聚桂醇臨床應(yīng)用逐漸廣泛，盡管效果較好，但也存在發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。治療過程中，尤其硬化治療靜脈疾病中，應(yīng)減少其遠(yuǎn)距離擴(kuò)散，在應(yīng)急措施完善的門診或手術(shù)室進(jìn)行操作，預(yù)防和及時處理不良反應(yīng)，以保障治療安全。